熱射病相關(guān)腎臟損傷的機(jī)制及研究進(jìn)展

何嘉騏，倪 軍，張 靜

熱射病是嚴(yán)重危及生命的一種疾病。由于氣候變化，死于熱射病的人數(shù)正在逐年增加，預(yù)計(jì)到本世紀(jì)50年代，每年因該病死亡的人數(shù)將比現(xiàn)在增加近2.5倍。熱射病具有臨床癥狀重、進(jìn)展快、死亡率高的特點(diǎn)，據(jù)目前研究表明，熱射病是由高熱、高濕度的環(huán)境因素及高代謝因素決定的，在上述因素的影響下，熱射病患者的核心溫度將升高至40℃或更高，如果不及時(shí)采取措施，熱射病患者還會(huì)出現(xiàn)全身性炎癥反應(yīng)綜合征（Systemic Inflammatory Response Syndrome，SIRS）、 彌 散 性 血 管 內(nèi) 凝 血（Disseminated Intravascular Coagulation，DIC），甚至是多器官功能障礙綜合征（Multiple Organ Dysfunction Syndrome，MODS）。腎臟是熱射病多器官功能障礙的重要靶器官，已有研究表明AKI是熱射病的早期特征，它是由多種因素引起的，包括直接熱損傷、橫紋肌溶解以及由于腎低灌注導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)綜合征等等。腎臟是人體的重要器官，除了能排泄新陳代謝所產(chǎn)生的廢物外還具有如維持體液和電解質(zhì)穩(wěn)定、維持細(xì)胞外液容量、分泌許多重要的激素、調(diào)節(jié)血液pH值和血壓等許多重要的功能，因此研究熱射病對(duì)腎臟損傷的機(jī)制對(duì)于熱射病的臨床治療和預(yù)后有著重要的意義。

1 熱射病概述

熱射病是一種重度中暑。到目前為止，熱射病還沒(méi)有一個(gè)被人們普遍接受的定義，全世界最常用的熱射病定義是Bouchama[1]提出的，Bouchama將熱射病定義為核心體溫高于40℃，并伴有皮膚干熱和中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常，如神志不清、抽搐或昏迷的一種疾病。并且，熱射病是一種與全身炎癥反應(yīng)相關(guān)的高熱形式，導(dǎo)致出現(xiàn)以腦損傷為主的多器官功能障礙綜合征。熱射病是由于暴露在高溫環(huán)境中或劇烈運(yùn)動(dòng)后所引起的一種嚴(yán)重?zé)釗p傷，可根據(jù)是否劇烈運(yùn)動(dòng)可以將熱射病分為兩種，一種是運(yùn)動(dòng)型熱射病，比如運(yùn)動(dòng)員、士兵等健康人群在進(jìn)行過(guò)劇烈的體力活動(dòng)后發(fā)生；另一種是非運(yùn)動(dòng)性熱射病，是患有肥胖癥、糖尿病、高血壓、心臟病、腎臟疾病、癡呆癥和酗酒等疾病的老弱人群在低水平的體力活動(dòng)中發(fā)生[2]。

多器官功能障礙是熱射病的標(biāo)志，在此疾病過(guò)程中最常受到影響的器官包括胃腸道、腎臟、心臟、肺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等[3]。這在臨床上通常表現(xiàn)為DIC、AKI、急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征等。熱射病應(yīng)當(dāng)盡早進(jìn)行治療以改善患者的預(yù)后，包括主動(dòng)降溫、液體復(fù)蘇和支持性治療等[4]。

