中藥“藥效基團(tuán)-功效假說”及其應(yīng)用

張文晉，曹 也，常麗坤，王 升，康傳志，周 利，郭蘭萍

·專 論·

中藥“藥效基團(tuán)-功效假說”及其應(yīng)用

張文晉1，曹 也2，常麗坤3，王 升1，康傳志1，周 利1，郭蘭萍1*

1. 中國中醫(yī)科學(xué)院 中藥資源中心，北京 100700 2. 安徽中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，安徽 合肥 230012 3. 廣東藥科大學(xué)中藥學(xué)院，廣東 廣州 510006

中藥現(xiàn)代化應(yīng)是在繼承傳統(tǒng)理論和經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，加以研究、提高和發(fā)展。隨著藥效團(tuán)虛擬篩選技術(shù)在計算機(jī)輔助藥物設(shè)計方面應(yīng)用的日趨成熟，該技術(shù)在中藥現(xiàn)代化研究中的應(yīng)用已成為可能。從中藥“藥效團(tuán)藥性假說”出發(fā)，分析“藥效團(tuán)”的科學(xué)內(nèi)涵，提出適用于中藥現(xiàn)代化研究的“藥效基團(tuán)-功效假說”。

藥效團(tuán)；藥效基團(tuán)-功效假說；藥效成分辨識；ADME-Tox；靶標(biāo)搜尋

中藥基本是以混合物的作用為一個功效單位。這些混合物中，有的為同類化合物，如基本母核（分子骨架）一致或基本基團(tuán)一致。這些化合物根據(jù)相同結(jié)構(gòu)母核可分為苯丙素類、醌類、黃酮類、鞣質(zhì)類、萜類、甾體及其苷類、生物堿類7大類[1]。研究表明相同類型的化合物往往具有某些相近的藥理作用，只是作用程度有所不同[2]；但是屬于同一類的化合物又可能具有不同的藥理活性，如分子結(jié)構(gòu)完全相同的光學(xué)異構(gòu)體具有不同的藥理作用；中藥的藥效物質(zhì)一部分是其原型成分，一部分是原型成分在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物[3]，因為缺乏對中藥體內(nèi)代謝的系統(tǒng)研究，對于一味中藥而言，其藥效物質(zhì)是以何種形式發(fā)揮藥效并不清楚。另一方面，中藥中有效成分的含量一般很低，而中藥多數(shù)以口服為主，進(jìn)入體內(nèi)后血藥濃度往往很低，中藥為什么還能產(chǎn)生藥效？針對此類問題，學(xué)者提出了以下幾種理論假說：（1）疾病縮減效應(yīng)假說[4]，認(rèn)為單味中藥的有效成分結(jié)構(gòu)往往相似，從構(gòu)效關(guān)系上看，其作用靶點(diǎn)即病理環(huán)節(jié)可能大致相同，在治療上存在療效疊加效應(yīng)或競爭拮抗效應(yīng)。（2）中藥顯效理論[3,5]，認(rèn)為中藥藥效物質(zhì)“顯效形式”的集合或疊加是藥效的核心物質(zhì)基礎(chǔ)；中藥中各藥效物質(zhì)（顯效型）在各個單靶點(diǎn)上的“疊加作用”以及各靶點(diǎn)之間多成分的協(xié)同作用，共同構(gòu)成了中藥發(fā)揮藥效的藥理作用機(jī)制。而產(chǎn)生“疊加作用”的前提是上述各化合物具有相同的藥效基團(tuán)（化合物骨架的一部分或取代基等），可產(chǎn)生相同的生理/藥理效應(yīng)[3,5]。（3）分子藥性假說。中藥化學(xué)、中藥藥理學(xué)及臨床實踐證明中藥中的化學(xué)物質(zhì)（蛋白質(zhì)、糖類、生物堿、黃酮、萜類等）是其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。中藥有效成分在體內(nèi)的分布是歸經(jīng)的基礎(chǔ)，歸經(jīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)則是受體（核酸、酶、受體等生物大分子）。據(jù)此，李石生等[2]提出了中藥“分子藥性假說”，認(rèn)為中藥的性味是由中藥所含有的化學(xué)物質(zhì)所決定的。（4）藥效團(tuán)藥性假說。一味中藥所含有的全部化合物分子中，不是所有分子都是有效成分，往往是其中一些具有一定骨架的化合物或不同骨架化合物組成的分子群具有特定的生理活性或治療作用。在此基礎(chǔ)上，李愛秀提出了“藥效團(tuán)藥性假說”[6]，認(rèn)為藥物分子的藥性蘊(yùn)含在藥物分子的特定結(jié)構(gòu)中，這里的“特定結(jié)構(gòu)”指的是藥物分子與某個受體產(chǎn)生相互作用時所具有的“藥效團(tuán)”。該理論中的藥效團(tuán)指的是化合物微觀的三維結(jié)構(gòu)，藥效團(tuán)理論從分子水平上揭示了中藥藥效物質(zhì)起效的作用機(jī)制。然而，中藥藥性理論體系復(fù)雜，基于化學(xué)特性的中藥藥性辨識技術(shù)研究至今仍未取得突破性進(jìn)展。

