抗腫瘤血管靶向藥物的作用及應(yīng)用研究

羅 紅，張瑞新，寧方玲

（濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科，山東 濱州 256603）

20 世紀(jì)70 年代，F(xiàn)olkman J 首先提出腫瘤的血管生成可能對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移起著重要作用，并提出通過抑制新生血管的生成來達(dá)到治療腫瘤的目的[1]。血管生成是個(gè)十分復(fù)雜的過程，受各種血管生成因子和抑制因子的影響。而以血管生成通路為靶點(diǎn)而研發(fā)的新型抗腫瘤藥物，不僅可清除腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移所必需的血管，還可以重組腫瘤免疫微環(huán)境。目前，抗腫瘤血管生成藥物的研究已成為熱點(diǎn)，但不同的抗腫瘤血管生成藥物也有不同的不良反應(yīng)。因此，本文就抗腫瘤血管生成藥物的作用機(jī)制、不良反應(yīng)及最新進(jìn)展等進(jìn)行綜述，以期指導(dǎo)抗血管生成藥物的臨床應(yīng)用。

1 抗腫瘤血管生成藥物的重要作用靶點(diǎn)

在腫瘤血管的生長(zhǎng)過程中，當(dāng)其獲得的營(yíng)養(yǎng)不能夠滿足自身的生長(zhǎng)需求時(shí)，腫瘤及周圍間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)各種血管生長(zhǎng)因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）及血小板衍生生長(zhǎng)因子（PLatelet derived growth factor，PDGF）等促進(jìn)新生血管生成，為腫瘤生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)。其中，VEGF 和VEGFR 起到尤為重要的作用。VEGF 家族由VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 等組成[2]，其中VEGF-A 在腫瘤新生血管的生成中發(fā)揮主導(dǎo)作用，其與內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管通透性增加等密切相關(guān)[3]。大部分腫瘤因微環(huán)境缺氧會(huì)高水平表達(dá)VEGF-A，其與相應(yīng)的受體結(jié)合（主要為VEGFR-2）激活下游信號(hào)通路，導(dǎo)致雜亂、有過多分枝的新生血管生成，從而造成腫瘤微環(huán)境中低氧、低PH 和間質(zhì)高壓的特性。而抗血管生成藥物，可使腫瘤血管正?；?，從而減少組織缺氧、增強(qiáng)細(xì)胞毒性藥物和放療用氧的運(yùn)送，起到抑制腫瘤生長(zhǎng)、侵襲及轉(zhuǎn)移的作用。此外，新型的抗腫瘤血管生成藥物如安羅替尼、甲磺酸阿帕替尼還可以作用于血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（platelet derived growth factor receptor，PDGFR）、酪氨酸激酶基因（rearranged during transfection，RET）、c-kit 等多個(gè)靶點(diǎn)，起到協(xié)同抗腫瘤的作用。

2 抗腫瘤血管生成藥物

抗腫瘤血管生成藥物通過作用于各種血管生成因子及其受體，影響腫瘤新生血管的生成，從而起到抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。目前，抗腫瘤血管生成藥物主要分為4 類：①單靶點(diǎn)針對(duì)VEGF 的抗體如貝伐珠單抗，其可與VEGF 結(jié)合并阻斷其生物活性，從而影響腫瘤血管生成[4]；②針對(duì)VEGFR 的抗體如雷莫蘆單抗，可抑制VEGFR，并阻斷血管生成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活，從而起到抗腫瘤血管生成的作用；③多靶點(diǎn)的小分子血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑如索拉非尼，可抑制VEGFR、PDGFR 及c-Kit 等多種信號(hào)通路，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移[5]；④廣譜類血管內(nèi)皮因子抑制劑如重組人血管內(nèi)皮抑制素，作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，從而抑制新生血管的生成，達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移的目的。常見抗腫瘤生成藥物的靶點(diǎn)以及適應(yīng)證見表1。

表1 抗腫瘤生成藥物的靶點(diǎn)以及適應(yīng)證

3 抗腫瘤血管生成藥物的不良反應(yīng)

