替格瑞洛替換療法加麝香保心丸治療氯吡格雷抵抗ACS 的療效觀察

李 原 卜 偉

（安陽市第二人民醫(yī)院內(nèi)二科，河南安陽455000）

急性冠狀動脈綜合征（ACS）屬于冠心病較為嚴重的一類，患者表現(xiàn)為發(fā)作性胸痛、胸悶等，且隨著疾病的發(fā)展，常引發(fā)休克、心律失常等一系列并發(fā)癥發(fā)生，危及生命安全[1]?，F(xiàn)臨床針對該病的治療主要采用經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）治療，且臨床聯(lián)合阿司匹林及氯吡格雷治療方案的使用較為廣泛，但研究發(fā)現(xiàn)，治療后仍存在33%左右的患者會出現(xiàn)心血管不良事件（MACE），影響預后，即使增加氯吡格雷的劑量，也無法避免，進而產(chǎn)生抵抗性[2]。因此，臨床治療常選用其他藥物，提高患者敏感性，替格瑞洛是現(xiàn)臨床新興的一種血小板受體拮抗劑，其效果較氯吡格雷更強，且起效快，但該藥物長期使用后的不良反應及安全性尚存在爭議[3]，麝香保心丸屬于純中藥制劑，作用溫和，且與替格瑞洛可起協(xié)同作用，緩解治療后MACE 發(fā)生[4]，而臨床有關兩者聯(lián)合的報道較少。因此，本研究旨在探究替格瑞洛替換療法加麝香保心丸治療氯吡格雷抵抗的ACS的療效觀察，取得一定成果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2017 年1 月至2018 年12 月于我院接受治療的102 例氯吡格雷抵抗的ACS 患者為受試對象，隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組各51 例。兩組患者性別、年齡、病理類型、病程等一般臨床資料比較均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：兩組患者均行PCI 手術，術前給予氯吡格雷300mg 及拜阿司匹林300mg 負荷量，隨后給予75mg/d 氯吡格雷及100mg/d 的拜阿司匹林維持，服用7d 后測試血小板抑制反應，對照組給予替格瑞洛替換療法治療：術后口服拜阿司匹林100mg/d，倍林達替格瑞洛片，負荷劑量為180mg，隨后90mg/次，2 次/d；觀察組在對照組基礎上予以口服麝香保心丸22.5～50.0g/次，3 次/d。兩組治療過程均持續(xù)3 個月。

1.2.2 指標檢測方法：①凝血功能指標：分別于治療前后，抽取患者清晨空腹肘靜脈血4mL，靜置20min 后分離血清，放于冰箱中待檢測，通過血凝儀測定凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶原時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、血酶時間（TT）的變化情況；②血清炎癥因子：通過酶聯(lián)免疫吸附法測定兩組患者的超敏C-反應蛋白（hs-CRP）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）水平；③血小板聚集率：分別于治療前、治療后3d、7d，通過光學比濁法測定兩組患者血小板最大聚集率。

1.3 觀察指標：比較兩組患者治療前及治療3 個月后凝血功能指標（PT、APTT、FIB、TT）及血清炎癥因子指標（hs-CRP、MMP-9）變化，并記錄不同時間段的血小板聚集率及隨訪過程中的心血管不良事件（MACE）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法：采用SPSS18.0 統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料用百分率表示，采用χ2檢驗，計量資料用均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 凝血功能比較：治療3 個月后，兩組患者PT、APTT、TT 水平較治療前均顯著下降（P＜0.05），而FIB水平較治療前明顯上升（P＜0.05），且觀察組上述指標變化幅度明顯大于對照組（P＜0.05），詳見表1。

2.2 炎性因子水平比較：治療3 個月后，兩組患者hs-CRP、MMP-9 水平較治療前均有顯著下降（P均＜0.05），且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05），詳見表2。

表1 治療前后兩組患者PT、APTT、FIB、TT 水平比較（±s）

表1 治療前后兩組患者PT、APTT、FIB、TT 水平比較（±s）

組別 時間 PT（s） APTT（s） FIB（g/L） TT（s）觀察組 治療前 12.19±1.09 34.17±2.02 3.81±0.71 15.65±1.23治療3 個月后13.28±1.28 37.25±2.93 3.09±0.63 17.05±1.42 t 值 6.569 8.889 7.732 7.546 P 值 0.000 0.000 0.000 0.000對照組 治療前 12.15±1.01 34.82±2.10 3.82±0.70 15.55±1.33治療3 個月后12.82±1.27 36.11±2.23 3.41±0.67 16.34±1.28 t 值 4.197 4.255 4.274 4.323 P 值 0.000 0.000 0.000 0.000 t 組間值 2.218 2.211 2.485 2.652 P 組間值 0.029 0.029 0.015 0.009

