微晶纖維素質(zhì)量指標(biāo)與片劑應(yīng)用性能的量化相關(guān)性研究

李金寶 趙 欣 修慧娟 馬飛燕 李靜宇 謝竺航

（陜西科技大學(xué)輕工科學(xué)與工程學(xué)院，輕化工程國家級實驗教學(xué)示范中心，陜西省造紙技術(shù)及特種紙品開發(fā)重點實驗室，陜西西安，710021）

微晶纖維素（MCC）作為一種重要的纖維素類功能材料，具有良好的流動性、成形性、崩解性等性能，且無毒無害、生物相容性好［1］，不與藥物中其他成分反應(yīng)，因此被作為崩解劑［2］、稀釋劑［3］、黏合劑［4］等廣泛應(yīng)用在藥物制劑中，如片劑［5］、顆粒劑［6］、丸劑［7］以及膠囊劑［8］等，是目前制藥行業(yè)中應(yīng)用最廣泛的藥用輔料之一。由于MCC原料及水解工藝的不同，導(dǎo)致不同來源MCC的結(jié)晶度、粒徑、微觀形貌及粉體綜合特性等質(zhì)量指標(biāo)具有一定的差異［9］，從而影響其片劑應(yīng)用性能，如硬度、脆碎度、崩解度和溶出度。已有的研究表明，在壓片過程中，顆粒的重排及致密化可使顆粒間通過化學(xué)鍵相互作用和物理嵌合等作用形成片劑，因此，顆粒大小會影響其壓縮過程［10-11］，最終影響片劑的抗拉強(qiáng)度和溶出度等［12-13］。MCC顆粒結(jié)晶度也會對片劑的硬度產(chǎn)生影響，結(jié)晶度越大，片劑可壓性越好。此外在制藥過程中，MCC添加量、制粒方式等也會影響片劑的質(zhì)量［14］。但MCC本身的質(zhì)量指標(biāo)與其片劑應(yīng)用性能之間的關(guān)系尚未完全明確。因此，有必要探究兩者之間的相關(guān)性，這對制藥企業(yè)選擇MCC的種類以及生產(chǎn)企業(yè)對MCC的質(zhì)量調(diào)控具有重要意義。

本研究選取5種不同型號的MCC進(jìn)行分級篩分，并分析其質(zhì)量指標(biāo)（粒徑和結(jié)晶度）；將篩分后的MCC在同一制藥條件下制成片劑，檢測片劑的硬度、崩解度、溶出度等應(yīng)用性能；并采用多元逐步回歸分析探究MCC質(zhì)量指標(biāo)和片劑應(yīng)用性能之間的量化關(guān)系。

1 實驗

1.1 原料

實驗原料采用5種不同類型的MCC：PH-101、PH-102、KG-802，購自日本旭化成株式會社；JRS-301，購自德國JRS公司；實驗室自制MCC。乙酰水楊酸（99%）、α-乳糖（分析純）、滑石粉（生化試劑）、酒石酸（分析純），購自上海阿拉丁生化科技股份有限公司。

1.2 MCC的篩分

使用不同目數(shù)標(biāo)準(zhǔn)篩，將原料MCC分別篩分成140～160目、160～200目、200～270目、270～300目和300目以上5種規(guī)格。

1.3 MCC粒徑分析

利用MS-2000型激光粒度分析儀（Mastersizer公司，英國）檢測MCC的粒徑。

1.4 MCC結(jié)晶度分析

采用D8 Advance型X射線衍射儀（XRD，Bruker公司，德國）測定MCC樣品的結(jié)晶度。測試條件：工作電壓40 kV，工作電流40 mA，掃描速度2°/min。MCC樣品結(jié)晶度可按下式計算［15-16］。

式中，CrI為結(jié)晶度指數(shù)，%；I002為002晶面峰的強(qiáng)度，即結(jié)晶區(qū)的衍射強(qiáng)度；Iam為2θ=18°時峰的強(qiáng)度，即無定形區(qū)的衍射強(qiáng)度。

