基于循證藥學(xué)評(píng)價(jià)關(guān)節(jié)周圍注射布比卡因脂質(zhì)體對(duì)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后疼痛和膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)的效果

劉岳峰，胡建華，劉紅輝，廖國平，孫德貴

(常寧市中醫(yī)醫(yī)院，湖南 常寧 421500)

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(TKA)是治療骨性關(guān)節(jié)炎終末期的主要治療手段[1]，而TKA術(shù)后的疼痛是影響患者術(shù)后滿意度的重要因素。TKA術(shù)后鎮(zhèn)痛管理不當(dāng)易引起一些不良影響，包括膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)延遲，演變?yōu)槌掷m(xù)的疼痛狀態(tài)，增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等[2]。目前，臨床常用的鎮(zhèn)痛方法有股神經(jīng)阻滯術(shù)、收管肌阻滯術(shù)、多模式鎮(zhèn)痛和硬膜外麻醉等[3]。其中，以關(guān)節(jié)周圍注射藥物為主的多模式鎮(zhèn)痛方案被認(rèn)為是減輕TKA術(shù)后疼痛的首選方案，且可最大程度地減少不良反應(yīng)[4]。關(guān)節(jié)周圍注射的藥物通常以2 種或2 種以上藥物為主，例如：阿片類藥物(嗎啡、芬太尼和可待因等)、非甾體類抗炎藥物(雙氯芬酸鈉，布洛芬和美洛昔康等)、類固醇激素(地塞米松和倍他米松等)和局麻藥(布比卡因和羅哌卡因等)[5]。然而，大多數(shù)的多模式鎮(zhèn)痛方案僅對(duì)TKA術(shù)后疼痛短期有效，對(duì)TKA術(shù)后中長(zhǎng)期效果不佳。布比卡因脂質(zhì)體是將布比卡因整合至多囊的脂質(zhì)體中，可使布比卡因緩慢釋放，從而提供長(zhǎng)達(dá)72 h的鎮(zhèn)痛效果[6]。研究發(fā)現(xiàn)[7-9]，在一些外科手術(shù)(例如：痔切除術(shù)、拇囊炎切除術(shù)，隆胸和疝氣修復(fù)等)后，應(yīng)用布比卡因脂質(zhì)體可有效鎮(zhèn)痛，并減少阿片類藥物總消耗量。Webb等[10]研究發(fā)現(xiàn)，TKA術(shù)后應(yīng)用布比卡因脂質(zhì)體可有效減少術(shù)后24～48 h的阿片類藥物總消耗量，并縮短住院時(shí)間。Sakamoto等[11]研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)關(guān)節(jié)周圍注射藥物相比，局部浸潤布比卡因脂質(zhì)體可有效減少阿片類藥物總消耗量，且改善TKA術(shù)后24 h疼痛。SPorer和Rogers[12]研究發(fā)現(xiàn)，與股神經(jīng)阻滯聯(lián)合關(guān)節(jié)周圍注射鎮(zhèn)痛方案相比，布比卡因脂質(zhì)體可減少阿片類藥物的用量，改善了TKA術(shù)后12 h的疼痛評(píng)分，并使患者術(shù)后下床活動(dòng)時(shí)間更早。有1項(xiàng)Meta分析初步研究發(fā)現(xiàn)[13]，脂質(zhì)體布比卡因可延長(zhǎng)TKA患者術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間，但并不能減少嗎啡總消耗量、住院時(shí)間及術(shù)后惡心發(fā)生率等。也有研究發(fā)現(xiàn)[14-16]，布比卡因脂質(zhì)體并不能改善膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)和鎮(zhèn)痛。由此可見，關(guān)節(jié)周圍注射布比卡因脂質(zhì)體對(duì)TKA術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的結(jié)論并不一致，且對(duì)TKA術(shù)后的膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)的影響未知。因此，本研究將基于循證藥學(xué)的薈萃分析方法(Meta分析)，收集國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)節(jié)周圍注射布比卡因脂質(zhì)體對(duì)TKA術(shù)后疼痛和膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)效果的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)，進(jìn)一步評(píng)估關(guān)節(jié)周圍注射布比卡因脂質(zhì)體對(duì)TKA術(shù)后疼痛和膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)的效果，以期為臨床用藥提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed，EMBASE，The Cochrane Library和中國知網(wǎng)，收集關(guān)節(jié)周圍注射布比卡因脂質(zhì)體對(duì)TKA術(shù)后疼痛和膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)效果的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)，檢索時(shí)限為1990年1月—2020年3月。中文數(shù)據(jù)庫檢索詞為：全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)、人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)、布比卡因脂質(zhì)體和脂質(zhì)體布比卡因等；英文數(shù)據(jù)庫檢索詞為：“Total knee replacement”“total knee arthroplasty”“l(fā)iposomal bupivacaine”等。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：國內(nèi)外于1990年1月—2020年3月發(fā)表的關(guān)節(jié)周圍注射布比卡因脂質(zhì)體對(duì)TKA術(shù)后疼痛和膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)效果的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)；研究結(jié)局包括以下任一指標(biāo)：疼痛模擬評(píng)分(VAS)、阿片類藥物總消耗量、關(guān)節(jié)活動(dòng)度、行走距離和惡心嘔吐發(fā)生率等。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的研究或者不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初篩，然后對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行二次篩選?；拘畔ⅲ侯}目、第一作者、發(fā)表時(shí)間、例數(shù)、平均年齡、性別比、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、布比卡因脂質(zhì)體劑量等；各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)：VAS評(píng)分、阿片類藥物總消耗量、關(guān)節(jié)活動(dòng)度、行走距離和惡心嘔吐發(fā)生率等。參考Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[17]，對(duì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(RCT)以下6個(gè)方面進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生；分配方案隱藏；盲法的實(shí)施；結(jié)局資料的完整性；選擇性報(bào)告；其他偏倚。參考Newcastle-Ottawa Scale[18]，對(duì)非RCT進(jìn)行治療評(píng)價(jià)。文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)均由2 名研究者獨(dú)立完成，并進(jìn)行交叉核對(duì)，如遇分歧，雙方討論或參考第三方意見最終達(dá)成一致。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。采用加權(quán)均數(shù)差(MD)和OR及其95%置信區(qū)間(CI)表示效應(yīng)量大小。對(duì)研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水平為α=0.05，同時(shí)采用I2對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，當(dāng)P≥0.05和I2≤50%時(shí)，認(rèn)為研究結(jié)果間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P<0.05和I2>50%時(shí)，認(rèn)為研究結(jié)果間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)