表2 治療前后兩組患者hs-CRP、MMP-9 水平比較 （±s）

表2 治療前后兩組患者hs-CRP、MMP-9 水平比較 （±s）

組別 時間 PT（s） APTT（s） FIB（g/L） TT（s）觀察組 治療前 12.19±1.09 34.17±2.02 3.81±0.71 15.65±1.23治療3 個月后13.28±1.28 37.25±2.93 3.09±0.63 17.05±1.42 t 值 6.569 8.889 7.732 7.546 P 值 0.000 0.000 0.000 0.000對照組 治療前 12.15±1.01 34.82±2.10 3.82±0.70 15.55±1.33治療3 個月后12.82±1.27 36.11±2.23 3.41±0.67 16.34±1.28 t 值 4.197 4.255 4.274 4.323 P 值 0.000 0.000 0.000 0.000 t 組間值 2.218 2.211 2.485 2.652 P 組間值 0.029 0.029 0.015 0.009

2.3 血小板聚集率：治療前，兩組血小板聚集率相當（P＞0.05），而治療3d 及治療7d 后，觀察組明顯低于對照組（P＜0.05），詳見表3。

表3 不同時期血小板聚集率比較 （±s）

表3 不同時期血小板聚集率比較 （±s）

組別 n 治療前 治療后3d 治療后7d F P觀察組 51 48.41±10.90 39.65±5.98 35.82±5.96 33.525 0.000對照組 51 48.12±11.04 42.69±6.17 38.67±6.95 16.524 0.000 t 組間值 0.133 2.527 2.223 P 組間值 0.894 0.013 0.029

2.4 MACE 發(fā)生情況比較：隨訪6 個月內(nèi)，觀察組MACE 發(fā)生率為3.92%，低于對照組的13.73%，但兩者比較無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表4。

表4 兩組患者MACE 發(fā)生情況比較 [n（%）]

3 討論

臨床治療ACS 的藥物較多，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷方案現(xiàn)已被ACC/AHA 和ESC 指南推薦為標準方案，但服用一段時間后，因氯吡格雷藥物耐藥性、阿司匹林至消化道出血等消化系統(tǒng)不良反應等，患者癥狀無法得到預期改善，及時增加劑量不僅會增加藥物不良反應事件，且療效無法得到有效提高，影響整體效果，臨床上稱之為氯吡格雷抵抗，發(fā)生率為5%~44%[6]。

該類患者臨床建議使用其他類型的藥物代替治療，其中替格瑞洛屬于二磷酸腺苷（ADP）受體P2Y12 的高度可逆性抑制劑，自身存在生物活性，藥物經(jīng)口服后可迅速發(fā)揮作用，療效穩(wěn)定，且不受CYP2C19 基因的影響[7]，再者，該藥物無需經(jīng)過肝臟代謝，長期服用亦不會發(fā)生抵抗現(xiàn)象[8]。本研究中使用替換療法，減輕患者治療費用，易被其接受，值得注意的是，該藥物長期服用雖可對患者血小板及體內(nèi)炎癥反應起到抑制作用，但服用后的MACE 事件發(fā)生率依舊較高，不利于康復[9]，因此，研究中聯(lián)合麝香保心丸為提高治療效果的同時，保證其安全性。

麝香保心丸作為臨床治療ACS 純中藥制劑中的一種，具有一定的歷史基礎，源于古方蘇合香丸，其主要成分包括麝香、人參、牛黃等，諸藥合用，共奏溫陽補氣、驅(qū)邪扶正值功效[10]，其研究發(fā)現(xiàn)，該藥物可在用藥后3~5min 內(nèi)起效，且作用時間可達6h，不僅可有效擴張血管，還可發(fā)揮β 受體阻滯劑類似作用，減緩心率的同時，保護心肌細胞，增強心臟缺氧耐受力[11]。研究表明，ACS 患者體內(nèi)由于動脈粥樣硬化斑塊破裂，導致血小板粘附聚集，長期處于高凝狀態(tài)，且管腔狹窄，治療應考慮擴張血管的同時改善其凝血功能[12]?，F(xiàn)代藥理學研究顯示，麝香保心丸中的牛黃等具有較強的抑制動脈痙攣作用，而人參即可調(diào)節(jié)血脂狀態(tài)，肉桂還可擴血管，蟾蜍具有較佳的抗炎效果，因此，治療ACS 可在根本上解決患者機體血流狀態(tài)，緩解炎癥反應，且無出血風險[13]。本研究中，觀察組治療后的凝血指標、炎癥因子、血小板聚集率等改善較對照組更為明顯，提示替格瑞洛替換療法雖可在一定程度上減輕患者癥狀，但聯(lián)合麝香保心丸后療效可得到進一步提升，有助于患者血小板功能的恢復，兩者起到協(xié)同作用。另外，觀察組治療后MACE 發(fā)生率更低，可能是因為，麝香保心丸副作用小，且無出血風險，可有效緩解患者內(nèi)皮細胞損傷，但兩者比較無統(tǒng)計學意義，可能是樣本量過少，有待擴大后再度探討。

綜上所述，替格瑞洛替換療法聯(lián)合麝香保心丸后不僅可明顯糾正ACS 患者體內(nèi)高凝狀態(tài)，并降低血小板聚集率，還能有效抑制炎性反應發(fā)生，安全性高。