1.5 表面形貌分析

采用FEIQ45型掃描電子顯微鏡（SEM，Thermo Fisher Scientific Inc.，美國）對MCC的微觀形貌進(jìn)行表征。

1.6 壓片過程

按照表1所示的片劑處方進(jìn)行配料，每次精確稱量0.2 g（即片劑質(zhì)量為0.2 g），采用YP-1型手搖單沖壓片機(jī)（旭郎機(jī)械設(shè)備有限公司，中國）進(jìn)行壓片，片劑樣品置于聚乙烯密封袋中密封備用。

表1 片劑處方Table 1 Tablet prescription

1.7 片劑應(yīng)用性能表征

1.7.1 硬度采用SY-3D片劑四用儀-硬度測試儀（上海黃海藥檢儀器有限公司，中國）檢測片劑的硬度。

1.7.2 崩解度

采用SY-3D型片劑四用儀、依照《中國藥典》四部通則0921（2015版）崩解時限檢查法測定片劑崩解時限。

由此可見，被害人故意做出虛假陳述的行為，一方面會對現(xiàn)有的有限的司法資源造成不必要的浪費，另一方面也使得正在進(jìn)行的刑事偵查與審判活動受到極大的干擾，使得司法公正的實現(xiàn)更加履步維艱。因此采用科學(xué)的思維方法對被害人的陳述進(jìn)行系統(tǒng)全面的審查是必不可少的,而證偽思維便是這樣的方法。

1.7.3 溶出度

采用SY-3D型片劑四用儀、依照《中國藥典》通則0931（2015版）中的轉(zhuǎn)籃法對片劑溶出度進(jìn)行測定。利用片劑四用儀制得片劑供試液，再精確稱量2.4 g乙酰水楊酸并使之完全溶解，轉(zhuǎn)移至100 mL容量瓶中進(jìn)行標(biāo)定，即得阿司匹林對照液。采用紫外分光光度法，在277 nm處測定樣品吸光度（已排除水解產(chǎn)物水楊酸的影響），通過對照品對照法確定片劑在不同時刻的溶出量，以片劑在溶出介質(zhì)中溶解10 min時樣品的藥物溶出程度為溶出度。

式中，Q為片劑溶出度；A樣為樣品的吸光度；A對為對照液的吸光度。

1.8 數(shù)學(xué)模型建立

以MCC粒徑和結(jié)晶度為自變量，片劑硬度、崩解度、溶出度為因變量，通過SPSS 21.0統(tǒng)計軟件，采用多元逐步回歸分析方法進(jìn)行統(tǒng)計分析，最終建立MCC質(zhì)量指標(biāo)和片劑應(yīng)用性能之間的數(shù)學(xué)模型。

2 結(jié)果與討論

2.1 MCC粒徑及結(jié)晶度與片劑硬度的相關(guān)性

MCC為不規(guī)則的白色微米級多孔顆粒，其本身的特性會對其使用性能產(chǎn)生影響［11，13，17］。為了探究MCC粒徑、結(jié)晶度與片劑硬度之間的相關(guān)性，防止多變量間相互干擾，采用控制變量法，將不同結(jié)晶度（見表2）的5種MCC（PH-101、PH-102、KG-802、JRS301和自制MCC）各自篩分成5個不同的粒徑級別，最終得到粒徑和結(jié)晶度不同的25種MCC樣品。以MCC粒徑及結(jié)晶度為自變量，片劑硬度為因變量，通過SPSS21.0軟件繪制三維散點圖，結(jié)果如圖1所示。從圖1可以看出，MCC粒徑及結(jié)晶度與片劑硬度之間可能存在線性關(guān)系。

表2不同型號MCC結(jié)晶度Table 2 Crystallinity of different MCCs

圖1 MCC粒徑及結(jié)晶度與片劑硬度的三維散點圖Fig.1 Three-dimensional scatter plot of MCC particle size&crystallinity versus tablet hardness

因此，進(jìn)一步采用線性逐步回歸分析以確定MCC粒徑和結(jié)晶度與片劑硬度之間的關(guān)系，通過分析得到回歸模型匯總表（見表3）、方差分析表（見表4）及回歸系數(shù)分析表（見表5）。

表3 回歸模型匯總表Table 3 Regression model summary table

表4 方差分析表Table 4 Variance analysis table

表5 回歸系數(shù)分析表Table 5 Regression coefficient analysis table

由表3可知，最終得到的回歸模型為模型1，修正可決系數(shù)R2為0.821，即模型能解釋總變異量的82.1%，說明回歸模型的擬合效果較好。對回歸模型進(jìn)行方差分析，結(jié)合表4可知，F(xiàn)=105.256＞0，與顯著性概率相關(guān)的P值為0，以P＜0.05為統(tǒng)計檢驗標(biāo)準(zhǔn)，說明此回歸模型具有可靠性，且有顯著性意義。