相比于傳統(tǒng)的放化療，抗血管生成藥物具有作用靶點(diǎn)明確、耐受性好等優(yōu)點(diǎn)，是臨床上多種腫瘤治療方法之一，但其不良反應(yīng)也引起了廣泛的關(guān)注。研究表明，抗-VEGF 及其受體的藥物增加了高血壓、出血及蛋白尿等風(fēng)險(xiǎn)[6]；而酪氨酸激酶抑制劑增加了手足皮膚反應(yīng)、血液系統(tǒng)反應(yīng)（貧血、白細(xì)胞減少等）、腹瀉等風(fēng)險(xiǎn)[7]，重組人血管內(nèi)皮抑制素則增加了心臟毒性（包括竇性心動(dòng)過速、房室傳導(dǎo)阻滯等）、消化道及皮膚反應(yīng)等風(fēng)險(xiǎn)[8]。了解抗腫瘤血管生成的不良反應(yīng)，有助于更好的指導(dǎo)臨床治療，使用易導(dǎo)致出血事件發(fā)生的藥物時(shí)，建議治療前對(duì)腫瘤的位置、病理、浸潤(rùn)深度進(jìn)行充分評(píng)估，可先行手術(shù)或放療預(yù)處理，減少出血風(fēng)險(xiǎn)，此外治療期間檢測(cè)患者大便常規(guī)、凝血指標(biāo)及臨床表現(xiàn)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)出血傾向，以避免大出血所致的患者死亡；使用有心臟毒性的抗腫瘤血管藥物時(shí)，應(yīng)當(dāng)詳細(xì)詢問是否有心衰病史、高危不可控制的心率失常及嚴(yán)重心肌梗死等，在治療前及治療時(shí)應(yīng)密切關(guān)注患者的臨床表現(xiàn)、射血分?jǐn)?shù)、相關(guān)生物化學(xué)檢查等，可以根據(jù)其癥狀予以吸氧、擴(kuò)張冠脈、添加心肌營(yíng)養(yǎng)藥物等，必要時(shí)停藥。

4 抗腫瘤血管生成治療與其他治療的聯(lián)合應(yīng)用

近年來，隨著恩度及多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑的相繼問世，抗血管生成藥物由單獨(dú)應(yīng)用有效率差的針劑，發(fā)展為更易被患者接受的、可單獨(dú)應(yīng)用的多靶點(diǎn)口服制劑。此外，抗腫瘤血管生成治療可以減輕疾病或治療過程中的不良反應(yīng)，如腦水腫[9]、肺損傷等，提高患者的生活質(zhì)量。近年來，研究發(fā)現(xiàn)抗血管生成藥物與其他治療模式的聯(lián)合治療具有協(xié)同作用，有助于提高治療療效。

4.1 聯(lián)合化療 化療是目前治療惡性腫瘤的有效的手段之一?？鼓[瘤血管生成藥物可使腫瘤血管正常化，減少血管的通透性、增加微環(huán)境氧含量，進(jìn)而增加化療藥的灌注，提高化療療效。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明，抗腫瘤血管生成藥物聯(lián)合化療，可提高化療療效，為患者帶來獲益。在貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療卵巢癌的系統(tǒng)回顧與薈萃分析中[10]，貝伐珠單抗聯(lián)合化療可顯著提高卵巢癌患者的PFS 和OS。Li X 等[11]發(fā)現(xiàn)重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合含鉑類雙藥化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌有效延長(zhǎng)了PFS 和OS，且聯(lián)合治療耐受良好。Cheng H 等[12]在甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合化療治療晚期胃癌的臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合化療相較于單獨(dú)化療顯著提高了患者的完全緩解率（OR=1.85，CI=1.04～3.28，P=0.04），部分反應(yīng)率（OR=2.19，CI=1.71～2.80，P＜0.00001）以及疾病控率（OR=3.46，CI=2.57～4.66，P＜0.00001）。總之，抗血管生成治療與化療的聯(lián)合具有協(xié)同效應(yīng)，并為患者帶來更多獲益。

4.2 聯(lián)合放療 放療是實(shí)體腫瘤重要的治療手段之一。腫瘤微環(huán)境中的氧含量與電離輻射的細(xì)胞毒性密切相關(guān)?？寡苌伤幬锟稍黾游h(huán)境中氧含量，增加電離輻射的細(xì)胞毒性，從而提高放療療效。Sun X 等[13]在貝伐珠單抗聯(lián)合放療治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，相較于對(duì)照組放療+替莫唑胺，試驗(yàn)組貝伐珠單抗聯(lián)合放療+替莫唑胺顯著改善了患者的PFS（10.6 個(gè)月vs 6.2 個(gè)月，P＜0.001）。馬紅蓮等[14]關(guān)于恩度聯(lián)合放化療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究顯示，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合放化療在不可切除的Ⅲ期NSCLC 的臨床實(shí)驗(yàn)中近期療效較好，且未觀察到增加不良反應(yīng)的。上述研究證明了抗血管生成藥與放療聯(lián)合應(yīng)用的可能性與有效性。但Spigel DR等[15]放化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療肺癌的Ⅱ期臨床研究顯示，無論是小細(xì)胞肺癌還是非小細(xì)胞肺癌，貝伐珠單抗聯(lián)合放化療都有較高的發(fā)生氣管食管瘺的風(fēng)險(xiǎn)。總之，抗血管生成藥物與放療的聯(lián)合治療具有協(xié)同效應(yīng)，同時(shí)我們也應(yīng)當(dāng)注意觀察聯(lián)合治療的毒副反應(yīng)，以尋求更安全、更有效的治療方法。