近年來(lái)，隨著全球溫度上升，國(guó)內(nèi)外對(duì)于熱射病機(jī)制的研究越發(fā)受到重視。Bouchama[1]等人認(rèn)為熱射病是由熱環(huán)境引起的多器官衰竭的一種狀態(tài)。當(dāng)體溫升高時(shí)，活躍的交感神經(jīng)皮膚血管擴(kuò)張會(huì)增加皮膚的血流量，并引發(fā)大量出汗。皮膚血管擴(kuò)張導(dǎo)致血管內(nèi)容量相對(duì)減少，導(dǎo)致熱暈厥，并且隨著鹽和水的進(jìn)一步流失引起體溫調(diào)節(jié)失衡，隨后由于中心循環(huán)向皮膚和肌肉的分流，內(nèi)臟灌注減少，導(dǎo)致器官衰竭。Tsai[5]等人的研究表明， 幾乎所有細(xì)胞在熱休克等應(yīng)激條件下會(huì)產(chǎn)生如熱休克蛋白（Heat Shock Proteins，HSPs）的蛋白質(zhì)家族，增加熱休克蛋白水平，如HSP70，對(duì)于機(jī)體獲得耐熱性是至關(guān)重要的。此外，熱應(yīng)激時(shí)HSP70的大量表達(dá)可以保護(hù)機(jī)體器官的功能，降低死亡率。被動(dòng)熱暴露引起的體溫升高使得內(nèi)毒素從腸粘膜向體循環(huán)滲漏，并且引起白細(xì)胞介素-1或白細(xì)胞介素-6等炎性因子進(jìn)入體循環(huán)[6]，這會(huì)導(dǎo)致白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)度激活，表現(xiàn)為各種細(xì)胞因子和高遷移率族蛋白1(High Mobility Group Protein 1，HMGB1)的釋放，這些過(guò)程共同導(dǎo)致了SIRS[7]。并且，由于巨核細(xì)胞對(duì)高溫的敏感性，熱暴露還會(huì)抑制血小板從骨髓中釋放，從而引起凝血系統(tǒng)激活和纖維蛋白形成，在臨床上表現(xiàn)為DIC。但是，熱射病引起全身炎癥反應(yīng)以及多器官損傷的機(jī)制仍然需要大量的研究來(lái)揭示，發(fā)病率的逐年上升，應(yīng)該引起人們足夠的重視。

2 熱射病相關(guān)腎臟損傷

熱射病和腎功能障礙之間的聯(lián)系早已被人們認(rèn)識(shí)到，一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[8]在熱射病動(dòng)物模型中，直接細(xì)胞毒性、代償期初期血管收縮引起的缺血性損傷、低血容量和血管損傷等機(jī)制會(huì)導(dǎo)致AKI的發(fā)生。并且進(jìn)一步對(duì)這些熱射病動(dòng)物的腎臟進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估后顯示，在腎臟組織中發(fā)生了中度到重度的間質(zhì)和腎小球充血、間質(zhì)出血和輕度到重度的腎小管變性和壞死。而大量橫紋肌溶解產(chǎn)生過(guò)量的肌紅蛋白，則可導(dǎo)致進(jìn)一步的腎損傷[3]。也有證據(jù)表明，AKI本身代表了一種促炎癥狀態(tài)，白細(xì)胞和腎小管細(xì)胞在受損的腎臟中會(huì)釋放細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子被認(rèn)為是啟動(dòng)和加重腎臟損傷的重要組成部分[9，10]。而最近的研究結(jié)果顯示，白細(xì)胞介素-6通過(guò)一種損傷性炎癥反應(yīng)促進(jìn)AKI的早期發(fā)展，在AKI的發(fā)展中起著關(guān)鍵性的作用[11]，Nechemia-Arbely 等人認(rèn)為這可能與腎小管細(xì)胞的反式信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和STAT3有關(guān)[9]。熱射病引起的嚴(yán)重AKI死亡率很高[12]，值得通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)來(lái)深入研究。最近新發(fā)現(xiàn)的一些AKI的生物標(biāo)志物，比如中性粒細(xì)胞明膠酶 相 關(guān)脂 鈣 蛋白（Neutropil Gelatinase-Associated Lipocalin,NGAL），該類標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)為研究熱應(yīng)激實(shí)驗(yàn)中的腎臟提供了一種更為敏感和特異的方法，為我們對(duì)熱射病相關(guān)腎損傷的研究提供便利[13]。

2.1 電解質(zhì)紊亂 距今為止，許多實(shí)驗(yàn)都揭示了運(yùn)動(dòng)性熱射病AKI患者的電解質(zhì)異常情況。Vanholder等人認(rèn)為體溫過(guò)高、高磷血癥、低鈣血癥、高鉀血癥和酸中毒是廣泛骨骼肌損傷患者的重要異常指標(biāo)[14]。Satirapoj 等人認(rèn)為低磷血癥、低鈉血癥、低鈣血癥和低鉀血癥在運(yùn)動(dòng)性熱射病患者中非常常見[15]。Tucker等人也認(rèn)為在典型的熱射病患者中，幾乎所有病例中均出現(xiàn)低鈉血癥、低鉀血癥、低鈣血癥、低鎂血癥和低磷血癥[16]。