結(jié)合表5可得回歸方程如式（3）所示。

由式（3）可知，MCC的結(jié)晶度與片劑硬度存在線性關(guān)系，但MCC粒徑在逐步回歸過程中被篩除掉，說明MCC粒徑對片劑硬度影響不顯著。由回歸方程可知，MCC粉末結(jié)晶度越大，則制藥時片劑硬度越大，這可能是由于，不同工藝條件下制備的MCC無定形區(qū)和結(jié)晶區(qū)的占比不同；而結(jié)晶區(qū)較無定形區(qū)的分子鏈堆砌更加緊密，所以，結(jié)晶度越高的MCC制得的片劑硬度也越大［18］。

2.2 MCC粒徑及結(jié)晶度與片劑崩解度的相關(guān)性

以篩分后MCC的粒徑、結(jié)晶度為自變量，片劑崩解度為因變量作三維散點圖，結(jié)果如圖2所示。從圖2可以看出，MCC粒徑、結(jié)晶度與片劑崩解度之間的線性關(guān)系不顯著；經(jīng)SPSS 21.0軟件進(jìn)一步計算確認(rèn)，三者之間不存在線性關(guān)系。但對不同角度下的三維散點圖（見圖3）進(jìn)行觀察，可以發(fā)現(xiàn)，若固定MCC結(jié)晶度或MCC粒徑，另一自變量與片劑崩解度之間存在一定的正負(fù)相關(guān)性。如結(jié)晶度為72.5%的MCC樣品，隨著篩分目數(shù)的增大，即MCC粒徑的減?。ㄒ妶D3（a）中空心球所示曲線），其片劑崩解度逐漸增大；對于140～160目的MCC，隨著MCC結(jié)晶度的增大，其片劑崩解度也增大（見圖3（b）中空心球所示曲線）。

圖2 MCC粒徑及結(jié)晶度與片劑崩解度的三維散點圖Fig.2 Three-dimensional scatter plot of MCCparticlesize&crystallinity versus tablet disintegration

為了進(jìn)一步驗證上述關(guān)系，對片劑崩解度分別隨MCC粒徑、結(jié)晶度的變化進(jìn)行了逐一分析，并繪制了關(guān)系圖（見圖4）。由圖4（a）可知，隨著篩分目數(shù)的增大即MCC粒徑的減小，由PH-101、PH-102、JRS-301和KG-802制備的片劑崩解度逐漸增大；其中，KG-802制備的片劑崩解度增幅最大，篩分目數(shù)從140～160目提高至300目以上（300+目）時，其片劑崩解度從72 s提高至261 s，提高了約3.5倍。而自制MCC制備的片劑崩解度隨MCC粒徑的變化與上述4種MCC片劑崩解度的趨勢相反；當(dāng)自制MCC篩分目數(shù)從140～160目提高至300+目時，其崩解度由380 s降至50 s，這可能與MCC顆粒的微觀形貌有關(guān)，PH-101、PH-102、JRS-301及KG-802 MCC多為聚集態(tài)偏球形顆粒，自制MCC多為單根棒狀顆粒且具有更高的柔順性（見圖5）。棒狀顆粒在壓片過程中更易堆積，形成密實結(jié)構(gòu)，顆粒間形成的氫鍵也更多，即崩解時所需破壞的氫鍵更多［19-22］，因此，相應(yīng)制備的片劑，其崩解度也越大；而隨著粒徑減小，棒狀顆粒的長徑比減小，形態(tài)偏球形，因此，崩解度降低。

圖3 不同三維角度下片劑崩解度隨MCC粒徑及結(jié)晶度的變化圖Fig.3 Variation of tablet disintegration with MCCparticle size&crystallinity at different three-dimensional angles

圖4 MCC粒徑（a）和MCC結(jié)晶度（b）與片劑崩解度的關(guān)系圖Fig.4 The relationship between MCCparticle size(a)and MCCcrystallinity(b)and tablet disintegration

