二甲雙胍治療2 型糖尿病的不良反應(yīng)及聯(lián)合用藥的應(yīng)用

張?jiān)绿?，劉世?/p>

（川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，四川 南充 637000）

隨著人們物質(zhì)生活水平的提高，2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的發(fā)病趨勢(shì)逐漸呈現(xiàn)年輕化、低齡化的趨勢(shì)。最新流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，我國目前糖尿病患者總?cè)藬?shù)估計(jì)超過1.2 億人[1]，已成為世界上糖尿病患者最多的國家，且糖尿病的患病率仍逐年上升，尤其是2 型糖尿病，占95%以上[2，3]。2 型糖尿病患者如長期血糖控制不佳，可引起多種嚴(yán)重并發(fā)癥，如腎功能損害[4]、神經(jīng)病變[5]、心血管損害[6]等，嚴(yán)重降低患者的生存質(zhì)量。目前，口服降糖藥物仍是2 型糖尿病患者控制血糖的主要方式，主要包括雙胍類、磺脲類、格列奈類等。其中，二甲雙胍被大多數(shù)臨床指南推薦為基礎(chǔ)初始用藥，臨床上也常圍繞二甲雙胍進(jìn)行聯(lián)合用藥，本文綜述了二甲雙胍與其他類型口服藥物聯(lián)合治療2 型糖尿病的臨床應(yīng)用研究，以期為今后2 型糖尿病的治療提供參考。

1 二甲雙胍治療2 型糖尿病的機(jī)制

二甲雙胍作為雙胍類的代表藥物，是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的降糖藥物之一，其作用機(jī)制為加速外周組織攝取和利用葡萄糖，減少脂肪分解，增加甘油三酯攝取，抑制肝臟糖異生[7-9]。臨床研究證實(shí)無論是單藥還是聯(lián)合治療，二甲雙胍均能有效降低糖化血紅蛋白水平，利于控制2 型糖尿病病情。同時(shí)，二甲雙胍對(duì)于2 型糖尿病危險(xiǎn)因素的作用也被廣泛研究。研究表明[10，11]，肥胖是2 型糖尿病的重要危險(xiǎn)因素之一。控制體重或改善肥胖以預(yù)防或治療2 型糖尿病一直是相關(guān)研究熱點(diǎn)。Apolzan JW 等[12]的研究表明，長期服用二甲雙胍可以減輕體重，可能對(duì)預(yù)防糖尿病的發(fā)生有一定作用。Worsley R 等[13]發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可改善2 型糖尿病患者的胰島素抵抗。此外，心血管疾病（cardiovascular disease，CVDs）也是2 型糖尿病的危險(xiǎn)因素，而2 型糖尿病患者出現(xiàn)的糖脂代謝紊亂也增加CVDs 風(fēng)險(xiǎn)[14]。Paul SK 等[15]在研究中觀察到二甲雙胍降低了2 型糖尿病患者CVDs 風(fēng)險(xiǎn)；而Indhavivadhana S 等[16]在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)二甲雙胍不能明顯降低患者的心血管危險(xiǎn)因素，因此，可能需要更多的研究以證實(shí)二甲雙胍在改善2 型糖尿病患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)中的作用。

2 不良反應(yīng)

2.1 胃腸道反應(yīng) 二甲雙胍常見的胃腸道反應(yīng)主要包括惡心、嘔吐、消化不良、腹脹、腹瀉[17]等。而近年來二甲雙胍劑型的改變，如二甲雙胍腸溶片的出現(xiàn)極大地降低了這些胃腸道不良反應(yīng)。也有研究發(fā)現(xiàn)添加胃腸微生物調(diào)節(jié)劑可中和二甲雙胍所導(dǎo)致的胃腸道反應(yīng)[18]。因此，二甲雙胍劑型對(duì)其不良反應(yīng)的改善在未來值得進(jìn)一步研究。