共檢索到文獻(xiàn)99 篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀題目和摘要及全文，最終納入4項(xiàng)RCT[6，15，19，20]、7項(xiàng)對(duì)照臨床試驗(yàn)(CCT)[14，16，21-25]，共96 532 例患者。4項(xiàng)RCT和7項(xiàng)CCT均為2012年以后公開發(fā)表，其基本特征見表1。

表1 納入研究資料的基本特征

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 對(duì)術(shù)后疼痛的影響

2.2.2 對(duì)阿片類藥物總消耗量的影響

共納入8 項(xiàng)研究[14-16，19-22，24]，Meta分析結(jié)果顯示：關(guān)節(jié)周圍注射布比卡因脂質(zhì)體組患者的術(shù)后72 h阿片類藥物總消耗量與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=4.61，95%CI(-3.18～12.40)，P=0.25](見圖2)；各研究之間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示無異質(zhì)性(P=0.33；I2=13%)，采用固定效應(yīng)模型分析。

2.2.3 對(duì)關(guān)節(jié)活動(dòng)度的影響

共納入2 項(xiàng)研究[14-15]，Meta分析結(jié)果顯示：關(guān)節(jié)周圍注射布比卡因脂質(zhì)體組患者的關(guān)節(jié)活動(dòng)度與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.07，95%CI(-1.71～5.85)，P=0.28](見圖3)；各研究之間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示無異質(zhì)性(P=0.33；I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。

2.2.4 對(duì)行走距離的影響

共納入2 項(xiàng)研究[14，21]，Meta分析結(jié)果顯示：關(guān)節(jié)周圍注射布比卡因脂質(zhì)體組患者的行走距離與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=15.29，95%CI(-1.22～31.81)，P=0.07](見圖4)；各研究之間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示無異質(zhì)性(P=0.22；I2=34%)，采用固定效應(yīng)模型分析。

2.2.5 對(duì)住院時(shí)間的影響

共納入2項(xiàng)研究[14，21]，Meta分析結(jié)果顯示：關(guān)節(jié)周圍注射布比卡因脂質(zhì)體組患者的住院時(shí)間與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.08，95%CI(-0.18～0.34)，P=0.53](見圖5)；各研究之間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示存在異質(zhì)性(P<0.00 001；I2=94%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2.2.6 對(duì)惡心嘔吐發(fā)生率影響

共納入3 項(xiàng)研究[6，15，20]，Meta分析結(jié)果顯示：關(guān)節(jié)周圍注射布比卡因脂質(zhì)體組患者的惡心嘔吐發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.60，95%CI(0.21～1.71)，P=0.34](見圖6)；各研究之間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示存在異質(zhì)性(P=0.09；I2=59%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

Mean Difference為平均差；Study or Subgroup為研究或分組；Mean為均數(shù)；SD為標(biāo)準(zhǔn)誤；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；IV，F(xiàn)ixed，95%CI為IV法固定效應(yīng)模型95%可信區(qū)間；Total(95%CI)為95%可信區(qū)間；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗(yàn)；Test for overall effect為總體效果檢驗(yàn)圖1 對(duì)術(shù)后疼痛影響的森林圖

Mean Difference為平均差；Study or Subgroup為研究或分組；Mean為均數(shù)；SD為標(biāo)準(zhǔn)誤；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；IV，F(xiàn)ixed，95%CI為IV法固定效應(yīng)模型95%可信區(qū)間；Total(95%CI)為95%可信區(qū)間；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗(yàn)；Test for overall effect為總體效果檢驗(yàn)圖2 對(duì)阿片類總消耗量影響的森林圖

