基于細胞色素P450酶的新型冠狀病毒肺炎治療用中藥注射劑與心血管病常用化學(xué)藥潛在相互作用分析

安會杰，鄒江冰，黃雪峰，楊 琰，蕭偉斌，季 波，袁 進, *

基于細胞色素P450酶的新型冠狀病毒肺炎治療用中藥注射劑與心血管病常用化學(xué)藥潛在相互作用分析

安會杰1，鄒江冰1，黃雪峰1，楊 琰2，蕭偉斌1，季 波1，袁 進1, 2*

1. 南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院，廣東 廣州 510010 2. 南方醫(yī)科大學(xué)，廣東 廣州 510515

中藥注射劑作為中藥科技化創(chuàng)新制劑，在新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）重癥患者救治中發(fā)揮著獨特優(yōu)勢。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)相當(dāng)數(shù)量的COVID-19重癥患者合并有高血壓、冠心病等心血管疾病，在治療的同時需進行基礎(chǔ)疾病的控制，導(dǎo)致中藥注射劑和西藥聯(lián)用的藥物相互作用問題日益突出。通過查閱文獻，總結(jié)歸納《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》推薦的8種常用中藥注射劑對細胞色素P450酶（cytochrome P450 enzyme，CYP450）的影響，并分析其與心血管病常用西藥間的代謝性藥物相互作用，以期為合并心血管病的COVID-19患者的臨床合理用藥提供參考和借鑒，更好發(fā)揚中醫(yī)藥抗疫優(yōu)勢。

新型冠狀病毒肺炎；中藥注射劑；心血管病；化學(xué)藥；細胞色素P450酶；藥物相互作用

全球新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）疫情爆發(fā)以來，我國各地醫(yī)療機構(gòu)在無特效治療藥物的困境下，積極發(fā)揮中醫(yī)藥抗疫優(yōu)勢，建立中西醫(yī)聯(lián)合會診制度，以中醫(yī)藥早期介入、中西醫(yī)結(jié)合治療為特點的治療模式取得了優(yōu)異的臨床救治成果，有效遏制了疫情發(fā)展。臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中西藥聯(lián)用能夠顯著縮短病程，提高COVID-19臨床治愈率[1]。國家衛(wèi)生健康委員會頒布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》和《新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案》等均設(shè)有專門的中醫(yī)治療方案。其中，中藥注射劑作為中藥新型制劑，改變了中藥的傳統(tǒng)給藥途徑，具有起效迅速、生物利用度高的特點，在臨床治療尤其是重癥和危重癥救治中發(fā)揮獨特優(yōu)勢。

眾多回顧性研究指出，半數(shù)以上COVID-19患者合并有糖尿病、高血壓、高血脂等基礎(chǔ)疾病，其機體耐受能力差，病情進展迅速，易發(fā)展為重型、危重型的高危患者[2-3]。我國流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，約30% COVID-19的重癥患者合并有高血壓、冠心病等心血管疾病[2]。此類患者在治療COVID-19的同時需要對心血管疾病進行控制，用藥方案復(fù)雜。不可避免的中藥注射劑與化學(xué)藥聯(lián)用帶來的藥物相互作用問題日益突出。藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化主要經(jīng)歷2個步驟，即I相代謝和II相代謝。其中，細胞色素P450酶（cytochrome P450 enzyme，CYP450）參與了超過80%藥物的I相代謝過程[4-5]，藥物對CYP450的誘導(dǎo)或抑制都可能誘發(fā)藥物間相互作用，導(dǎo)致臨床治療失敗或產(chǎn)生毒性。而中藥注射劑作為中藥不良反應(yīng)報告中的高發(fā)類別，在聯(lián)合用藥時可能誘發(fā)代謝性藥物相互作用，增加患者的治療風(fēng)險，甚至危及生命[6-7]。且中藥注射劑說明書中沒有列出明確的藥物相互作用關(guān)系，亟需加強相關(guān)研究工作以幫助臨床合理用藥的開展。

為了更好地推廣中西藥臨床聯(lián)合應(yīng)用，本文檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方和PubMed數(shù)據(jù)庫收錄文獻，對《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》（以下簡稱《第八版方案》）推薦的8種中藥注射劑影響CYP450活性的情況進行總結(jié)歸納，并討論了其與心血管病常用化學(xué)藥如抗高血壓藥、調(diào)血脂藥、抗心律失常藥、抗凝藥間的潛在藥物相互作用，以期為COVID-19治療的臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

