參芪益心方對(duì)慢性心力衰竭患者心肌能量代謝的影響

吳 繁，劉 莉，韓宇博，金 娟，鄒國良，隋艷波，王曉雪，李衛(wèi)忠

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱150040）

在過去的三十年中，慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）的治療已經(jīng)取得了顯著的進(jìn)展。隨著對(duì)其病機(jī)研究的不斷深入，衰竭心肌能量代謝的狀態(tài)逐漸成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)，CHF 與心肌能量缺乏以及底物利用紊亂密切相關(guān)［1，2］。以往研究證實(shí)中藥在改善CHF 患者血流動(dòng)力學(xué)、心室重塑及神經(jīng)體液系統(tǒng)調(diào)節(jié)方面都發(fā)揮了積極的作用［3-6］。近年來許多實(shí)驗(yàn)研究亦表明益氣活血中藥對(duì)衰竭心肌的能量代謝發(fā)揮著積極的調(diào)節(jié)作用［7-11］，本課題組前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦證實(shí)基于“益氣溫陽、活血利水”法的參芪益心方具有調(diào)節(jié)心衰大鼠心肌能量代謝的作用［12，13］。本研究在前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上進(jìn)一步探討參芪益心方對(duì)CHF 患者心功能、心肌能量消耗（MEE）及血清游離脂肪酸（free fat acid，F(xiàn)FA）的影響，為中醫(yī)藥可通過優(yōu)化心肌能量代謝治療慢性心力衰竭提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

64 例患者均為2016 年1 月～2017 年1 月在黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管病一科住院的CHF 患者，隨機(jī)分為兩組。入組64 例，剔除3 例。其中治療組30 例，男性16 例，女性14 例，平均年齡（63.03±6.62）歲，平均病程（3.91±2.68）年，基本病因冠心病20 例，高心病7 例，擴(kuò)心病3 例，NYHA 心功能Ⅱ級(jí)13 例，Ⅲ級(jí)17 例；對(duì)照組31 例，男性13例，女性18 例，平均年齡（62.94±7.12）歲，平均病程（3.89±2.54）年，基本病因冠心病22 例，高心病6例，擴(kuò)心病3 例，NYHA 心功能Ⅱ級(jí)12 例，Ⅲ級(jí)19例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究嚴(yán)格遵循《赫爾辛基宣言》的倫理準(zhǔn)則。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》擬定。中醫(yī)辨證參照《慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識(shí)》及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》擬定。主癥：心悸，氣短，畏寒肢冷，喘息不得平臥，咳吐粉紅色泡沫樣痰，浮腫。次癥：乏力，自汗，口唇青紫，胸悶（痛），腹脹，尿少。舌脈：舌質(zhì)暗（或有瘀斑、瘀點(diǎn)或舌下脈絡(luò)迂曲青紫），苔白膩或白滑，脈澀、細(xì)促或結(jié)代。凡具備主癥中前3 項(xiàng)中至少2 項(xiàng)，后3 項(xiàng)中至少1 項(xiàng)，次癥中1 項(xiàng)者符合中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合舌脈，即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合CHF 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）心功能Ⅱ級(jí)或Ⅲ級(jí)；（3）中醫(yī)辨證符合心氣（陽）虛，血瘀水停型；（4）患者知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）有肝臟、腎臟、內(nèi)分泌系統(tǒng)或血液系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病或患有腫瘤的患者；（2）心源性休克、嚴(yán)重室性心律失常、Ⅱ度及Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯、風(fēng)濕性心臟病、急性冠脈綜合征、未修補(bǔ)的瓣膜病、心包病變、先天性心臟病、安裝起搏器者等；（3）妊娠及哺乳期患者；（4）過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者；（5）精神異?；蜥t(yī)生認(rèn)為依從性不好者；（6）合并影響下肢運(yùn)動(dòng)疾病或無法完成6 分鐘步行試驗(yàn)者。

