達(dá)比加群酯與華法林治療老年非瓣膜性房顫患者的有效性及安全性

薛 琳 陳 炅

鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院急診科，河南鄭州 450052

心房顫動是臨床上最常見的心律失常，房顫時心房失去正常的節(jié)律性機械收縮，左房血流在舒張期出現(xiàn)明顯的流速下降，導(dǎo)致纖溶、凝血功能失衡，增加血栓形成的風(fēng)險，因此房顫患者需使用抗凝藥物來降低栓塞事件的發(fā)生率[1]。華法林是經(jīng)典的抗凝藥物，可以有效降低房顫患者血栓栓塞發(fā)生風(fēng)險，但是因為使用華法林會引起不良反應(yīng)，導(dǎo)致出血事件發(fā)生率較高，且需要頻繁監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR），易與多種藥物及食物發(fā)生相互作用[2]，近年來新型口服抗凝藥物（novel oral anticoagulants，NOACs）在臨床的逐漸廣泛應(yīng)用[3]，NOACs包括Xa因子抑制劑利伐沙班、阿哌沙班、貝曲西班和依杜沙班及直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯[4]，其中直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯在臨床應(yīng)用較為廣泛，對房顫患者的抗凝作用及對栓塞的預(yù)防作用，已得到大型臨床研究證實[5]。本研究比較達(dá)比加群酯與華法林在非瓣膜性房顫患者抗凝治療的有效性和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從鄭州大學(xué)附屬第五醫(yī)院2019年7月至2020年7月收治的非瓣膜性房顫患者中選入120例進(jìn)行回顧性研究，按治療方式分組，達(dá)比加群酯組60例，設(shè)為觀察組；華法林組60例，設(shè)為對照組。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均滿足《2020年歐洲心臟病學(xué)會心房顫動管理指南》中房顫診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②無瓣膜性心臟病；③無凝血功能異常；④年齡≥60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有該類藥物過敏史；②6個月內(nèi)急性大出血、心腦血管事件、嚴(yán)重外傷、大手術(shù)；③未得到有效控制的高血壓患者（收縮壓≥180 mmHg或舒張壓≥110 mmHg）；④血液系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤患者；⑤肝功能異常的患者（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶高于正常值2倍）；⑥腎功能異常的患者（肌酐清除率低于30 mL/min）。

研究組男32例，女28例，年齡62 ～ 79歲，平均（69.5±1.5）歲，房顫類型：41 例陣發(fā)性，14 例持續(xù)性，5 例永久性。對照組男26例，女34例，年齡60 ～ 77歲，平均（68.4±1.2）歲，房顫類型：39 例陣發(fā)性，17 例持續(xù)性，4例永久性。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

達(dá)比加群酯組患者服用達(dá)比加群酯（泰畢全，上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字J20171036，規(guī)格：150mg×10 粒），150 mg/次，2次/d；華法林組患者服用華法林鈉片（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021314）治療，根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）調(diào)整劑量，令I(lǐng)NR維持在2 ～ 3之間。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)（括號內(nèi)為參考范圍）

觀察記錄患者缺血性卒中、出血性卒中、顱外出血、下肢靜脈栓塞等、短暫性腦缺血發(fā)作（transientischemicattack，TIA）等不良事件的發(fā)生情況，取靜脈血測定凝血指標(biāo)血漿凝血酶原時間（prothrombin time，PT）（8.8 ～ 13.8s）、INR（0.8 ～ 1.2）、凝 血 酶 原 活 動 度（prothrombin activity，PT%）(80% ～ 150%）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）（26 ～ 40 s）、纖 維 蛋 白 原（fibrinogen，F(xiàn)IB）（2 ～ 5 g/L）、凝 血酶 時 間（thrombin time，TT）（10 ～ 18s）、D-二 聚體（D-Dimer，DD）（0 ～ 1 mg/L）、纖 維 蛋 白 降 解產(chǎn) 物（fibrin degradation products，F(xiàn)DP）（0 ～ 5.0 mg/L）、血 小 板 平 均 容 積（mean platelet volume，MPV）（6.0 ～ 11.5 fL）、血小 板計 數(shù)（platelet count，PLT）（100×109/L ～ 300×109/L)，并進(jìn)行比較。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計量資料以（）表示，采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組凝血功能比較

達(dá)比加群酯組PT低于華法林組，PLT高于華法林組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；達(dá)比加群酯組PT%、APTT、TT、DD低于華法林組；達(dá)比加群酯組INR、FIB、FDP、MPV高于華法林組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 達(dá)比加群酯組與對華法林組凝血指標(biāo)比較

2.2 兩組不良事件發(fā)生率比較

達(dá)比加群酯組出血性卒中0例、下肢靜脈栓塞2例、顱外出血發(fā)生率2例低于華法林組出血性卒中1例、下肢靜脈栓塞3例、顱外出血發(fā)生率5例，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。達(dá)比加群酯組缺血性卒中9例、TIA事件4例高于華法林組缺血性卒中4例、TIA事件0例，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組不良事件發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