中藥功效是聯(lián)系中藥藥理與臨床實踐的樞紐，中藥功效本身也具有較強(qiáng)的組學(xué)性質(zhì)，如活血化瘀與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的多種疾?。ㄈ绻谛牟?、心絞痛、腦出血、腫瘤及呼吸衰竭等）相關(guān)聯(lián)；而中藥的臨床功效又是以中藥藥理活性為基礎(chǔ)的，中藥功效與多種藥理活性相對應(yīng)，如清熱解毒與解熱、抗病毒、抗菌、抗炎等藥理活性相對應(yīng)，二者之間具有較強(qiáng)的對應(yīng)關(guān)系[7]。療效是中醫(yī)藥的生命力，合理詮釋中藥功效的科學(xué)內(nèi)涵有助于科學(xué)指導(dǎo)中藥新藥研發(fā)和中醫(yī)臨床實踐。本文從中藥“藥效團(tuán)藥性假說”出發(fā)，分析“藥效團(tuán)”的科學(xué)內(nèi)涵，提出適用于中藥現(xiàn)代化研究的“藥效基團(tuán)-功效假說”。

1 中藥藥性物質(zhì)基礎(chǔ)

中藥藥性是指導(dǎo)中醫(yī)藥臨床應(yīng)用的重要依據(jù)。現(xiàn)代研究表明，辛溫藥有效成分以揮發(fā)油為主[8]，甘平藥有效成分以多糖類成分為主，酸味藥有效成分多以酚酸、鞣質(zhì)等成分為主，苦寒藥有效成分為生物堿、苷類等，咸類藥以無機(jī)鹽或有機(jī)鹽類等為其主要活性物質(zhì)[9]。繼而發(fā)現(xiàn)中藥化學(xué)成分中分子結(jié)構(gòu)與藥性相關(guān)，即中藥所含化合物分子中一類或一群基團(tuán)作用于人體后產(chǎn)生相似的作用，而且，這種相同類型的化合物（有效部位）臨床效果良好，且作用緩和持久[2]。藥物分子的基本母核（分子骨架）一致的化合物，或者是基本基團(tuán)一致的化合物，與中藥藥性密切相關(guān)，且具有一定的規(guī)律，特定骨架的分子具有一定的生理活性，可能特定骨架的分子或分子群具有一定的性味和歸經(jīng)[10]。歸經(jīng)主要是藥物作用所及或藥物效應(yīng)的定向、定位，即藥物作用的區(qū)域性和選擇性，是空間和功能的綜合。在回顧當(dāng)前中藥藥性理論研究現(xiàn)狀的基礎(chǔ)上，張冰等[11]提出了“藥性三要素”假說，即應(yīng)從藥性與化學(xué)成分、機(jī)體狀態(tài)以及生物學(xué)效應(yīng)這3要素及其之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系進(jìn)行整體、系統(tǒng)探討中藥藥性。

