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    系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)在三陰性乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中的預(yù)測(cè)價(jià)值

    2021-04-07 08:04:40祝夢(mèng)嬌羅昆侖芮小平肖獻(xiàn)秋
    關(guān)鍵詞:淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)血小板

    祝夢(mèng)嬌,羅昆侖,芮小平,肖獻(xiàn)秋,莫 淋,王 力

    三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)是一類具有高度侵襲性和異質(zhì)性的乳腺癌亞型,約占乳腺癌的15%~20%,腫塊往往具有體積大、分化級(jí)別高、有絲分裂系數(shù)高等特點(diǎn)。由于雌孕激素和人表皮生長(zhǎng)因子受體表達(dá)的缺失,TNBC缺乏精準(zhǔn)治療的分子靶點(diǎn),3年復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高,與非TNBC相比更易發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和其他組織轉(zhuǎn)移,預(yù)后不佳[1~3]。目前循環(huán)腫瘤細(xì)胞[4]、基因檢測(cè)[5]、外泌體檢測(cè)[6]等可用于評(píng)估TNBC的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),但操作復(fù)雜、耗時(shí)且費(fèi)用高。因此探究經(jīng)濟(jì)、便捷、有效的預(yù)后標(biāo)志物有助于臨床醫(yī)師選擇手術(shù)方式和用藥方案。炎癥與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[7]。系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)(systemic immune-inflammation index,SII)是綜合中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)的新炎癥指標(biāo),可以更全面地反映局部免疫和全身炎癥反應(yīng)的平衡狀態(tài)[8],其預(yù)后評(píng)估價(jià)值已在非小細(xì)胞性肺癌、食管癌、胃癌、胰腺癌等多種腫瘤中得到證實(shí)[9~12],但在TNBC中的相關(guān)研究較少。鑒此,本研究旨在分析TNBC患者術(shù)前SII水平與患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的關(guān)聯(lián)性,探討SII對(duì)TNBC患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。

    1 資料與方法

    1.1資料收集 收集2011-01~2019-09中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇四醫(yī)院甲狀腺乳腺外科收治的100例女性原發(fā)性TNBC患者臨床資料,均接受乳腺癌改良根治術(shù)治療。TNM分期參照美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer,AJCC)第8版分期標(biāo)準(zhǔn);Ki-67參照2020中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)乳腺癌指南標(biāo)準(zhǔn),將>30%定義為高增殖指數(shù)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)改良根治術(shù)治療,術(shù)后病理確診為T(mén)NBC;(2)術(shù)后化療方案均為AC-T;(3)患者病歷資料完整,術(shù)后隨訪完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)后病理診斷不明確者;(2)術(shù)前接受內(nèi)分泌治療、放化療或其他抗腫瘤治療者;(3)術(shù)前合并血液系統(tǒng)、自身免疫性疾病或合并其他腫瘤者;(4)因其他原因死亡者?;颊叩囊话阗Y料見(jiàn)表1。

    表1 100例TNBC患者的一般資料

    1.2觀察指標(biāo)與分組方法 (1)一般資料:包括年齡、絕經(jīng)狀況。(2)病理學(xué)特征:腫瘤分化程度、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)。(3)外周血參數(shù):術(shù)前中性粒細(xì)胞、術(shù)前淋巴細(xì)胞、術(shù)前血小板及術(shù)前SII,檢測(cè)儀器及試劑盒均為Sysmex希森美康XN系列。SII=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)×血小板細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)。以是否發(fā)生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移為結(jié)局,采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)確定術(shù)前SII最佳臨界值,并依據(jù)臨界值將患者分為高SII組和低SII組。

    1.3隨訪 以患者無(wú)病生存(disease-free survival,DFS)作為評(píng)價(jià)患者預(yù)后的指標(biāo),定義為手術(shù)后至患者出現(xiàn)原病灶局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間。隨訪方式為電話隨訪、住院及門(mén)診復(fù)查,時(shí)間為出院后半年內(nèi)每個(gè)月隨訪一次,半年后每3個(gè)月隨訪一次直至1年,1年后每半年隨訪一次,記錄患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間,隨訪截至2020-10。