非瓣膜性房顫指無人工瓣膜置換或修補、風(fēng)濕性心臟病的患者出現(xiàn)的心房顫動，易引發(fā)栓塞、卒中等嚴(yán)重并發(fā)癥，且發(fā)病率、死亡率較高[7]。NOACs物針對單個凝血因子發(fā)揮抗凝作用，在凝血級聯(lián)反應(yīng)中有特異性靶標(biāo)，可預(yù)測個體劑量反應(yīng)效應(yīng)[8]，因此有藥物藥代動力學(xué)穩(wěn)定、可以固定劑量使用、無須頻繁監(jiān)測凝血功能、和藥物及食物相互作用少、安全性良好等優(yōu)點。達(dá)比加群酯是一種新型合成的直接凝血酶抑制劑，是達(dá)比加群的前體藥物，在肝臟和血漿水解后轉(zhuǎn)變?yōu)檫_(dá)比加群。達(dá)必加群是直接、競爭性、可逆性的強效凝血酶抑制劑，可特異、可逆的阻斷凝血酶，從而阻斷凝血“瀑布反應(yīng)”，進(jìn)而預(yù)防血栓形成[9]。達(dá)比加群酯在體內(nèi)生物利用度為6% ～ 7%，血漿蛋白結(jié)合率約35%，腎清除率達(dá)80%[10]。

本研究顯示，經(jīng)達(dá)比加群酯方案治療后PT、PLT、PT%、APTT、TT、DD、INR、FIB、FDP、MPV，具有穩(wěn)定的抗凝效果，優(yōu)于華法林，達(dá)比加群酯組出血率、下肢靜脈栓塞低于華法林組，缺血性卒中率、TIA率高于華法林組。RE-LY實驗表明，達(dá)比加群酯在預(yù)防非瓣膜性房顫患者腦卒中時，和華法林無統(tǒng)計學(xué)意義，但出血風(fēng)險較低，安全性優(yōu)于華法林[11]，與本研究結(jié)論相同。指南推薦對需要口服抗凝藥物的房顫患者，根據(jù)臨床凈獲益證據(jù)，大多數(shù)患者應(yīng)優(yōu)先考慮NOACs；當(dāng)患者INR控制不良、不能進(jìn)行INR監(jiān)測或有藥物不良反應(yīng)時，NOACs可作為華法林的替換藥物；對CHA2DS2-VASc評分≥2患者使用NOACs或華法林，NOACs和華法林同等地位；對嚴(yán)重腎損害（CrCl＜30 ml/min）患者不推薦使用NOACs[12]。盡管NOACs有諸多優(yōu)勢，在非瓣膜性房顫患者中的有效性和安全性也得到大型隨機對照試驗的證實，但仍有一些臨床情況下被限制或禁忌使用：①所有NOACs都未被批準(zhǔn)可用于孕婦、嬰兒和兒童；②不推薦用于中重度二尖瓣狹窄和機械瓣膜置換術(shù)后的患者[13]；③在一些高血栓栓塞狀態(tài)下（如惡性疾病或抗磷脂綜合征）也不推薦用NOACs[14]。

近年來達(dá)比加群酯的拮抗劑研究也趨于成熟，當(dāng)患者出現(xiàn)致命性出血等不良事件時可及時逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群酯的抗凝作用。依達(dá)賽珠單抗（idarucizumab）是一種人源化單克隆抗體片段，可逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群酯的抗凝活性，與達(dá)比加群酯的結(jié)合活力是凝血酶的近350 倍，因而有快速逆轉(zhuǎn)作用，idarucizumab 的結(jié)構(gòu)與凝血酶類似，但并不會與凝血酶的底物結(jié)合，因此在逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群酯抗凝作用的同時不會激活凝血因子，也不會促使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化成纖維蛋白或促血小板聚集[15]。2015年FDA批準(zhǔn)idarucizumab用于急診/緊急外科操作和危及生命或無法控制的出血。idarucizumab 的推薦劑量為5 g，由兩瓶規(guī)格為2.5 g/50 ml提供，兩瓶間隔時間不超過15 min。2017年NEJM上公布的RE-VERSEAD Ⅲ期臨床試驗結(jié)果表明，應(yīng)用idarucizumab可快速、完全、持續(xù)逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群的抗凝作用[16-18]。

本研究結(jié)果顯示達(dá)比加群酯的抗凝效果優(yōu)于華法林，且不良事件發(fā)生率較華法林低，安全性高，對于華法林依從性差、高出血尤其高顱內(nèi)出血風(fēng)險患者推薦NOACs，對于正在服用華法林、對藥物耐受性好、愿意凝血監(jiān)測且INR控制較好的或嚴(yán)重肝腎功能不全者可繼續(xù)服用華法林。

綜上，達(dá)比加群酯在非瓣膜性心房顫動患者的抗凝治療中療效肯定，安全性高，值得推廣應(yīng)用。