1 COVID-19治療常用中藥注射劑概述

經(jīng)過多次臨床實踐以及調(diào)整優(yōu)化，《第八版方案》推薦了8種中藥注射劑用于重型和危重型COVID-19患者治療，并明確規(guī)范了用法。此8種中藥注射劑分別為清熱解毒類熱毒寧注射液、喜炎平注射液、痰熱清注射液，開竅醒腦類醒腦靜注射液，活血化瘀類血必凈注射液，益氣養(yǎng)陰類生脈注射液、參麥注射液以及回陽救逆類參附注射液。這8種中藥注射劑的藥物組成復(fù)雜，功效主要涵蓋清熱解毒、止咳止痢的抗病毒作用，同時包括益氣固脫、回陽救逆等提高機體耐受能力的支持治療（表1）。

表1《第八版方案》推薦中藥注射劑

2 COVID-19治療常用中藥注射劑對CYP450活性的調(diào)節(jié)作用

2.1 喜炎平注射液

喜炎平注射液的主要活性成分為穿心蓮內(nèi)酯總磺化物，具有抗感染、抗病毒、保肝利膽等藥理活性，適用于因感染誘發(fā)的全身炎癥反應(yīng)綜合征以及多器官功能失常綜合征。通過LC-MS/MS法測定探針?biāo)幬锎x產(chǎn)物的生成量發(fā)現(xiàn)，喜炎平注射液對CYP450亞型CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4和CYP2E1活性的半數(shù)抑制濃度（median inhibitory concentration，IC50）分別為4.10、1.89、1.44、0.13和0.09 mg/mL[8]。按人血漿容量為5000 mL，喜炎平注射液最大使用量500 mg計算，其人體最高血藥濃度為0.1 mg/mL，提示喜炎平注射液對CYP2E1和CYP3A4活性具有較強的抑制作用。

2.2 熱毒寧注射液

熱毒寧注射液主要成分包括有機酸、環(huán)烯醚萜苷、黃酮類、香豆素類等[9]，現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示其具有解熱、抗菌、抗病毒、提高機體免疫力等作用，臨床上常用于治療外感風(fēng)熱所致的感冒、咳嗽，上呼吸道感染、急性支氣管炎等。目前關(guān)于熱毒寧注射液對CYP450作用的研究多基于大鼠模型，且對CYP450各亞型的影響呈現(xiàn)一定的濃度相關(guān)性[10-11]。研究表明當(dāng)熱毒寧注射液給藥劑量為2 mL/kg（相當(dāng)于臨床用劑量）時，其對大鼠肝臟CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A1具有誘導(dǎo)作用，對CYP2B1、CYP2C12、CYP2C13和CYP2A6有抑制作用，此外可抑制大鼠血漿中CYP2C11、CYP2D1和CYP3A1/2的活性[9-12]。基于人肝微粒體研究發(fā)現(xiàn)，熱毒寧注射液對CYP2C8、CYP2C9和CYP2B6有抑制作用，IC50分別為0.19、0.66、0.72 mg/mL，相應(yīng)的K值為0.26、0.64、0.65 mg/mL（K即抑制常數(shù)，是酶-抑制劑復(fù)合物解離的平衡常數(shù)），其抑制能力主要來源于隱綠原酸、綠原酸等有機酸類[13]。不同研究小組對CYP2C9的研究結(jié)果存在差異，這可能是與實驗所采用的研究體系、種屬差異相關(guān)[10,12-13]。

2.3 痰熱清注射液

痰熱清注射液化學(xué)成分包括氨基酸類、環(huán)烯醚萜類、黃酮類、酚酸類、苯乙醇苷類以及甾體類等，具有抗炎、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等作用[14]。痰熱清注射液多用于早期肺炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作以及上呼吸道感染的風(fēng)溫肺熱病痰熱阻肺證。人肝代謝酶實驗研究表明，痰熱清注射液對人肝微粒體中CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、CYP3A4、CYP2E1、CYP2C19有抑制作用，其IC50分別為1.07%、1.07%、1.15%、1.86%、3.56%、7.24%（表示原注射液稀釋倍數(shù)），且其5種主要成分（綠原酸、咖啡酸、黃芩苷、熊去氧膽酸、鵝去氧膽酸）對以上6種CYP450亞型抑制作用微弱[15]。按人體一次最大使用量為40 mL計算，其最高血藥濃度為0.8%，提示痰熱清注射液對以上CYP450亞型活性影響較小。龍爽等[16]考察了痰熱清注射液對四氯化碳致急性肝損傷大鼠的保護作用，發(fā)現(xiàn)其可上調(diào)CYP3A11的表達以發(fā)揮護肝作用。

