奈達(dá)鉑聯(lián)合吉西他濱對(duì)比順鉑聯(lián)合吉西他濱一線治療晚期肺鱗癌隨機(jī)對(duì)照臨床研究

陳勝佳 朱 凱 林金蘭 張 晶 徐振武 莊 武 徐海鵬

福建省腫瘤醫(yī)院 福建醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)科，福建福州 350014

目前晚期肺鱗癌的治療進(jìn)展相對(duì)于晚期肺腺癌進(jìn)展緩慢，一線治療方式上除了部分肺鱗癌可考慮給予單藥免疫治療和可選擇免疫聯(lián)合化療外，主要治療方式仍是以全身化療為主，傳統(tǒng)的鉑類因其不良反應(yīng)，特別是消化道反應(yīng)發(fā)生率高，人們期望探討新的治療方案[1]。奈達(dá)鉑作為一種新型的鉑類，目前在多種瘤種治療中應(yīng)用[2-3]。為進(jìn)一步探討奈達(dá)鉑在肺鱗癌治療中的效果，福建省腫瘤醫(yī)院（我中心）既往聯(lián)合福州市肺科醫(yī)院、廈門市第二醫(yī)院呼吸科、泉州市第一醫(yī)院呼吸科共4家中心于2012年9月至2013年12月完成101例奈達(dá)鉑聯(lián)合吉西他濱與順鉑聯(lián)合吉西他濱一線治療晚期肺鱗癌隨機(jī)對(duì)照臨床研究，之前報(bào)道了奈達(dá)鉑聯(lián)合吉西他濱（NDP+GEM）治療晚期肺鱗狀細(xì)胞癌的療效與不良反應(yīng)[4]。目前更新了OS數(shù)據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例入選標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)（或細(xì)胞學(xué)）和影像學(xué)確診的ⅢB及Ⅳ期的肺鱗癌初治患者，臨床分期采用NSCLC AJCC/UICC第7版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)；②PS評(píng)分0～1分；③臨床上至少有1個(gè)有可評(píng)價(jià)病灶；④年齡18～75歲；⑤預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；⑥至少完成2個(gè)周期治療并完成療效評(píng)價(jià)；⑦無(wú)法手術(shù)治療及放射治療，未接受過(guò)全身放化療；⑧無(wú)合并嚴(yán)重的全身疾病；⑨治療前血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等無(wú)明顯異常。研究設(shè)計(jì)：多中心、開放性、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照臨床研究。按照治療組與對(duì)照組隨機(jī)入組。根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)，研究期間試驗(yàn)組入組69例，對(duì)照組入組32例，兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。見表1。

1.2 給藥方法

試驗(yàn)組：NDP（捷佰舒，南京先聲東元制藥有限公司，H20030884）80 mg/m2靜脈滴注d1，GEM（澤菲江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，H20030105）1000 mg/m2靜脈滴注d1，d8；對(duì)照組：DDP 75 mg/m2靜脈滴注 d1，GEM（澤菲）1000 mg/m2靜脈滴注 d1，d8；奈達(dá)鉑。給藥方法：80 mg/m2靜脈滴注，受試者每周期用藥一次，奈達(dá)鉑加入500 ml的生理鹽水中，靜脈滴注2 h，滴完后繼續(xù)靜滴輸液1000 ml以上，每3周重復(fù)。藥品來(lái)源：注射用奈達(dá)鉑，10 mg/支，由南京先聲藥業(yè)有限公司。本品為白色凍干粉針劑，遮光，密閉，室溫保存。注射用吉西他濱：200 mg/支，由江蘇豪森制藥有限公司?；?個(gè)周期，對(duì)于穩(wěn)定及有效的病例可以繼續(xù)應(yīng)用原化療方案至4 ～ 6個(gè)周期。觀察兩組患者的療效及毒副反應(yīng)。

1.3 療效評(píng)價(jià)