1.5 治療方法

兩組均予低鹽低脂飲食、戒煙、合理運(yùn)動(dòng)、注意休息、避風(fēng)寒等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組給予利尿劑：氫氯噻嗪片；ACEI 制劑：福辛普利；β 受體阻滯劑：琥珀酸美托洛爾；醛固酮受體拮抗劑：螺內(nèi)酯；抗血小板藥物：拜阿司匹靈；5%葡萄糖注射液100 mL，磷酸肌酸鈉2.0 g，每日一次靜點(diǎn)；5%葡萄糖注射液150 mL，異舒吉20 mg，每日一次靜點(diǎn)。治療組于此基礎(chǔ)上聯(lián)合參芪益心方。參芪益心方組成：太子參、黃芪、丹參、益母草、葶藶子、甘草等，每日一劑水煎，早、晚各150 mL 溫服。兩組均治療3 周。

1.6 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

1.6.1 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》評(píng)定兩組治療前后中醫(yī)證候積分，主癥按無、輕、中、重分別計(jì)0、2、4、6 分，次癥按無、輕、中、重分別計(jì)0、1、2、3 分。

1.6.2 中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》。（1）顯效：主癥及次癥基本或完全消失，治療后證候積分為0 或降低≥70%；（2）有效：治療后證候積分降低≥30%，＜70%；（3）無效：治療后證候積分降低＜30%；（4）惡化：治療后證候積分超過治療前。

1.6.3 心功能相關(guān)指標(biāo) 測(cè)定兩組治療前后6 分鐘步行距離（six-minute walk distance，6MWD）、左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）及血清N-末端B 型利鈉肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）濃度。

1.6.4 心肌能量代謝指標(biāo) 測(cè)定兩組治療前后血清FFA 濃度、收縮末左心室內(nèi)徑（left ventricular in?ternal diameter at end-systole，LVIDs）、收縮末左室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness at endsystole，LVPWTs）、左心室射血時(shí)間（left ventricular ejection time，LVET）和左心室每搏輸出量（left ven?tricular stroke volume，LVSV）、收 縮 壓（systolic blood pressure，SBP）。計(jì)算心肌能量消耗（myocar?dial energy expenditure，MEE）值。MEE=cESS×LVET×LVSV×心率×4.2×10-4。其中cESS 為左心室收縮末圓周室壁應(yīng)力（circumferential end-sys?tolic wall stress，cESS）。cESS=｛SBP×（LVIDs/2）2×［1+（LVIDs/2+LVPWTs）2/（LVIDs/2+LVP?WTs/2）2］｝/｛（LVIDs/2+LVPWTs）2－（LVIDs/2）2｝。

1.6.5 安全性指標(biāo) 血、尿常規(guī)，肝、腎功能及不良反應(yīng)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t 檢驗(yàn)；等級(jí)資料用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組中醫(yī)證候積分比較

治療后兩組中醫(yī)證候積分均低于治療前，且治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）Tab 1 Comparison of TCM syndrome score before and after treatment（score，±s）

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）Tab 1 Comparison of TCM syndrome score before and after treatment（score，±s）

注：組內(nèi)比較，*P＜0.05。

組別治療組對(duì)照組治療后9.67±4.90*12.71±6.34*2.091 0.041 n 30 31 t P??治療前23.27±5.57 23.00±7.03 0.166 0.869

2.2 兩組證候療效比較

治療組顯效14 例，有效14 例，無效2 例，加重0例，總有效率93.33%；對(duì)照組顯效7 例，有效19 例，無效5 例，加重0 例，總有效率83.87%，治療組優(yōu)于對(duì)照組（Z=?2.065，P=0.039）。

2.3 兩組心功能指標(biāo)比較

治療后兩組6MWD 和LVEF 均較治療前提高，血清NT-proBNP 濃度低于治療前，且治療組療效皆優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后心功能比較（±s）Tab 2 Comparison of cardiac function before and after treatment（±s）

表2 兩組治療前后心功能比較（±s）Tab 2 Comparison of cardiac function before and after treatment（±s）

注：組內(nèi)比較，*P＜0.05。

組別n 6MWD (m)治療前治療后治療后LVEF (%)治療前 治療后NT?proBNP (pg/mL)治療前治療組對(duì)照組250.23±35.30 241.90±24.26 1.077 0.286 371.83±145.66*467.45±190.47*2.197 0.032 30 31 t P 356.00±46.73*328.29±51.80*2.191 0.032 40.17±4.89 41.29±4.94 0.890 0.377 49.37±5.79*45.90±5.93*2.311 0.024 1 038.20±255.07 1 027.61±239.46 0.167 0.868