重度熱射病的初期就可以觀察到低磷血癥[17]。Satirapoj等人認(rèn)為低磷血癥是熱射病患者腎磷酸鹽丟失的結(jié)果[15]。而一過(guò)性低磷血癥和過(guò)度通氣在熱暴露的過(guò)程中可以直接刺激呼吸中樞，這在臨床上表現(xiàn)為呼吸加快[18]。

低鉀血癥在熱射病中也很常見，過(guò)去的研究顯示，鉀耗竭會(huì)導(dǎo)致過(guò)度通氣、熱相關(guān)出汗、低血容量和熱相關(guān)腎損傷。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在腎缺血的初始階段就會(huì)從尿中排出大量的鉀[19]。大量報(bào)告也顯示大多數(shù)熱射病患者入院時(shí)就出現(xiàn)AKI，而且出現(xiàn)低鉀血癥的同時(shí)常常伴有高尿鎂，這可能是由于鉀的消耗使得腎臟對(duì)鎂離子的重吸收減少[20]。對(duì)于運(yùn)動(dòng)性熱射病患者而言，體內(nèi)電解質(zhì)的異常會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外離子分布紊亂，細(xì)胞膜的通透性也會(huì)發(fā)生改變，并且，細(xì)胞內(nèi)有毒物質(zhì)集聚，會(huì)加速腎小管上皮細(xì)胞的凋亡，從而造成腎損傷。

2.2 橫紋肌溶解癥 運(yùn)動(dòng)性熱射病引起的非創(chuàng)傷性橫紋肌溶解比較常見，其中最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一就是AKI，發(fā)病率可高達(dá)50%，并且可能會(huì)危及生命[21]。在極端炎熱和潮濕的環(huán)境下或從事劇烈的體力活動(dòng)后，伴隨著大量的橫紋肌溶解，很快即可引起AKI[22]，這是多種因素綜合作用的結(jié)果，包括直接腎小管毒性、循環(huán)血管收縮劑引起的缺血、交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活、抗利尿激素和腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活躍等[23]。對(duì)于這種橫紋肌溶解癥的患者除了快速身體降溫外，最重要的就是迅速補(bǔ)充體液。然而，一旦腎損害加重，就需要腎臟替代治療來(lái)控制高鉀血癥、液體超載和尿毒癥[24，25]。只要沒(méi)有腎功能衰竭，這種橫紋肌溶解癥導(dǎo)致的AKI的預(yù)后通常是好的，患者的長(zhǎng)期存活率接近80%，而且大多數(shù)患者通常都能完全恢復(fù)腎功能[26]。一項(xiàng)研究顯示橫紋肌溶解后的低鉀血癥可能會(huì)加速腎功能惡化，造成急性腎功能衰竭（Acute Renal Failure，ARF），該研究還認(rèn)為改善患者的低鉀血癥，可以預(yù)防橫紋肌溶解癥和ARF[27]。但是這一機(jī)制尚不明確，Knochel[28]等人推測(cè)，在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，肌肉灌注量通常會(huì)增加，這和骨骼肌鉀的釋放有一定的關(guān)系，由于細(xì)胞中鉀的過(guò)度消耗，從而導(dǎo)致肌肉血液量的減少和橫紋肌溶解。

2.3 炎癥反應(yīng) 最近幾年的研究表明，熱暴露之后機(jī)體內(nèi)過(guò)度的炎癥反應(yīng)是多器官功能障礙的一項(xiàng)重要原因，而腎臟則是其中最易受累的臟器之一[29]。Hung[30]等人發(fā)現(xiàn)在熱射病動(dòng)物模型中，熱暴露可引起循環(huán)中腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）和白細(xì)胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）等炎性因子水平升高，并伴有多個(gè)器官功能的損害。還有研究表明腎臟的系膜細(xì)胞和腎小管細(xì)胞也可以表達(dá)TNF-α和IL-6，它們是炎癥反應(yīng)中常見的細(xì)胞因子[31]。TNF-α不僅可以啟動(dòng)炎癥反應(yīng)、刺激IL-6等炎性因子的釋放，并且能夠破壞腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的多糖包被，使得白細(xì)胞黏附力和血管通透性的增強(qiáng)。而 IL-6的水平則往往體現(xiàn)了疾病的嚴(yán)重程度[32，33]。Peng N[34]等人研究了熱暴露處理后的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物發(fā)現(xiàn)，這些動(dòng)物的腎臟組織中髓過(guò)氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）、TNF-α、IL-6 水平仍持續(xù)升高，24 h 到達(dá)最高值，72 h后逐漸恢復(fù)正常，這和腎臟功能及形態(tài)損害的變化趨勢(shì)保持一致。這說(shuō)明，中性粒細(xì)胞激活和TNF-α和IL-6過(guò)度表達(dá)是熱射病腎損傷的重要機(jī)制。