    2 結(jié)果

    2.1ROC曲線確定SII臨界值 根據(jù)術(shù)前SII值建立100例TNBC患者DFS的ROC曲線,見(jiàn)圖1。曲線下面積(area under curve,AUC)=0.675(95%CI:0.566~0.785),約登指數(shù)最大值為0.342。最佳臨界值為437.86,對(duì)應(yīng)的靈敏度為0.625,特異度為0.717。以437.86為最佳臨界值,將100例患者分為高SII組(SII>437.86,42例)和低SII組(SII≤437.86,58例)。

    圖1 根據(jù)術(shù)前SII值建立的TNBC患者DFS的ROC曲線圖

    2.2兩組TNBC患者的臨床病理特征比較 與低SII組相比,高SII組的年齡較小,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高,N0分期人數(shù)比例較低,pTNM分期為Ⅲ期、Ki-67>30%的人數(shù)比例更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

    表2 兩組TNBC患者的臨床病理特征比較

    2.3兩組預(yù)后情況比較 100例TNBC患者的1、3、5年DFS率分別為91.0%、68.3%和61.3%,平均DFS為(70.2±4.0)個(gè)月。見(jiàn)圖2。高SII組和低SII組患者術(shù)后1年、3年、5年DFS率分別為81.0%、46.3%、41.0%和98.3%、84.1%、76.0%,平均DFS時(shí)間分別為50.0個(gè)月和83.1個(gè)月,低SII組DFS顯著優(yōu)于高SII組(log-rank檢驗(yàn):χ2=15.715,P<0.001)。見(jiàn)圖3。

    圖2 100例TNBC患者DFS生存曲線圖

    圖3 兩組TNBC患者DFS生存曲線圖

    2.4影響TNBC患者DFS預(yù)后的單因素分析結(jié)果

    采用log-rank檢驗(yàn)進(jìn)一步分析年齡、絕經(jīng)情況、分化程度、T分期、N分期、pTNM、Ki-67對(duì)TNBC患者DFS預(yù)后的影響,結(jié)果顯示,T分期(χ2=14.936,P=0.000)、N分期(χ2=13.754,P=0.000)、pTNM分期(χ2=17.158,P=0.000)和Ki-67(χ2=4.440,P=0.035)也是TNBC患者DFS預(yù)后的影響因素。

    2.5影響TNBC患者DFS預(yù)后的多因素分析結(jié)果

    將術(shù)前SII、T分期、N分期、pTNM分期、Ki-67納入Cox回歸模型進(jìn)一步探討影響TNBC患者DFS預(yù)后的因素,賦值方式見(jiàn)表3。結(jié)果顯示,較高的T分期、N分期和術(shù)前SII是影響TNBC患者術(shù)后DFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表4。

    表3 各因素賦值方式

    表4 影響TNBC患者DFS預(yù)后的Cox多因素分析結(jié)果

    3 討論

    3.1炎癥在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中起著重要的作用。組織損傷壞死、免疫反應(yīng)激活以及細(xì)胞因子分泌均與腫瘤的進(jìn)展緊密相關(guān)[13,14]。黃波[15]對(duì)腫瘤微環(huán)境中炎癥和免疫的關(guān)系提出了相關(guān)研究總結(jié):早期腫瘤生長(zhǎng)誘發(fā)炎癥并促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答,從而抑制腫瘤生長(zhǎng);平衡期腫瘤失控性增殖且炎癥加重,機(jī)體為消除炎癥,大量募集抑制性免疫細(xì)胞至腫瘤組織從而介導(dǎo)了腫瘤的免疫逃逸;腫瘤晚期機(jī)體免疫已幾乎喪失抗腫瘤作用,而炎癥卻繼續(xù)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)發(fā)展。