4.3 聯(lián)合免疫治療近年來，隨著程序性死亡受體-1（programmed death receptor-1，PD-1）及其配體（programmed cell deathligand，PD-L1）抑制劑的問世，免疫治療為腫瘤的治療帶來突破性進(jìn)展。Rini BI 等[16]研究顯示，對(duì)于未經(jīng)治療的晚期腎癌患者，相較于單用抗血管生成藥物，阿特珠單抗（atezolizumab）聯(lián)合貝伐珠單抗顯著延長(zhǎng)了患者的生存期（HR=0.74，P=0.0217），由此可見，抗血管生成治療與免疫治療具有協(xié)同抗腫瘤的作用。Xu J 等[17]在卡瑞利珠單抗（shr1210）和阿帕替尼聯(lián)合治療晚期肝癌、胃癌或胃食管結(jié)合部癌的臨床試驗(yàn)中指出，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼雖然未在胃癌及胃食管結(jié)合部癌中取得令人滿意的結(jié)果，但在肝癌的臨床試驗(yàn)中觀察到協(xié)同抗腫瘤的作用，且效果優(yōu)于阿帕替尼單藥治療。此外，Ikeda M 等[18]在侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療肝癌的Ⅰb 期臨床研究中指出，到目前為止，3.8%的患者達(dá)到完全緩解（CR），38.5%的患者部分緩解（PR），中位至緩解時(shí)間為1.41 個(gè)月，中位PFS 為9.69 個(gè)月，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗顯示出了較好的抗腫瘤療效和耐受性。

4.4 聯(lián)合表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）類靶向治療EGFR 在許多腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，與腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移及凋亡緊密相連。以EGFR 為靶點(diǎn)的藥物主要通過2 種方式抑制腫瘤的生長(zhǎng)：①抑制EGFR 酪氨酸激酶活性，阻斷EGFR 傳導(dǎo)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；②人工合成的抗EGFR 單克隆抗體，通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制EGF 與EGFR 的結(jié)合，阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，最終阻礙腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[19]。EGFR 和VEGF 是腫瘤生長(zhǎng)過程中發(fā)揮重要作用的兩條通路，但有研究證明兩條通路具有一定的相關(guān)性，抗EGFR 的藥物與抗腫瘤血管生成藥物聯(lián)合可為患者帶來獲益。Kato T 等[20]研究顯示，與單用厄洛替尼相比，厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗可顯著提高晚期非鱗狀、EGFR 突變的非小細(xì)胞肺癌的中位PFS（16.0 個(gè)月vs 9.7 個(gè)月），且兩組間嚴(yán)重不良事件的總發(fā)生率無明顯差異。研究發(fā)現(xiàn)[21]，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合?？颂婺嶂委烢GFR 突變的晚期非小細(xì)胞肺癌療效確切，且耐受性良好。

5 總結(jié)

抗腫瘤血管生成治療目前已成為除手術(shù)、化療、放療、其他靶向、免疫治療外重要的抗腫瘤治療的方法之一，但抗腫瘤血管生成藥物仍存在一定的局限性，其使用不當(dāng)會(huì)影響腫瘤血管的滲透效應(yīng)，使化療藥物遞送效率下降；還會(huì)驅(qū)動(dòng)缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1，HIF-1α）的聚集，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境的改變、促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）生成增加、脂質(zhì)代謝重編程，最后導(dǎo)致抗血管生成藥物的敏感性降低、誘發(fā)耐藥。其耐藥機(jī)制涉及腫瘤內(nèi)外多種細(xì)胞的參與、多種信號(hào)通路的交錯(cuò)，機(jī)理亟待闡明。此外，隨著抗腫瘤血管生成治療研究的日新月異，如何尋求其與聯(lián)合治療應(yīng)用的最佳時(shí)間窗、劑量療程、獲益人群等，也是今后要面臨的挑戰(zhàn)。