Mean Difference為平均差；Study or Subgroup為研究或分組；Mean為均數(shù)；SD為標(biāo)準(zhǔn)誤；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；IV，F(xiàn)ixed，95%CI為IV法固定效應(yīng)模型95%可信區(qū)間；Total(95%CI)為95%可信區(qū)間；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗(yàn)；Test for overall effect為總體效果檢驗(yàn)圖3 對(duì)關(guān)節(jié)活動(dòng)度影響的森林圖

Mean Difference為平均差；Study or Subgroup為研究或分組；Mean為均數(shù)；SD為標(biāo)準(zhǔn)誤；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；IV，F(xiàn)ixed，95%CI為IV法固定效應(yīng)模型95%可信區(qū)間；Total(95%CI)為95%可信區(qū)間；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗(yàn)；Test for overall effect為總體效果檢驗(yàn)圖4 對(duì)行走距離影響的森林圖

Mean Difference為平均差；Study or Subgroup為研究或分組；Mean為均數(shù)；SD為標(biāo)準(zhǔn)誤；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；IV，F(xiàn)ixed，95%CI為IV法固定效應(yīng)模型95%可信區(qū)間；Total(95%CI)為95%可信區(qū)間；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗(yàn)；Test for overall effect為總體效果檢驗(yàn)圖5 對(duì)住院時(shí)長(zhǎng)影響的森林圖

study or Subgroup為研究或分組；Odds Ratio為優(yōu)勢(shì)率；Events為有效例數(shù)；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；M—H，F(xiàn)ixed，95%CI為M—H法固定效應(yīng)模型95%可信區(qū)間；Total(95%CI)為95%可信區(qū)間；Total events為合計(jì)；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗(yàn)；Test for overall effect為總體效果檢驗(yàn)圖6 對(duì)惡心嘔吐發(fā)生率影響的森林圖

3 討 論

VAS評(píng)分是本研究的主要結(jié)局指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)周圍注射布比卡因脂質(zhì)體組患者在VAS評(píng)分方面與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一些回顧性研究發(fā)現(xiàn)[10，25]：與常規(guī)鎮(zhèn)痛藥物相比較，關(guān)節(jié)周圍注射布比卡因脂質(zhì)體可有效緩解疼痛；Barrington等[26]進(jìn)行的一項(xiàng)多元回歸分析研究發(fā)現(xiàn)：布比卡因脂質(zhì)體治療的老年女性TKA術(shù)患者的VAS評(píng)分較低，女性、老年人和布比卡因均可影響TKA患者的VAS評(píng)分。一些高質(zhì)量的RCT[16，19，22]發(fā)現(xiàn)：關(guān)節(jié)周圍注射布比卡因脂質(zhì)體與對(duì)照組患者的VAS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與本研究結(jié)論一致。阿片類藥物總消耗量是評(píng)價(jià)布比卡因脂質(zhì)體鎮(zhèn)痛效果的重要指標(biāo)之一。Collis等[14]研究發(fā)現(xiàn)布比卡因治療組患者在TKA術(shù)后1 d內(nèi)的阿片類藥物總消耗量比對(duì)照組更大，但在術(shù)后2 d的阿片類藥物總消耗量與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與本研究結(jié)論一致。關(guān)節(jié)活動(dòng)度和行走距離為TKA術(shù)后評(píng)價(jià)膝關(guān)節(jié)功能的主要指標(biāo)，一些研究[27-28]發(fā)現(xiàn)：早期功能恢復(fù)可以減少術(shù)后并發(fā)癥，并減少住院時(shí)間。Collis等[14]研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，布比卡因組患者在TKA術(shù)后1～3 d內(nèi)的行走距離有增加的趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Chughtai等[23]利用醫(yī)院大數(shù)據(jù)對(duì)TKA的住院時(shí)長(zhǎng)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)布比卡因脂質(zhì)體治療組患者的平均住院時(shí)間顯著短于對(duì)照組；一些研究也發(fā)現(xiàn)[29]：布比卡因脂質(zhì)體治療組患者的平均住院時(shí)間與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與本研究結(jié)論一致。從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度出發(fā)，布比卡因脂質(zhì)體治療組患者的藥物費(fèi)用高于對(duì)照組，且不減少阿片類藥物總消耗量和縮短住院時(shí)長(zhǎng)，而鎮(zhèn)痛和膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)效果與對(duì)照組比較無差異，初步提示，對(duì)于TKA術(shù)患者，關(guān)節(jié)周圍注射布比卡因脂質(zhì)體并非最優(yōu)鎮(zhèn)痛方案。

本Meta分析仍存在一定的局限性，易引起發(fā)表偏倚：納入研究中僅有4 項(xiàng)RCT，納入的RCT較少，樣本量較??；所納入的RCT的隨訪期太短；所納入的研究均為英文文獻(xiàn)；所納入的研究中的布比卡因脂質(zhì)體劑量、對(duì)照組所用的鎮(zhèn)痛藥物均不一致。上述局限性可能影響本研究的可信度，因此，需要更多大樣本量的多中心、隨機(jī)化、雙盲的對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步研究關(guān)節(jié)周圍注射布比卡因脂質(zhì)體對(duì)TKA術(shù)后疼痛和膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)的效果。