    3.2SII是綜合了中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)的一項(xiàng)新的炎癥指標(biāo),可以更全面地反映腫瘤免疫和全身炎癥反應(yīng)間的平衡狀態(tài),從而幫助臨床醫(yī)師早期預(yù)測(cè)TNBC患者術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn),其機(jī)理可通過(guò)中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及血小板的功能來(lái)闡釋。當(dāng)機(jī)體處于炎癥狀態(tài)時(shí),中性粒細(xì)胞增多并可分泌大量一氧化氮、活性氧等活性物質(zhì),他們可以通過(guò)調(diào)節(jié)自然殺傷細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的活性,從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)[16]。同樣,機(jī)體發(fā)生炎癥時(shí)血小板數(shù)量往往也會(huì)增加,血小板細(xì)胞通過(guò)釋放血小板反應(yīng)蛋白等因子直接作用于腫瘤細(xì)胞,并將腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散至身體其他部位,從而促進(jìn)了腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移。與此相反,淋巴細(xì)胞可以起到抗腫瘤作用,其直接浸潤(rùn)至腫瘤微環(huán)境中形成腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞,并分泌大量細(xì)胞因子,繼而有效抑制腫瘤發(fā)展,誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[7,17~19]。因此,SII可以反映腫瘤進(jìn)展過(guò)程中全身炎癥與機(jī)體免疫反應(yīng)之間的關(guān)系,SII值越高的患者往往腫瘤炎癥負(fù)荷越重,免疫抑制也越嚴(yán)重。

    3.3目前,SII值對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值已在其他多種腫瘤中得到證實(shí)。周發(fā)權(quán)等[20]的Meta分析結(jié)果顯示,高SII胰腺癌患者總體生存期(overall survival,OS)縮短(HR=1.26,95%CI=1.13~1.40,P<0.001)、癌癥特異性生存期(cancer-specific survival,CSS)較差(HR=2.32,95%CI=1.55~3.48,P<0.001),提示較高的SII可能是胰腺癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素??琢汉玫萚21]在膽囊癌的研究中發(fā)現(xiàn),SII是膽囊癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,高SII組和低SII組的中位OS分別為9個(gè)月和25個(gè)月,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。此外,SII在乳腺癌中也有相關(guān)研究,金麗濤和李福年[22]的研究顯示,高SII組和低SII組的5年DFS率分別為73.80%和93.00%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=20.84,P<0.05),術(shù)前SII可作為預(yù)測(cè)乳癌預(yù)后的獨(dú)立因素,高SII提示預(yù)后不良。姜聰?shù)萚23]在接受新輔助化療的Luminal B型乳腺癌患者中發(fā)現(xiàn),低SII組中Luminal B/Her-2(+)亞組患者病理學(xué)完全緩解(pathological complete response,pCR)率顯著增高(χ2=9.764,P=0.002),SII值是Luminal B型乳腺癌新輔助化療后pCR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。鑒于目前國(guó)內(nèi)關(guān)于SII值在TNBC預(yù)后預(yù)測(cè)中的研究鮮見(jiàn)報(bào)道,因此本研究回顧性分析了100例TNBC患者,單因素分析顯示T分期、N分期、pTNM分期、Ki-67、術(shù)前SII均為影響TNBC患者DFS預(yù)后的因素(P<0.05),進(jìn)一步的Cox多因素分析結(jié)果顯示較高的T分期、N分期和術(shù)前SII是影響TNBC患者DFS預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。生存分析結(jié)果顯示,高SII組和低SII組TNBC患者術(shù)后1、3、5年的DFS率分別為81.0%、46.3%、41.0%和98.3%、84.1%、76.0%,平均DFS時(shí)間分別為50.0個(gè)月和83.1個(gè)月,低SII組患者的DFS預(yù)后顯著優(yōu)于高SII組(P<0.001),提示SII可作為預(yù)測(cè)TNBC復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)指標(biāo),該結(jié)果與上述其他學(xué)者的研究結(jié)果相似。

    綜上所述,SII在預(yù)測(cè)TNBC的DFS預(yù)后方面具有應(yīng)用價(jià)值,其作為術(shù)前外周血常規(guī)檢查項(xiàng)目的計(jì)算值,具有簡(jiǎn)單、易得、廉價(jià)和無(wú)創(chuàng)的優(yōu)點(diǎn),臨床醫(yī)師可以根據(jù)SII值預(yù)測(cè)具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的TNBC患者,從而調(diào)整治療強(qiáng)度和用藥策略。但本研究仍存在一些不足,單中心和小樣本可能會(huì)產(chǎn)生一定的偏倚,為了進(jìn)一步提高SII作為T(mén)NBC預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)的證據(jù)力度,需要進(jìn)一步開(kāi)展多中心、大樣本量的研究。

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