2.4 醒腦靜注射液

醒腦靜注射液的主藥為人工麝香、冰片、郁金、梔子，具有清熱利濕、理氣活血、開竅醒神功效，常用于氣血逆亂、腦脈瘀阻所致的各類病癥。利用人肝微粒體體外探針孵育法研究發(fā)現(xiàn)，醒腦靜注射液抑制CYP2C19、CYP2E1、CYP3A4、CYP2C9和CYP2D6活性的IC50分別為0.36%、2.50%、3.62%、7.03%和7.37%，且存在一定的濃度相關(guān)性[17]。按照說明書用量計算，其在人體的最高血藥濃度為0.4%，提示醒腦靜注射液能抑制CYP2C19活性從而引起相應(yīng)的藥物相互作用。

2.5 參麥注射液

參麥注射液是由等量的人參和麥冬提純制成，其有效成分主要有人參皂苷、麥冬黃酮、麥冬皂苷及微量人參多糖等，具有益氣固脫、養(yǎng)陰生津、生脈的功效，可用于治療氣陰兩虛病癥。目前關(guān)于參麥注射液的研究是基于大鼠模型，誘導(dǎo)劑量、時長和檢測部位等實驗設(shè)計的不同可能導(dǎo)致研究結(jié)果有所差異，如以6.2 mL/kg參麥注射液通過iv方式連續(xù)誘導(dǎo)10 d后，可一定程度升高大鼠肝臟CYP1A2表達[18]；而連續(xù)7 d ip 10 mL/kg參麥注射液后，大鼠血漿中CYP1A2活性被明顯抑制[19]?？偨Y(jié)各項研究發(fā)現(xiàn)，參麥注射液可抑制CYP3A、CYP2C19、CYP2C6的活性[18-21]，誘導(dǎo)CYP2E1、CYP2C9、CYP2B6和CYP2J3的活性[18,20,22-24]。

2.6 生脈注射液

生脈注射液是在參麥注射液的基礎(chǔ)上加了一味五味子，加強了收斂固澀、益氣生津的作用，多用于氣陰兩虧、脈虛欲脫導(dǎo)致的各類證候者。研究發(fā)現(xiàn)生脈注射液可增加小鼠肝臟系數(shù)，提升CYP450總量，但未對CYP450的具體亞型進行研究[25]。

2.7 參附注射液

參附注射液源于經(jīng)典名方參附湯（人參、附子），主要化學(xué)成分為人參皂苷Rb1、烏頭生物堿，有回陽救逆、益氣固脫之功，主要用于陽氣暴脫的厥脫癥以及陽虛所致的驚悸、怔忡、喘咳、痹癥等[26]。采用Cocktail混合探針法體外考察參附注射液對大鼠肝微粒體的影響發(fā)現(xiàn)，參附注射液可誘導(dǎo)CYP2B、CYP2C11的表達和酶活性，抑制CYP1A2和CYP3A的表達和酶活性[27]；對CYP1A2、CYP2C9和CYP3A4產(chǎn)生抑制作用的IC50分別為4.27%、5.23%和6.65%[28]。按照參附注射液最高用量為100 mL計算，其在人體的最高血藥濃度為2%，提示參附注射液對CYP450的抑制作用較弱。另外，參附注射液可上調(diào)大鼠心肌細胞CYP2J3表達，對心肌細胞具有保護作用[29]。

2.8 小結(jié)

目前尚無血必凈注射液影響CYP450活性的相關(guān)研究報道。中藥注射劑為多種中藥配伍所得，有效成分復(fù)雜，存在多目標(biāo)效應(yīng)；且經(jīng)配伍組合后中藥注射劑藥效可能會較單味藥或單一活性成分產(chǎn)生新變化，如梔子苷作為梔子的主要活性成分，在體外對人和大鼠肝CYP1A2活性沒有顯著影響[30]，而含梔子的熱毒寧注射液能顯著誘導(dǎo)大鼠CYP1A2活性，且呈劑量相關(guān)性[10]，故本文均選取以中藥注射劑為研究對象的文獻進行分析。不同研究對同種注射劑的結(jié)果也不盡一致，這可能與選取的研究方法、研究對象、考察指標(biāo)等各方面因素有關(guān)。但大部分研究均發(fā)現(xiàn)中藥注射劑對CYP450的影響具有時間和劑量相關(guān)性，提示長期大劑量或超劑量使用中藥注射劑時，應(yīng)格外注意肝藥酶活性改變帶來的藥物相互作用。