2.4 兩組心肌能量代謝指標(biāo)比較

兩組治療后cESS、MEE 及血清FFA 濃度均低于治療前，且治療組療效皆優(yōu)于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.5 安全性指標(biāo)

兩組治療前后血、尿常規(guī)及肝、腎功能等安全性指標(biāo)均未出現(xiàn)有意義的變化，且治療過程中無不良反應(yīng)記錄。

表3 兩組治療前后心肌能量代謝指標(biāo)比較（±s）Tab 3 Comparison of myocardial energy metabolism indexes before and after treatment（±s）

表3 兩組治療前后心肌能量代謝指標(biāo)比較（±s）Tab 3 Comparison of myocardial energy metabolism indexes before and after treatment（±s）

注：組內(nèi)比較，*P＜0.05。

組別n cESS (Kdynel/cm2)治療前213.71±38.87 212.92±35.26 0.083 0.934治療后100.36±15.46*109.64±13.92*2.311 0.024治療后570.62±53.05*709.87±57.21*9.849＜0.001 MEE (cal/min)治療前120.58±28.28 120.77±23.49 0.023 0.982 FFA (μmol/L)治療前870.21±61.75 861.91±54.72 0.556 0.580 30 31治療組對(duì)照組t P治療后172.69±19.19*191.24±30.62*2.824 0.006

3 討論

CHF 可以歸為祖國醫(yī)學(xué)中“心水”、“心悸”、“喘證”、“痰飲”和“水腫”等范疇。本病病機(jī)可歸納為“陽化氣，陰成形”功能的失衡，其中“陽化氣”不足為發(fā)病基礎(chǔ)，“陰成形”太過為重要條件。CHF 患者發(fā)病初起以心氣虧虛為主，漸損及陽，火不暖土則脾陽無以溫運(yùn)，日久累及腎陽，逐漸出現(xiàn)陽氣溫煦氣化之力不足，而至陰無以化的病理癥狀。氣血津液無力化為陰精，而化為有形之陰邪，即瘀血、水飲等，或瘀于脈道血絡(luò)之內(nèi)，或停于臟腑腔隙之間，最終發(fā)為本病。

綜上，CHF 的病位在心，涉及脾肺腎三臟，病機(jī)特點(diǎn)為本虛標(biāo)實(shí)，形氣俱病。參芪益心方中黃芪、太子參共為君藥，益氣補(bǔ)中以固其本。桂枝、淫羊藿為臣藥，可溫心、腎之陽，桂枝兼通血脈、助陽化氣而行水。佐以丹參、益母草、葶藶子活血利水，祛痰定喘以治其標(biāo)；白術(shù)、茯苓相伍，健脾助運(yùn)，利水祛濕；仙鶴草補(bǔ)虛以強(qiáng)心力。甘草為使，功在調(diào)補(bǔ)，其調(diào)之用有二：一調(diào)三焦之元?dú)猓{(diào)諸藥之藥性；其補(bǔ)之用強(qiáng)中土而益氣。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，人體的一切生命活動(dòng)都離不開氣的運(yùn)行，而氣化的過程與機(jī)體能量代謝息息相關(guān)，氣化功能的紊亂往往伴隨著能量代謝的異常。心氣虧虛貫穿于心衰病發(fā)展的始末，心肌細(xì)胞能量代謝障礙同樣發(fā)生于CHF 的整個(gè)病程［14］。

心臟的舒縮運(yùn)動(dòng)尤其是收縮運(yùn)動(dòng)是一個(gè)做功的過程，依賴于心肌細(xì)胞代謝產(chǎn)生的能量，MEE 是一個(gè)能夠全面體現(xiàn)心肌能量消耗的超聲指標(biāo)。大樣本臨床證據(jù)顯示，在校正基線年齡、性別、危險(xiǎn)因素、LVEF、纖維蛋白原、血漿肌酐濃度等因素后，MEE 增加仍是心臟死亡事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［15］。CHF 患者的MEE 整體呈升高水平。從中醫(yī)學(xué)角度來看，“形歸氣”，形的失常會(huì)耗傷人體之氣。CHF患者心氣（陽）不足，無力推動(dòng)心脈中津血運(yùn)行，大量津血停聚于心腔中。這種“血形”、“津形”的異常，日久成瘀、成飲，形成內(nèi)在的病理產(chǎn)物，逐漸耗損心氣，可表現(xiàn)為MEE 的增加。參芪益心方重用補(bǔ)氣之品，氣行則血行，同時(shí)配以活血利水的丹參、茯苓和益母草等藥物，使瘀飲得化，津血得行，整體上降低CHF 患者的MEE。