2 中藥“分子藥性假說”

結(jié)合中藥化學(xué)和中藥藥理學(xué)的研究成果，有學(xué)者認(rèn)為，各種化學(xué)物質(zhì)（蛋白質(zhì)、糖類、生物堿、黃酮、萜類等）的存在是中藥性味的物質(zhì)基礎(chǔ)，每味中藥都是一個大型的天然分子庫；受體（核酸、酶、受體等生物大分子）是歸經(jīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)?；诖?，李石生等[2]最先提出“中藥理論體系——分子藥性學(xué)假說”，其中分子是指一定骨架的同類化合物群體或不同類型化合物組成的分子群，即中藥中包含的有效成分。該假說認(rèn)為中藥性味取決于其所含的化學(xué)成分，有共同物質(zhì)基礎(chǔ)屬性則會有相同藥性，如解表藥多數(shù)味辛、歸肺經(jīng)，揮發(fā)油是其共同的物質(zhì)基礎(chǔ)[12]。中藥藥性的多樣性本質(zhì)上是由中藥化學(xué)成分的分子多樣性決定的，中藥對機(jī)體的多靶點(diǎn)作用機(jī)制由組成中藥的分子多樣性及其藥性的多樣性決定。劉培勛等[13]提出“中藥藥性物組學(xué)”的概念，認(rèn)為中藥藥性在時間維和空間三維中對特定生物體的作用是中藥中發(fā)揮特定藥性作用的分子集合，該集合被稱為“中藥藥性物質(zhì)組”。而匡海學(xué)等[14]提出的“中藥性味的可拆分性、可組合性”也是建立在中藥諸多化學(xué)成分各自承載的分子藥性的基礎(chǔ)之上。因此，抽象的中藥藥性是具有物質(zhì)基礎(chǔ)的，是中藥所含化學(xué)成分的高度概括?！胺肿铀幮约僬f”在分子水平上研究傳統(tǒng)中藥藥性理論中性味與歸經(jīng)之間的關(guān)系，即中藥中特定分子骨架的有效成分（藥物小分子）與受體（生物大分子）之間的關(guān)系，但“分子藥性假說”中的“分子骨架”和“特定骨架分子”等概念并不明確。

3 藥效團(tuán)

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其生物活性（包括藥理和毒理作用）之間的關(guān)系密切，即構(gòu)效關(guān)系在現(xiàn)代藥理學(xué)中已經(jīng)被揭示。早在1909年，Ehrlich就提出了“pharmacophore（藥效團(tuán)、藥效基團(tuán)、藥效結(jié)構(gòu)）”的概念，認(rèn)為藥物的藥理作用或毒性歸屬于某些特定的化學(xué)活性基團(tuán)或毒性團(tuán)（toxicophore）[15]。此概念可以解釋為何結(jié)構(gòu)相似的化合物具有相近的藥理作用，但對于某些化學(xué)結(jié)構(gòu)微小的變化就可以導(dǎo)致完全不同的生物活性，而某些化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同的化合物又會顯示出相同或相近的生物活性這一問題很難作出解釋。藥效團(tuán)的現(xiàn)代定義最初是由Kier于1967年提出的，并于1971年首次出現(xiàn)在出版物中[16]。其定義不再是“化學(xué)基團(tuán)”，而是“抽象特征”。藥效團(tuán)被國際純粹與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會（International Union of Pure and Applied Chemistry，IUPAC）定義為空間和電子特性的集合，是確保與特定生物靶點(diǎn)的最佳超分子相互作用并觸發(fā)（或阻斷）其生物反應(yīng)所必需的[17]。藥效團(tuán)并不代表分子或功能基團(tuán)的真正結(jié)合，而是一個純粹的抽象概念，表征一組化合物對其目標(biāo)結(jié)構(gòu)的共同分子相互作用能力。該定義摒棄了藥物化學(xué)中常見的一種“誤用”，即把簡單的化學(xué)功能命名為藥效團(tuán)，如胍、磺酰胺或二氫咪唑等，或典型的結(jié)構(gòu)骨架，如黃酮、吩噻嗪、前列腺素或類固醇等。這種“誤用”可能更符合藥效團(tuán)的原始含義。如今在進(jìn)行藥效團(tuán)建模時，普遍利用“抽象特征”（如氫鍵受體、親水中心等）以及特定“化學(xué)基團(tuán)”（如羰基氧）的組合，并定義它們的3D關(guān)系。