2.2 低血糖 口服降糖藥物以及使用胰島素在應(yīng)用過程中都可能出現(xiàn)低血糖，輕者無癥狀，重者出現(xiàn)低血糖昏迷，但是其發(fā)生率難以確定。Lamounier RN等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，超過半數(shù)的2 型糖尿病患者至少發(fā)生一次低血糖事件，其中，無癥狀低血糖約占10.6%，而嚴(yán)重低血糖事件約占10.3%。二甲雙胍通常不引起低血糖事件，但仍可發(fā)生于少數(shù)特異患者，如合并代償性高胰島素血癥的患者可能存在胰島素分泌延遲，使用二甲雙胍降糖后機(jī)體分泌的胰島素并未即時(shí)減少，從而引起低血糖事件。2 型糖尿病患者發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件時(shí)可危及生命，因此在用藥過程中必須密切監(jiān)測(cè)血糖，積極預(yù)防低血糖發(fā)生。

2.3 乳酸中毒 二甲雙胍可誘導(dǎo)細(xì)胞從有氧代謝轉(zhuǎn)變?yōu)闊o氧代謝，改變了乳酸循環(huán)，被認(rèn)為是其引起乳酸堆積、乳酸中毒的機(jī)制[20]。而乳酸中毒是二甲雙胍的嚴(yán)重不良反應(yīng)之一，其主要表現(xiàn)為頭暈、嗜睡、呼吸困難等。二甲雙胍引起乳酸中毒的發(fā)病率極低[21]，但死亡率卻高達(dá)50%[22]。因此，在用藥過程中需避免一次性使用大量藥物，避免乳酸中毒發(fā)生[23]。

2.4 維生素B12缺乏 二甲雙胍引起2 型糖尿病患者維生素B12缺乏的發(fā)生率約為7%～22.5%[24-26]。既往研究顯示，二甲雙胍致維生素B12缺乏可引起2 型糖尿病患者出現(xiàn)巨幼紅細(xì)胞貧血[27]。二甲雙胍引起2 型糖尿病患者維生素B12缺乏的機(jī)制目前尚未完全清楚。

2.5 其他 除上述不良反應(yīng)外，二甲雙胍還可導(dǎo)致肝臟損害[28]、誘發(fā)急性胰腺炎[29]、導(dǎo)致低鎂血癥[30]以及引起白細(xì)胞破裂性血管炎[31]等。這些不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，在用藥時(shí)把握好藥物適應(yīng)癥與禁忌證并控制好藥物用量可避免發(fā)生。

3 聯(lián)合用藥

盡管二甲雙胍作為治療2 型糖尿病的基礎(chǔ)初始用藥被廣泛應(yīng)用，但臨床上仍然存在許多2 型糖尿病患者無法通過二甲雙胍單藥治療達(dá)到有效的血糖控制，需考慮聯(lián)合其他口服降糖藥物以達(dá)到理想的血糖水平。2020 美國糖尿病協(xié)會(huì)（american diabetes association，ADA）糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)中推薦對(duì)于糖化血紅蛋白A1C 水平高于控制目標(biāo)1.5%～2.0%的患者，當(dāng)盡早考慮開始聯(lián)合用藥方案；而對(duì)于單用二甲雙胍治療3 個(gè)月后仍未達(dá)到糖化血紅蛋白控制目標(biāo)的患者，應(yīng)考慮與包括胰島素等他不同類型的降糖藥物進(jìn)行聯(lián)用[32]。聯(lián)合用藥有助于提升血糖的控制效率，并有益于糖尿病的一些常見并發(fā)癥和合并癥的治療。因此，臨床上需要據(jù)患者的實(shí)際情況選擇合適的治療方案，以達(dá)到最佳的治療效果，提高患者的生存質(zhì)量。

3.1 聯(lián)合磺脲類藥物 磺脲類降糖藥主要的作用機(jī)制是刺激胰島β 細(xì)胞釋放胰島素，增強(qiáng)胰島素敏感性并改善胰島素抵抗[33]。研究顯示[34]，二代磺脲類藥物的代表藥物格列吡嗪較其他降糖藥物更容易出現(xiàn)低血糖事件。二甲雙胍與格列吡嗪聯(lián)用可取長補(bǔ)短，增強(qiáng)降糖效果并減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)。但是兩藥聯(lián)用可能會(huì)增加CVDs 的風(fēng)險(xiǎn)，還需要更多研究來進(jìn)一步證實(shí)[35]。作為第三代磺脲類藥物的代表，格列美脲不僅具有促胰島素分泌的胰內(nèi)作用，還可發(fā)揮促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖攝取的胰外降糖作用[36，37]。Kokic S 等[38]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍和格列美脲聯(lián)合應(yīng)用可以明顯降低患者的餐后血糖水平。González-Ortiz M 等[39]的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍與格列美脲聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，低血糖事件的發(fā)生更少；此外，Kabadi UM 等[40]研究顯示，兩藥聯(lián)用的效果在實(shí)現(xiàn)血糖控制目標(biāo)的方面甚至優(yōu)于注射胰島素，這有益于那些只愿意使用口服藥物的患者。因此，在臨床上將兩藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)能使患者得到更安全的治療和更好的滿意度。