3 與心血管病常用化學(xué)藥的潛在相互作用

心血管藥物既有針對心血管疾病發(fā)病機制的藥物，也有用于緩解臨床癥候的藥物。按照臨床用途分類，有抗高血壓藥物、調(diào)血脂藥物、抗心律失常藥物、抗凝藥物等。根據(jù)相關(guān)說明書和文獻報道[31-35]，本文調(diào)研了心血管病常用化學(xué)藥與CYP450亞型間的關(guān)系，并總結(jié)了與中藥注射劑潛在的代謝性藥物作用途徑（表2），提示聯(lián)用時應(yīng)注意優(yōu)化給藥方案，加強藥學(xué)監(jiān)護，尤其是針對一些治療窗窄的藥物，應(yīng)避免血糖、血壓等指標(biāo)的大幅波動，加速病情進展。

3.1 與抗高血壓藥物聯(lián)用

血管緊張素II受體阻斷劑主要經(jīng)CYP3A4和CYP2C9轉(zhuǎn)化為活性羧酸代謝產(chǎn)物，因此與喜炎平注射液和參麥注射液聯(lián)用時需適時監(jiān)測血壓變化。脂溶性β受體阻斷劑如普萘洛爾、美托洛爾等主要經(jīng)肝臟CYP2D6代謝。雖然痰熱清注射液對CYP2D6抑制性較弱，但大劑量長期應(yīng)用時需多加監(jiān)護。鈣通道阻滯劑既是CYP3A4的底物，亦是其抑制劑。喜炎平注射液作為CYP3A4抑制劑，可能會增強兩者治療效應(yīng)，誘發(fā)低血壓、心動過速的可能性。另外，非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑維拉帕米、地爾硫?均是CYP1A2抑制劑，與熱毒寧注射液、痰熱清注射液和參附注射液聯(lián)用時，需注意血壓變化。其他的一線降壓藥如利尿劑類、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和水溶性β受體阻斷藥，由于不在體內(nèi)代謝或體內(nèi)代謝幾乎不依賴于肝藥酶，不需要考慮因CYP450引發(fā)的潛在藥物相互作用。

3.2 與調(diào)血脂藥物聯(lián)用

他汀類作為目前臨床最常用的調(diào)血脂藥，大部分藥物主要是通過CYP2C9和CYP3A4代謝，與具有抑制CYP3A4活性的喜炎平注射液、誘導(dǎo)CYP2C9活性的參麥注射液聯(lián)用時，可能會出現(xiàn)代謝減慢、血藥濃度上升的現(xiàn)象，有增加低血糖或橫紋肌溶解發(fā)生的風(fēng)險。另外，少數(shù)他汀類藥物普伐他汀和匹伐他汀、煙酸酯類藥物如阿昔莫司、膽固醇吸收抑制劑如依折麥布、抗氧化藥物如普羅布考的代謝不通過或極少通過CYP450代謝。

3.3 與抗心律失常藥物聯(lián)用

抗心律失常藥物的選擇性和特異性較差，臨床安全治療范圍窄。常用的鈉通道阻滯類抗心律失常藥物如奎尼丁、丙吡胺、利多卡因是CYP3A4的底物，普羅帕酮為CYP1A2和CYP2D6的底物，延長動作電位時程的胺碘酮是CYP2C9和CYP3A4的底物，選擇性鉀離子通道激動劑多菲利特需經(jīng)CYP3A4代謝失活，因此與相應(yīng)的中藥注射劑聯(lián)用時需充分考慮代謝性藥物相互作用影響。β受體阻斷劑和鈣離子通道阻斷劑類抗心律失常藥與中藥注射劑聯(lián)用的注意事項需參考“與抗高血壓藥物聯(lián)用”的情況。