藥效團(tuán)是一組活性分子所共有的分子相互作用特征的最大公分母，是負(fù)責(zé)生物效應(yīng)的分子特征的模式。藥效團(tuán)模型既利用了分子拓?fù)鋵W(xué)相似性又利用了基團(tuán)的功能相似性，運(yùn)用了生物電子等排體（bioisosterism）的概念使得模型更加可靠。藥效團(tuán)模型的生成是為了更好地理解大分子靶點(diǎn)（如受體、酶或離子通道）與小分子配體的相互作用，分子中的每一種原子或基團(tuán)如果表現(xiàn)出與分子識別有關(guān)的某些性質(zhì)，就可以歸結(jié)為藥效團(tuán)特征。這些分子模式包括氫鍵供體（hydrogen bond donor，HBD）、氫鍵受體（hydrogen bond acceptor，HBA）、疏水相互作用（hydrophobic interactions，H）、芳香環(huán)系統(tǒng)（ring aromatic，RA）、正電離基團(tuán)（positive ionization，PI）和負(fù)電離功能（negative ionization，NI）以及任何可能的組合（圖1）。郭亦然[18]認(rèn)為，藥效團(tuán)是化合物產(chǎn)生藥效的關(guān)鍵特征的集合，是藥效結(jié)構(gòu)的共同屬性，是有效成分結(jié)構(gòu)的更高層次，將中藥的主要成分群以藥效團(tuán)的形式進(jìn)行回歸和分析，是從還原論研究結(jié)果向系統(tǒng)論回歸的一條有效途徑。

盡管人們對藥效團(tuán)的內(nèi)涵基本已達(dá)成共識，但許多藥物化學(xué)家仍然認(rèn)為藥效團(tuán)為某些特定的功能群，因為通常它們與生物活性有關(guān)。藥物化學(xué)家認(rèn)為藥效團(tuán)包含2種不同的含義，即“賦予活性的分子片段，通常也稱為優(yōu)勢結(jié)構(gòu)”[19]和“一組具有相似藥理特征并被靶蛋白的相同位點(diǎn)識別的分子的最高共同特征”。功能性分子片段包含藥物產(chǎn)生生物活性所必須的結(jié)構(gòu)單元，是對負(fù)責(zé)生物效應(yīng)的“化學(xué)基團(tuán)”這一術(shù)語的傳統(tǒng)定義。代表性的優(yōu)勢結(jié)構(gòu)有芳基乙胺（包括吲哚基乙胺）、二苯甲烷衍生物、三環(huán)精神藥物和磺酰胺、二氫吡啶[20]、苯并二氮雜?[21]、-芳基哌嗪、聯(lián)苯、噠嗪等。例如，呋喃酮是一類具有多種藥理活性的雜環(huán)化合物，多年來，含呋喃酮環(huán)系統(tǒng)的化合物在藥物發(fā)現(xiàn)、設(shè)計和開發(fā)大量藥理活性部分方面發(fā)揮了重要作用，被認(rèn)為是生物活性物質(zhì)的藥效團(tuán)之一[21]。喹唑啉是藥物研究中最常見的雜環(huán)核心，是因為其具有廣泛的藥理潛力且其大量衍生物被認(rèn)為是許多生理相關(guān)性和藥物應(yīng)用的顯著結(jié)構(gòu)合成子[22]。藥效團(tuán)第2種含義通過理性的計算機(jī)輔助推理來進(jìn)行藥物設(shè)計。主要涵蓋3個方面：（1）建立相關(guān)的藥效團(tuán)模型，該模型可通過構(gòu)象搜索和分子疊合模擬配體分子的活性構(gòu)象，據(jù)此來推斷和解釋受體與配體分子之間可能的作用模式；（2）藥效團(tuán)模型可用于分子結(jié)構(gòu)的輔助改造，對于復(fù)雜分子可以通過保留藥效團(tuán)結(jié)構(gòu)進(jìn)行結(jié)構(gòu)簡化的同時保持生物活性；（3）藥效團(tuán)最直接的用途是判斷一個分子是否具有某一類藥效特征?；谒幮F(tuán)的虛擬篩選技術(shù)已成為先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)、優(yōu)化和藥物分子設(shè)計的重要輔助手段[23-25]。將藥效團(tuán)技術(shù)應(yīng)用到中藥研究中，可提高有效成分辨識的速度和成功率，且在保持中醫(yī)藥的特色與優(yōu)勢下，可為現(xiàn)代中藥研究提供一種新的思路和方法[26-28]。