3 熱射病相關(guān)腎損傷的治療措施

3.1 液體復(fù)蘇治療 熱射病的患者具有相當(dāng)高的死亡率和較差的長(zhǎng)期預(yù)后[35]。液體復(fù)蘇是所有熱射病患者需進(jìn)行的首要干預(yù)措施。正常人最大出汗速率為1.5 L/h，熱射病患者出汗率是正常人的2倍，造成脫水和電解質(zhì)流失，未經(jīng)治療的低血容量性休克可導(dǎo)致患者微血管灌注不足和缺氧，進(jìn)而導(dǎo)致多器官功能衰竭，而且體液的丟失量應(yīng)在24 h內(nèi)得到補(bǔ)充，總?cè)彼恳徛€(wěn)定地得到糾正，大約在第一個(gè)3～6 h內(nèi)補(bǔ)充患者總?cè)彼康囊话?，其余的在接下?lái)的6～9 h內(nèi)得到補(bǔ)充[36]。而且在液體復(fù)蘇治療中要密切監(jiān)測(cè)電解質(zhì)水平，這可以反過(guò)來(lái)指導(dǎo)液體復(fù)蘇的策略。研究還表明液體復(fù)蘇時(shí)晶體液要優(yōu)先于膠體液，而且過(guò)量的膠體液會(huì)導(dǎo)致DIC[37]。但是，也有研究顯示膠體液中的高滲羥乙基淀粉（Hydroxyethyl Starch，HES）的補(bǔ)液效果要優(yōu)于晶體液[38]。不同階段的復(fù)蘇策略對(duì)于熱射病預(yù)后起著決定性的作用，而且這些策略同樣因人而異。

3.2 腎臟替代治療 連續(xù)性腎臟替代療法（Continuous Renal Replacement Therapy，CRRT）可以減少炎癥反應(yīng)，清除有毒代謝物，糾正水、電解質(zhì)和酸堿失衡紊亂，維持體內(nèi)平衡[39]。Chen GM[40]等人的一項(xiàng)回顧性研究分析了CRRT聯(lián)合常規(guī)治療與單純常規(guī)治療對(duì)入院時(shí)、入院后第3、5、7天的體溫下降、存活率、血?dú)夥治?、血電解質(zhì)、酶及腎功能指標(biāo)等常規(guī)血液指標(biāo)和急性生理與慢性健康評(píng)分-2（Acute Physiology,Age and Chronic Health Evaluation -II，APACHE-II）的影響。結(jié)果顯示在接受CRRT治療的患者比只接受常規(guī)治療的患者的存活率要高得多。CRRT能更有效地降低體溫，抑制炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，降低血清有毒代謝物濃度，更快地糾正水電解質(zhì)紊亂，減輕酸堿失衡，維持體內(nèi)平衡，降低死亡率。在嚴(yán)重?zé)嵘洳〉木戎沃邪l(fā)揮著不可替代的作用[41]。

4 小結(jié)與展望

隨著全球平均溫度的提高，熱射病的發(fā)病率和死亡率也在逐年上升，給個(gè)人和社會(huì)帶來(lái)了巨大的損失。長(zhǎng)期暴露在炎熱的環(huán)境中，特別是戶外工作者，很容易增加患熱射病的風(fēng)險(xiǎn)。雖然近些年來(lái)人們已經(jīng)開始重視熱射病，但是熱射病的診斷、病理生理學(xué)、危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制、治療和恢復(fù)等方面在科學(xué)界和醫(yī)療界仍存在許多爭(zhēng)議，仍然需要人們的不斷探索。