根據(jù)RECIST 1.1實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。計(jì)算 有 效率RR為（CR+PR）/總例 數(shù)×100%，臨床獲益率DCR為（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%[5]。無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）是指患者隨機(jī)入組給藥時(shí)至任何有記錄的病變進(jìn)展之日或任何原因引起的死亡之日的時(shí)間。總生存（OS）：從隨機(jī)化分組開始，至因任何原因引起死亡的時(shí)間。自判定療效有效（CR和PR）或穩(wěn)定（SD）之日開始，每2個(gè)月定期隨訪1次，以觀察有效或穩(wěn)定患者的PFS和OS[6]。不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 按照NCI CTC 3.0的毒性指標(biāo)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究數(shù)據(jù)采用專業(yè)SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組化療完成情況比較

兩組的大部分患者接受了至少兩個(gè)周期的化療，與對(duì)照組比較試驗(yàn)組接受化療的周期略長(zhǎng)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組一線治療晚期肺鱗癌完成情況比較

表1 兩組臨床一般情況比較

2.2 近期療效

兩組的CR患者均為0。兩組的RR分別是24.64%和18.75%，與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組的DCR分別是75.36%和71.88%，與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3（漸進(jìn)性水平檢測(cè)為1）。

表3 兩組一線治療晚期肺鱗癌近期療效比較

2.3 兩組中位PFS

兩組一線治療晚期肺鱗癌PFS曲線（圖1）。試驗(yàn)組中位PFS為4.0個(gè)月（95%CI：3.11～4.88個(gè)月）,對(duì)照組中位PFS為4.0個(gè)月（95%CI：1.72～6.27個(gè)月），兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

圖1 兩組的PFS比較

2.4 兩組中位OS

兩組一線治療晚期肺鱗癌OS曲線（圖2）。實(shí)驗(yàn)組中位OS為10.10個(gè)月,對(duì)照組中位OS為8.05個(gè)月,試驗(yàn)組OS比對(duì)照組延長(zhǎng)了2.05個(gè)月，但兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

圖2 兩組的OS

2.5 兩組患者不良反應(yīng)比較

兩組患者不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在骨髓抑制，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。試驗(yàn)組惡心嘔吐發(fā)生率低于對(duì)照組，有顯著性差異。試驗(yàn)組有一例于第二周期化療時(shí)出現(xiàn)胸悶，氣促，顏面潮紅，血壓下降等反應(yīng)，考慮奈達(dá)鉑過(guò)敏反應(yīng)，予以停藥，抗過(guò)敏反應(yīng)處理后緩解。第三周期以后改為順鉑化療。

表4 兩組一線治療晚期肺鱗癌不良反應(yīng)比較

3 討論

隨著分子生物學(xué)及藥物學(xué)的進(jìn)展，晚期非小細(xì)胞肺癌的治療已經(jīng)邁入了個(gè)體化治療的時(shí)代。根據(jù)目前世界衛(wèi)生組織（WHO）的分類，非小細(xì)胞肺癌包括許多病理亞型，主要可分為鱗癌和非鱗癌，非鱗癌中的腺癌可進(jìn)一步進(jìn)行分子分型[8-9]，但鱗癌目前缺乏相對(duì)應(yīng)的靶向藥物，在治療上，分子分型意義不大。近年來(lái)，以PD-1為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在非小細(xì)胞肺癌治療上取得了一定的進(jìn)步，特別是缺乏靶向治療的晚期鱗癌治療上，這種進(jìn)步顯得尤為重要，目前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了Nivolumab（Opdivo）納武單抗用于轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌二線治療。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局也批準(zhǔn)了納武利尤單抗注射液用于治療表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過(guò)含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者的二線治療。但由于免疫治療藥物的可及性及昂貴的價(jià)格，傳統(tǒng)的含鉑兩藥聯(lián)合方案在晚期肺鱗癌的治療上依然占有重要的位置。如何優(yōu)化治療方案，提高肺鱗癌的化療有效率，減輕毒性，提高晚期肺鱗癌生存期成為我們面對(duì)的難題。