圖1 常見的藥效團(tuán)特征(I)、藥效團(tuán)表示方法(II)、配體與受體結(jié)構(gòu)互補(bǔ)性結(jié)合(III)、配體受體結(jié)合的三維構(gòu)象(IV)

4 中藥“藥效團(tuán)藥性假說”

結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)理論和藥效團(tuán)理論，李愛秀[6]認(rèn)為“分子藥性假說”中的“分子骨架”和“特定骨架分子”應(yīng)該是“藥效團(tuán)”和“具有特定藥效團(tuán)的分子”，基于此，提出了“藥效團(tuán)藥性假說”：（1）分子具有藥性，其藥性是有規(guī)律的。藥物分子的藥性蘊(yùn)含在與某個受體產(chǎn)生相互作用時所具有的藥效團(tuán)中。（2）中藥有效成分具有化學(xué)成分和藥效團(tuán)多樣性的特點(diǎn)。作用相同或相近的化學(xué)成分具有相同的藥效團(tuán)，反之亦然，化學(xué)成分多樣性是藥效團(tuán)多樣性的前提。（3）中藥有效成分所含藥效團(tuán)的多樣性，決定中藥藥性的多樣性；中藥藥性的多樣性，決定中藥對機(jī)體的多靶點(diǎn)作用機(jī)制。該假說將藥物的微觀三維分子結(jié)構(gòu)特征與其分子作用機(jī)制對應(yīng)起來，利用現(xiàn)代科學(xué)新知識和新理論，從分子水平揭示中藥物質(zhì)基礎(chǔ)產(chǎn)生療效的作用機(jī)制。在此基礎(chǔ)上，張燕玲等[29]提出了“物質(zhì)決定藥性，物質(zhì)基礎(chǔ)共同屬性與藥性之間存在內(nèi)在相關(guān)性”這一假說，建立了中藥藥性與中藥藥理作用的數(shù)據(jù)庫，并利用中藥有效成分族辨識技術(shù)，以活血化瘀藥為研究對象，初步探討了以藥效團(tuán)為物質(zhì)基礎(chǔ)共同屬性與中藥藥性的內(nèi)在相關(guān)性。