3.2 聯(lián)合格列奈類藥物 與磺脲類藥物相比，格列奈類代表藥物瑞格列奈起效更快，起效更快，作用時(shí)間更短。Kawamori R 等[41]的研究證實(shí)二甲雙胍聯(lián)合瑞格列奈治療2 型糖尿病有較好的療效及安全性。研究顯示，[42]兩藥聯(lián)用不會(huì)增加患者低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。目前，臨床上已有二甲雙胍和瑞格列奈的復(fù)方制劑在使用，還有研究者開發(fā)出了控釋片劑[43]，使其藥效更加穩(wěn)定。

3.3 聯(lián)合噻唑烷二酮類藥物 噻唑烷二酮類藥物屬于胰島素增敏劑，其機(jī)制是通過激動(dòng)過氧化酶體增殖活化受體激動(dòng)劑，增強(qiáng)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，從而提升外周組織對(duì)胰島素的敏感性[44]。羅格列酮是常用的一種噻唑烷二酮類藥物，其與二甲雙胍聯(lián)用可以很好地發(fā)揮互補(bǔ)作用，并降低2 型糖尿病患者代謝紊亂。Nie JM 等[45]的研究發(fā)現(xiàn)，兩藥聯(lián)用能提升血清脂聯(lián)素（另一種胰島素增敏激素）水平，有利于抗肥胖及抗血管粥樣硬化[46]；Li Y 等[47]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍聯(lián)合羅格列酮能明顯降低患者的總膽固醇和甘油三酯水平，有益于合并有血脂異常的患者。吡格列酮作用機(jī)制與羅格列酮相近，但既往研究提示吡格列酮會(huì)讓患者的體重和體質(zhì)指數(shù)增加[48]，而二甲雙胍的減輕體重、抗肥胖作用可部分抵消吡格列酮的副作用。研究顯示，二甲雙胍聯(lián)合吡格列酮不僅可以改善2 型糖尿病患者的胰島素抵抗[49]，還可用于改善多囊卵巢綜合癥患者的胰島素抵抗[50]。此外，Lu CH 等[51]發(fā)現(xiàn)，兩藥聯(lián)用有助于降低2 型糖尿病患者患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)，提示此方案可能更適合老年患者。

3.4 聯(lián)合α-葡萄糖苷酶抑制劑 α-葡萄糖苷酶抑制劑通過在小腸內(nèi)與糖類競爭水解糖類的酶，延緩或減少糖類吸收，從而發(fā)揮降糖作用[52]，臨床常用的該類藥物有阿卡波糖、米格列醇等。盡管二甲雙胍和阿卡波糖聯(lián)用時(shí)的腸道副作用較單獨(dú)用藥風(fēng)險(xiǎn)更高，但研究表明二者聯(lián)用可有效控制血糖及糖化血紅蛋白水平并降低低血糖事件[53]。Derosa G 等[54]的研究表明，在二甲雙胍的基礎(chǔ)治療方案上添加阿卡波糖后可有效降低患者的餐后血糖水平。因此，對(duì)于臨床上以餐后血糖升高為主要特點(diǎn)的患者可以優(yōu)先考慮此方案。米格列醇為較新型的糖苷酶抑制劑，其引發(fā)的胃腸道反應(yīng)較阿卡波糖較少。早期的研究就已證實(shí)兩藥聯(lián)合應(yīng)用的安全性及有效性[55]，且在兩藥聯(lián)用的基礎(chǔ)上加用新型的二肽基肽酶4 抑制劑類藥物能使患者更好地控制血糖和抵抗肥胖。此外，二甲雙胍聯(lián)合米格列醇方案在2 型糖尿病患者的CVDs 保護(hù)作用值得進(jìn)一步研究。