正常情況下，心臟能量的60%～90% 依賴于FFA 氧化，10%～40%來源于葡萄糖代謝，這些能量底物對(duì)應(yīng)了脾胃運(yùn)化水谷所產(chǎn)生的精微物質(zhì)?！鹅`樞·營衛(wèi)生會(huì)》有云：“谷入于胃，以傳與肺，五臟六腑，皆以受氣”，人體臟腑及周身百骸皆需水谷精微充養(yǎng)。隨之“化生精，氣生形”，水谷精微通過各臟腑氣化運(yùn)動(dòng)充盈本臟腑之精，而精能化氣，臟腑之氣充沛調(diào)暢，各臟腑功能才得以正常運(yùn)行。衰竭心肌的底物代謝功能紊亂，也就是心臟氣化能力減弱，無以充分化水谷之精為本臟之精。所謂“氣歸精，精歸化”，氣虛則精無以生，精虧則氣無以化，循環(huán)往復(fù)，導(dǎo)致心功能障礙［16］。

在心肌能量代謝的過程中，利用單位質(zhì)量的氧，葡萄糖氧化可產(chǎn)生的ATP 高于脂肪酸氧化。心功能異常時(shí)，為保證能量的連續(xù)輸出，首要代謝底物由FFA 轉(zhuǎn)換為葡萄糖，導(dǎo)致心肌細(xì)胞與血清FFA 水平升高。有研究證明在伴有高FFA 水平的肥胖大鼠心肌細(xì)胞中觀察到有脂質(zhì)沉積，F(xiàn)FA 還可能通過iNOS-NO 途徑介導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡導(dǎo)致心功能受損［17］。另有證據(jù)顯示CHF 患者的死亡率與血FFA 水平呈正相關(guān)性［18］，血清FFA 的動(dòng)態(tài)變化對(duì)預(yù)測(cè)CHF 患者的結(jié)局存在重要意義［19］。在本研究中，參芪益心方降低了CHF 患者的血清FFA 水平。全方以益氣扶陽為本，同時(shí)配伍活血利水之品改善CHF 患者各臟腑的氣化功能。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度看，益氣溫陽、活血利水治法改善了CHF 患者血流動(dòng)力學(xué)紊亂，使心肺功能得以恢復(fù)，進(jìn)而改善了機(jī)體的缺氧狀態(tài)，在細(xì)胞層面上增加了對(duì)心肌細(xì)胞的氧供給進(jìn)而改善心肌細(xì)胞的線粒體功能?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)黃芪和丹參的主要成分能夠提高線粒體功能，降低FFA 水平，改善受損心肌細(xì)胞的能量代謝狀態(tài)［20，21］。因此參芪益心方可能是通過逆轉(zhuǎn)衰竭心肌能量底物的代謝重構(gòu)狀態(tài)，減輕了FFA 在心肌細(xì)胞中的堆積。而另外一種可能則是參芪益心方通過降低心肌細(xì)胞中FFA 濃度使心肌細(xì)胞對(duì)底物的利用由FFA 更多地轉(zhuǎn)向?qū)ζ咸烟堑睦?，產(chǎn)生相對(duì)更多的能量。

本研究結(jié)果顯示，參芪益心方可以改善CHF 心氣（陽）虧虛、血瘀水停型患者的中醫(yī)證候及心功能，同時(shí)可降低心衰患者M(jìn)EE 和血清FFA 水平，提示參芪益心方對(duì)衰竭心肌能量代謝產(chǎn)生了積極的影響，然其干預(yù)心肌能量代謝的具體機(jī)制值得更深入地探索挖掘。