綜上所述，基于中藥藥性-化學(xué)成分結(jié)構(gòu)關(guān)系的規(guī)律研究認(rèn)為，分子藥性蘊(yùn)含在藥物分子的特定結(jié)構(gòu)中，從化合物結(jié)構(gòu)特征出發(fā)，挖掘?qū)λ幬锘钚?、藥動學(xué)-毒性反應(yīng)過程（吸收、分布、代謝、排泄、毒性反應(yīng)，absorption，distribution，metabolism，excretion，toxicity，ADME-Tox）起決定作用的藥效、藥動和毒性基團(tuán)或骨架，可為研究分子藥性規(guī)律提供依據(jù)[30]。盛良[31-32]采用廣義酸堿原則和電子得失解釋中藥的“四氣五味”，并利用青黛有效成分靛玉紅分子結(jié)構(gòu)中藥效團(tuán)為給電子體的特征，判斷出其味辛、咸，性寒，與其臨床功效符合。Zhang等[33]借助中藥有效成分族辨識技術(shù)，以活血化瘀中藥為研究對象，以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin converting enzyme，ACE）、血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）、血管緊張素II（angiotensin II，Ang II）和5-羥色胺2A（5-hydroxytryptamine 2A，5-HT2A）4個受體為載體，初步探討了藥效團(tuán)與中藥藥性的內(nèi)在關(guān)聯(lián)。張亞超等[34]利用定量構(gòu)效關(guān)系（quantitative structure-activity relationship，QSAR）研究技術(shù)對代表性平性中藥中的有效成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行數(shù)字化處理，選取17種典型分子骨架特征和官能團(tuán)用于表征各種有效成分的結(jié)構(gòu)信息，利用支持向量機(jī)分類，發(fā)現(xiàn)黃酮類成分最能顯示出平性與非平性藥的差異。中藥藥性理論體系的復(fù)雜性，同時由于技術(shù)條件的限制中藥藥性辨識技術(shù)的研究至今仍未取得突破性進(jìn)展。筆者認(rèn)為，單純從化學(xué)成分角度本身不足以解釋中藥的藥性，如一些有效成分比較明確的中藥，也無法用這些有效成分表征其藥性。中藥藥性來自藥物自身所含的有效成分、生物活性及其藥理作用，與其品種、產(chǎn)地和自然環(huán)境等多種因素有關(guān)。中藥性能的認(rèn)識和論定，是對中藥各種性質(zhì)和作用特征的高度概括。

5 中藥“藥效基團(tuán)-功效假說”

中藥臨床應(yīng)用是多樣的，中藥功效涵蓋其對不同的中醫(yī)證候及中醫(yī)證候群的作用，具有較強(qiáng)的組學(xué)性質(zhì)，如活血化瘀與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的多種疾病如腦出血、冠心病、心絞痛、腫瘤及呼吸衰竭等相關(guān)聯(lián)。中藥的臨床功效又是以中藥藥理活性為基礎(chǔ)的，中藥功效與多種藥理活性相對應(yīng)，如清熱解毒與抗菌、抗病毒、解熱、抗炎等藥理活性相對應(yīng)[7]?？梢娭兴幑π锹?lián)系中藥藥理與臨床實踐的樞紐?，F(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為藥物分子與受體靶點(diǎn)結(jié)合時，為了要與靶點(diǎn)之間產(chǎn)生更好的幾何匹配和能量匹配，會采用特定的構(gòu)象，也就是所說的活性構(gòu)象。研究發(fā)現(xiàn)藥物分子中的基團(tuán)對于活性的影響不同，具有相同活性的分子往往具有相同的某些特征。藥效團(tuán)就更好地說明了那些對活性有重要貢獻(xiàn)的特征。最初藥效團(tuán)是指具有活性必需特征的原子的分子框架，后來進(jìn)一步明確為“分子中的一組能夠識別受體，并能形成分子生物活性的結(jié)構(gòu)特征”[1]。雖然之后對藥效團(tuán)的定義表述方法略有不同，但對其基本內(nèi)涵的認(rèn)知已達(dá)成共識，即藥物分子中對活性起重要作用的結(jié)構(gòu)特征的空間排列形式[2]。西方醫(yī)學(xué)與中醫(yī)藥在理論、方法大相徑庭，但均以療效作為“金標(biāo)準(zhǔn)”。與其“原理之爭”，不如聚焦共性，守正創(chuàng)新?；诖?，筆者提出中藥“藥效基團(tuán)-功效假說”（圖2），主要包括以下內(nèi)容：（1）物質(zhì)決定活性，物質(zhì)基礎(chǔ)共同屬性與活性之間存在內(nèi)在相關(guān)性，活性與功效相關(guān)。（2）藥效基團(tuán)是用以表征具有相同功效的有效成分的共性化學(xué)特征，是對有效成分活性特征的抽象與簡化；是以計算輔助藥物設(shè)計中抽象的“藥效團(tuán)”概念為基礎(chǔ)，同時也重視藥物化學(xué)中具體的“活性基團(tuán)”，在具體的應(yīng)用過程中注重二者的有機(jī)結(jié)合。（3）功效的產(chǎn)生是同一靶點(diǎn)上共性顯效型藥效基團(tuán)的“疊加效應(yīng)”及在此基礎(chǔ)上多靶點(diǎn)協(xié)同效應(yīng)的共同作用。在藥物分子少、靶點(diǎn)分子多的情況下，不同的顯效型分子可相繼與靶點(diǎn)分子結(jié)合，發(fā)生疊加作用，當(dāng)“靶點(diǎn)充分占位”時，藥效開始啟動，既有濃度上的疊加作用又有時間段先后的疊加作用，使得藥效得以持久[3]。