3.4 與抗凝藥物聯(lián)用

抗凝藥是治療合并心腦血管栓塞疾病的常用藥。香豆素類抗凝藥華法林的型光學(xué)異構(gòu)體主要經(jīng)CYP1A2和CYP3A4代謝，抗凝效率高5倍的型光學(xué)異構(gòu)體主要經(jīng)CYP2C9代謝。華法林的血濃度與療效存在明顯的個體差異，臨床治療安全范圍窄，尤其是老年患者易發(fā)生出血等不良反應(yīng)。因此，在與熱毒寧注射液、參附注射液、喜炎平注射液、參麥注射液、痰熱清注射液聯(lián)用時，應(yīng)加強對患者的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）的監(jiān)測，及時調(diào)整藥物劑量或停藥。另外，抗凝藥氯吡格雷需經(jīng)CYP2C19、CYP3A4代謝活化發(fā)揮作用，利伐沙班則需通過CYP3A4代謝滅活，與抑制CYP3A4的喜炎平注射液聯(lián)用時可能會出現(xiàn)相反的臨床癥狀。

4 結(jié)語

目前全球COVID-19防控形勢仍然嚴(yán)峻，COVID-19防治已經(jīng)成為一項長期的工作，因此對前一階段取得的成果進行有效的整理討論，有助于更好地應(yīng)對接下來的狀況。中藥注射劑作為傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代生產(chǎn)工藝的結(jié)晶，在中國抗擊COVID-19疫情中表現(xiàn)優(yōu)秀。其中，血必凈注射液的療效和安全性得到國家層面的中西醫(yī)專家的認(rèn)可，入選中國方案的“三藥三方”向世界推廣。同時，基于中藥注射劑在治療COVID-19中的出色表現(xiàn)，各單位積極開展相關(guān)臨床試驗研究，以進一步驗證中藥注射劑的有效性和安全性，通過現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)方法獲得更大范圍的認(rèn)可[36]。

表2 COVID-19治療常用中藥注射劑與心血管病常用化學(xué)藥間潛在相互作用

基于中藥注射劑用于COVID-19治療時普遍存在與心血管疾病常用化學(xué)藥的聯(lián)合使用的現(xiàn)象，本文深入總結(jié)了《第八版方案》推薦的中藥注射劑對CYP450活性的影響，并討論了與心血管疾病常用化學(xué)藥的代謝性藥物相互作用，為提高中西藥聯(lián)用的治療安全性和有效性提供參考，以促進中藥注射劑在更大空間發(fā)揮治療作用。但這些研究大多是基于體外、鼠源研究體系得到的中藥注射劑對CYP450的影響結(jié)果，臨床實用性大打折扣。建議相關(guān)實驗盡可能的選用體內(nèi)或人源性研究體系，嚴(yán)格操作規(guī)范并重復(fù)實驗，以保證結(jié)果的重現(xiàn)性和可靠性。另外，實驗方法的不斷更新以及大規(guī)模的臨床研究開展，將大大推動中藥注射劑研究的現(xiàn)代化進程，有利于其臨床應(yīng)用的合理化和國際認(rèn)可度的提高。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Potential drug interactions of traditional Chinese medicine injections in treatment of COVID-19 and western medicine commonly used for cardiovascular diseases base on cytochrome P450 enzyme

AN Hui-jie1, ZOU Jiang-bing1, HUANG Xue-feng1, YANG Yan2, XIAO Wei-bin1, JI Bo1, YUAN Jin1, 2

1. General Hospital of Southern Theatre Command, Guangzhou 510010, China 2. Southern Medical University, Guangzhou 510515, China

Traditional Chinese medicine injection, a scientific and technological innovation of traditional Chinese medicine, plays a unique advantage in the treatment of severe patients with new corona virus pneumonia (COVID-19). Epidemiological studies have found that a considerable number of severe patients with COVID-19 have cardiovascular diseases such as hypertension and coronary heart disease, which need to be controlled during anti-virus treatment, resulting in the increasingly prevalence of drug interactions between traditional Chinese medicine injections and chemical medicines. By consulting the literatures, we summarized the effects of eight commonly used traditional Chinese medicine injections in(Trial Version 8) on cytochrome P450 enzyme (CYP450), and analyzed their interaction with commonly used chemical medicines for cardiovascular diseases, so as to provide references for clinical rational administration and promote the advantages of traditional Chinese medicine against the epidemic disease.

COVID-19; traditional Chinese medicine injections; cardiovascular diseases; chemical medicines; cytochrome P450 enzymes; potential drug interactions

R285

A

0253 - 2670(2021)07 - 2178 - 06

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.07.034

2020-09-11

安會杰，主管藥師，博士，主要從事醫(yī)院藥學(xué)工作。Tel: (020)88686898 E-mail: an-huijie@qq.com

袁 進，副主任藥師，碩士生導(dǎo)師。Tel: (020)88654464 E-mail: yuanjin-888@163.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]