3.5 聯(lián)合二肽基肽酶4 抑制劑 二肽基肽酶4 抑制劑（dipeptidyl peptidase 4 inhibitors，DPP-4Is）的主要作用是抑制胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的降解、失活，并維持其活性，而GLP-1 的作用即為促進(jìn)胰島素分泌，抑制糖原分解，從而達(dá)到降低血糖的目的[56]。DPP-4 抑制劑的代表藥物有沙格列汀、西格列汀等。Dou J 等[57]的研究證實(shí)，二甲雙胍聯(lián)合沙格列汀治療2 型糖尿病在血糖控制效果和低血糖發(fā)生率等方面優(yōu)于兩藥分別單獨(dú)應(yīng)用。此外，有越來越多的研究將達(dá)格列凈加入到治療方案中進(jìn)行三聯(lián)治療，使更多的患者達(dá)到了血糖控制目標(biāo)[58]。而Yan J 等[59]比較了二甲雙胍分別聯(lián)合西格列汀、利拉魯肽、甘精胰島素的治療效果發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍聯(lián)合西格列汀或利拉魯肽都取得了較好的血糖控制效果，而且能降低體重和肝內(nèi)脂質(zhì)，說明該方案比較適合合并有非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的患者。

3.6 聯(lián)合鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose co-transporter 2，SGLT-2）抑制劑通過抑制葡萄糖在腎臟的重吸收從而達(dá)到降低血糖的目的，存在葡萄糖在泌尿系統(tǒng)局部濃度過高的副作用。既往研究顯示[60]，SGLT-2 抑制劑的使用可能增加泌尿生殖系統(tǒng)感染風(fēng)險(xiǎn)，而2 型糖尿病患者本身就是易發(fā)生感染的高風(fēng)險(xiǎn)人群，所以在選用該類藥物時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊。SGLG-2 抑制劑的代表藥物有達(dá)格列凈、卡格列凈、恩格列凈等。目前，對(duì)SGLT-2 抑制劑的相關(guān)研究大多集中在其對(duì)腎臟及CVDs 保護(hù)作用方面。研究顯示[61]，SGLG-2 抑制劑對(duì)患者的血壓，尤其是收縮壓有較好的控制效果。因此，SGLT-2 抑制劑可以減少患者因血壓控制不良而導(dǎo)致CVDs 或腎臟并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。Nauck MA 等[62]也發(fā)現(xiàn)二甲雙胍聯(lián)合達(dá)格列凈能明顯降低收縮壓，而且對(duì)體重也有明顯的改善作用，且有學(xué)者就推薦65 歲以上的老年2 型糖尿病患者使用此方案[63]。二甲雙胍聯(lián)合SGLT-2 抑制劑對(duì)糖尿病腎病的保護(hù)作用及機(jī)制仍有待闡明。

4 總結(jié)

二甲雙胍是治療2 型糖尿病的基礎(chǔ)和一線用藥，應(yīng)用廣泛，其降糖、改善胰島素敏感性以及控制體重的作用已得到臨床上的認(rèn)可。近年來，越來越多的新型糖尿病藥物相繼出現(xiàn)，2 型糖尿病的相關(guān)臨床指南也越發(fā)重視多種藥物的聯(lián)合治療，甚至是起始聯(lián)合治療。二甲雙胍與其他類型的降糖藥物的聯(lián)合應(yīng)用將長期是一個(gè)研究熱點(diǎn)。目前的研究已發(fā)現(xiàn)二甲雙胍與其他類型降糖藥物聯(lián)用在低血糖發(fā)生率、體重控制、血壓及心血管保護(hù)方面等均有顯著效果，臨床上可根據(jù)患者的具體病情來制定個(gè)性化治療方案，以達(dá)到更好的血糖控制及減少并發(fā)癥。然而，當(dāng)前關(guān)于聯(lián)合用藥的相關(guān)研究大多是聯(lián)合用藥對(duì)比單一用藥，關(guān)于不同聯(lián)合用藥方案之間對(duì)比，包括預(yù)后改善、并發(fā)癥管理、經(jīng)濟(jì)效益以及更多種藥物聯(lián)用的效果的對(duì)比有待在未來進(jìn)一步探討。