圖2 中藥“藥效基團(tuán)-功效假說”示意圖

中藥“藥效基團(tuán)-功效假說”與中藥“藥效團(tuán)藥性假說”不同，單純從化學(xué)物質(zhì)角度不足以或不適宜詮釋中藥藥性，相反的，有效成分是藥理作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，藥理作用直接與功效相關(guān)聯(lián)，中藥功效直接反映中藥療效，而療效是所有醫(yī)學(xué)的共同語言，抽象的“藥效團(tuán)”理論基于現(xiàn)代藥理的受體-配體理論。中藥產(chǎn)生藥效或不良反應(yīng)是一系列復(fù)雜過程的綜合和宏觀表現(xiàn)，本質(zhì)上是“顯效物質(zhì)”同機(jī)體內(nèi)生物大分子靶點(diǎn)之間產(chǎn)生特異性相互作用引發(fā)的。分子間的相互識別與結(jié)合是發(fā)生相互作用的前提，相互作用的強(qiáng)弱程度又取決于二者之間物化性質(zhì)和化學(xué)結(jié)構(gòu)間的適配程度，適配程度和適配分子的“疊加效應(yīng)”就決定了藥物藥效和毒副作用的高低。此互作效應(yīng)是在三維空間進(jìn)行的，一方面，作用于同一受體的分子化學(xué)結(jié)構(gòu)微小變化可能導(dǎo)致完全不能結(jié)合，有著嚴(yán)格的空間分子識別作用；另一方面，化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同的化合物又可能與同一受體結(jié)合，有著類似的生物活性。因此，化合物的化學(xué)類別和其二維結(jié)構(gòu)不能說明其與受體的作用方式。換言之，三維藥效團(tuán)模型是研究中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用機(jī)制的有益策略。而具體的“優(yōu)勢結(jié)構(gòu)”或“活性基團(tuán)”來源于藥物化學(xué)領(lǐng)域?qū)嶋H的活性驗證，二者均具有借鑒價值?；诨瘜W(xué)信息學(xué)和知識發(fā)現(xiàn)的活性表征方法很大程度上依賴于計算機(jī)平臺的虛擬設(shè)計和公開的實測數(shù)據(jù)。