奈達(dá)鉑自上市以來(lái)，適應(yīng)癥為治療頭頸部癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睪丸腫瘤、卵巢癌、子宮頸癌等瘤種。因?yàn)橥砥诜西[癌有效治療藥物較少，所以前期有不少奈達(dá)鉑治療肺鱗癌的臨床研究。但大多數(shù)臨床研究均為小樣本的Ⅱ期臨床研究，包括一線治療和二、三線治療的研究。Masago等[10]報(bào)道的奈達(dá)鉑聯(lián)合吉西他濱治療晚期初治肺鱗癌Ⅰ期臨床研究中，最大耐受劑量為吉西他濱1000 mg/m2，奈達(dá)鉑80 mg/m2，推薦的劑量為吉西他濱800 mg/m2d1、d8，奈達(dá)鉑70 mg/m2d1進(jìn)入Ⅱ期臨床研究。Teramoto等[11]在多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的Ⅱ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)該方案對(duì)鱗癌療效更佳。Naito等[12]進(jìn)行的一項(xiàng)研究奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽治療晚期初治肺鱗狀細(xì)胞癌，共有21例患者參與研究，其中18例是男性?；颊咧形荒挲g為67歲，客觀反應(yīng)率為62%，平均無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為7.4個(gè)月，平均生存時(shí)間為16.1個(gè)月，1年生存率為66.7%。最常見的不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少（3/4級(jí)，86%），非血液毒性相對(duì)較輕，該研究認(rèn)為奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽治療肺鱗癌活性高。在一項(xiàng)針對(duì)老年肺癌的研究中[13]，入組了75歲以上的老年初治肺癌35例，予以吉西他濱800 mg/m2，第一天、第八天，奈達(dá)鉑80 mg/m2，第一天，每三周重復(fù)。結(jié)果RR為45.7%，MST為14個(gè)月，3～4級(jí)毒性包括粒細(xì)胞減少74.3%，血小板減少48.6%，貧血34.3%，感染2.9%，為治療相關(guān)的死亡。該方案對(duì)高齡肺癌有效且耐受性好。本中心關(guān)于奈達(dá)鉑聯(lián)合吉西他濱治療晚期復(fù)治肺鱗癌臨床觀察[14]，入組26例晚期復(fù)治肺鱗癌，總有效率為26.1%，臨床獲益率為78.3%，PFS 4個(gè)月。主要毒性Ⅲ/Ⅳ級(jí)粒細(xì)胞下降為42.3%（11/26），Ⅲ～Ⅳ級(jí)血小板下降30.8%（8/26），Ⅲ級(jí)貧血7.7%（2/26）。而最近進(jìn)行的一項(xiàng)比較大樣本的回顧性、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究顯示[15]，奈達(dá)鉑與三代細(xì)胞毒藥物的聯(lián)合實(shí)驗(yàn)組緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為48.6%和95.2%，較對(duì)照聯(lián)合組為35.1%和89.2%（P＜0.01），顯著提高。實(shí)驗(yàn)組的生存時(shí)間較對(duì)照組延長(zhǎng)（P＜0.01）。實(shí)驗(yàn)組貧血、肌酐升高、惡心和嘔吐發(fā)生率較對(duì)照組明顯降低（P＜0.05）。以上研究均表明，以奈達(dá)鉑為主的兩藥聯(lián)合方案無(wú)論在一線治療或二線治療，亦或高齡患者，治療晚期肺鱗癌活性高，不良反應(yīng)可耐受。

本研究選擇標(biāo)準(zhǔn)劑量的順鉑聯(lián)合吉西他濱作為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照，根據(jù)奈達(dá)鉑聯(lián)合吉西他濱Ⅰ期臨床研究推薦的劑量，兩組用藥劑量，入組的年齡、性別、分期、吸煙情況、化療完成情況、因不良反應(yīng)減低劑量等均均衡可比。試驗(yàn)組的RR、DCR、PFS與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雖然中位OS絕對(duì)值延長(zhǎng)了2個(gè)月，但也未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。不良反應(yīng)方面，試驗(yàn)組白細(xì)胞下降比較明顯，但與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。而對(duì)照組胃腸道反應(yīng)較為嚴(yán)重（P＜0.05）。實(shí)驗(yàn)組包括肝腎功能損傷、皮疹、神經(jīng)毒性等均比較輕微，均能很好耐受。

綜上所述，奈達(dá)鉑聯(lián)合吉西他濱治療晚期肺鱗癌有效率高，不良反應(yīng)輕，相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)方案，肺鱗癌的化療提供了一個(gè)等效低毒的選擇，可以作為肺鱗癌一線治療的選擇之一。