6 中藥“藥效基團(tuán)-功效假說”的應(yīng)用

與“藥效團(tuán)”模型在中藥領(lǐng)域的應(yīng)用相似，“藥效基團(tuán)-功效假說”可用于中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的辨識及其ADME-Tox、中藥作用靶標(biāo)搜尋等方面。目前中國已建立了中藥有效成分三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫、中國天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫及中藥化學(xué)數(shù)據(jù)庫（TCMD）等適用于中藥研究的數(shù)據(jù)庫。美國伊利諾斯大學(xué)建立了世界上較大的天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫NAPRALERT（Narural Produets Alert）；Tsai等[35]構(gòu)建了TCM Database@Taiwan數(shù)據(jù)庫以及對該數(shù)據(jù)庫進(jìn)行基于云計算系統(tǒng)的智能篩選網(wǎng)絡(luò)平臺（iScreen）；通過蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（PDB，http//:www.pdb.org）可公開獲取與藥理相關(guān)大分子結(jié)合的有機(jī)小分子的三維結(jié)構(gòu)；Discovery Studio（DS）、MOE、LigandScout、Phase和Sybyl等商業(yè)平臺系統(tǒng)整合了的藥效團(tuán)自動生成和分析模塊。這為中藥藥效成分的篩選與辨識、中藥作用靶點(diǎn)研究等奠定了基礎(chǔ)。在基于“藥效團(tuán)”模型的虛擬篩選過程中，“藥效基團(tuán)-功效假說”強(qiáng)調(diào)重視“優(yōu)勢結(jié)構(gòu)”和“活性基團(tuán)”的重要性，具體在預(yù)過濾過程中兼顧類藥性的同時需重點(diǎn)考慮這類特殊結(jié)構(gòu)，并且在活性驗證的基礎(chǔ)上輔以“活性基團(tuán)”驗證，這將有助于進(jìn)一步提高中藥有效成分或靶標(biāo)辨識的成功率，在保持中醫(yī)藥的特色與優(yōu)勢下，可為現(xiàn)代中藥研究提供一種新的思路和方法。在此基礎(chǔ)上開展候選藥物的結(jié)構(gòu)修飾，將有針對性地提高化合物合成效率和生物活性。

7 結(jié)語

本文在中藥“藥效團(tuán)藥性假說”的基礎(chǔ)上提出了中藥“藥效基團(tuán)-功效假說”，并論證了其合理性和可行性。不同于以前提出的“分子藥性假說”和“藥效團(tuán)藥性假說”，中藥“藥效基團(tuán)-功效假說”將簡單抽象的“藥效團(tuán)”與藥物化學(xué)中具體的“活性基團(tuán)”結(jié)合，既適合高效的計算機(jī)處理，也容易被藥物化學(xué)家理解。大數(shù)據(jù)時代的到來，為如何實現(xiàn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化，如何以中醫(yī)藥為靈感開發(fā)新藥提供了思路，現(xiàn)代科研手段必須要同傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論相結(jié)合，多學(xué)科共容，協(xié)調(diào)發(fā)展，以期突破和超越傳統(tǒng)理論，從而讓中藥藥性理論在日常的醫(yī)療實踐中，在中醫(yī)藥現(xiàn)代化的發(fā)展過程中，更好地發(fā)揮把握方向、統(tǒng)領(lǐng)全局的指導(dǎo)作用。后續(xù)筆者將從“藥效團(tuán)”模型的研究方法出發(fā)，對其在中藥有效成分的辨識及其ADME-Tox、中藥作用靶標(biāo)搜尋等方面的應(yīng)用技術(shù)及其不足進(jìn)行系統(tǒng)總結(jié)和概述。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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“Pharmacophore-efficacy hypothesis” of traditional Chinese medicine and its application

ZHANG Wen-jin1, CAO Ye2, CHANG Li-kun3, WANG Sheng1, KANG Chuan-zhi1, ZHOU Li1, GUO Lan-ping1

1. Chinese Medicine Resource Center, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China 2. School of Medicine, Anhui University of Chinese Medicine, Hefei 230012, China 3. School of Traditional Chinese Medicine, Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou 510006, China

Based on the inheritance of traditional theories and experience, modern science and technology was used for research, improvement, and development of the modernization of traditional Chinese medicine. With the increasing maturity of pharmacophore virtual screening technology in computer-aided drug design, it has become possible to apply this technology in the modernization of traditional Chinese medicine. This article starts from the “pharmacophore hypothesis” of traditional Chinese medicine, analyzes the scientific connotation of “pharmacophore”, and proposes a “pharmacophore-efficacy hypothesis” suitable for modernization research of traditional Chinese medicine.

pharmacophore; pharmacophore-efficacy hypothesis; pharmacodynamic component identification; ADME-Tox; target search

R285

A

0253 - 2670(2021)07 - 1865 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.07.001

2020-11-13

國家自然科學(xué)基金重大項目（81891014）

張文晉，博士研究生，研究方向為中藥資源與質(zhì)量評價。E-mail: glzwj625@163.com

郭蘭萍，研究員。E-mail: glp01@126.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]