圖5 MCC（140～160目）的SEM圖Fig.5 SEMimagesof different MCCs(140～160 mesh)

由圖4（b）可知，隨著MCC結(jié)晶度的增大，140～160目、160～200目、200～270目的MCC片劑崩解度隨之增大。由2.1中分析可知，片劑硬度隨MCC結(jié)晶度的增大而增大，片劑在崩解過程中所需要破壞的氫鍵越多，完全崩解所需的時間越長，導(dǎo)致片劑崩解度也越大。隨著MCC結(jié)晶度的增大，270～300目和300+目的MCC片劑崩解度的變化趨勢一致，均無明顯的正負(fù)規(guī)律。

2.3 MCC粒徑及結(jié)晶度與片劑溶出度的相關(guān)性

圖6為MCC粒徑及結(jié)晶度與片劑溶出度的三維散點圖。由圖6可知，MCC粒徑及結(jié)晶度與片劑溶出度之間線性關(guān)系不顯著；經(jīng)SPSS 21.0軟件進(jìn)一步計算確認(rèn)，三者之間不存在多元線性關(guān)系。但對不同角度下的三維散點圖進(jìn)行觀察（見圖7），可以發(fā)現(xiàn)，若固定MCC結(jié)晶度或MCC粒徑，另一自變量與片劑溶出度之間存在一定的正負(fù)相關(guān)性。如結(jié)晶度為72.5%的MCC，隨著篩分目數(shù)的增大，即MCC粒徑減小，其片劑溶出度也逐漸減小（見圖7（a）中空心球所示曲線）。由于藥物溶出首先需要片劑崩解為分散的小顆粒，增大藥物有效成分與溶劑間的接觸面積，從而促進(jìn)有效藥物成分溶出，因此，片劑崩解度越大，其溶出度越?。?3］；對于140～160目的MCC片劑，隨著MCC結(jié)晶度增大，其片劑溶出度降低（見圖7（b）中空心球所示曲線），這與片劑硬度及崩解度隨MCC結(jié)晶度的變化一致。

圖6 MCC粒徑及結(jié)晶度與片劑溶出度的三維散點圖Fig.6 Three-dimensional scatter plot of MCCparticle size&crystallinity versus tablet dissolution

為了進(jìn)一步驗證上述關(guān)系，對片劑溶出度分別隨MCC粒徑、結(jié)晶度的變化進(jìn)行了逐一分析，并繪制了關(guān)系圖（見圖8）。從圖8（a）可以看出，隨著篩分目數(shù)的增大，即MCC粒徑的減小，PH-101、PH-102、KG-802、JRS-301 MCC片劑溶出度基本呈降低趨勢；其中，JRS-301 MCC片劑溶出度的降幅最大，當(dāng)篩分目數(shù)從140～160目提高至300+目時，其片劑溶出度從96.3%降低到47.2%。而自制MCC片劑溶出度隨MCC粒徑的變化與其他幾種MCC呈相反趨勢，與片劑崩解度變化一致。這可能與其顆粒的微觀形貌有關(guān)，棒狀MCC顆粒形狀、表面粗糙程度等的差異，會導(dǎo)致其顆粒的排列方式與球形MCC顆粒不同，使得產(chǎn)生的孔隙大小及孔隙率有所差異，片劑橫向潤脹程度不同，進(jìn)而影響片劑崩解和藥物溶出［24］。

圖7 不同三維角度下片劑溶出度隨MCC粒徑及結(jié)晶度的變化圖Fig.7 Variation of tablet dissolution with MCCparticle size&crystallinity at different three-dimensional angles

從圖8（b）可以看出，MCC結(jié)晶度小于79.4%時，隨著MCC結(jié)晶度的增大，不同粒徑的MCC片劑溶出度均略有降低，300+目的MCC片劑溶出度稍有增大。MCC結(jié)晶度為79.4%時，不同粒徑MCC的片劑溶出度陡然下降，這可能是由KG-802的顆粒形貌與其他型號MCC差異較大所致，結(jié)晶度為81.3%時，不同粒徑MCC片劑溶出度變化趨勢差異較大。

圖8 MCC粒徑（a）及MCC結(jié)晶度（b）與片劑溶出度的關(guān)系圖Fig.8 Therelationship between MCCparticlesize(a)and MCCcrystallinity(b)and tablet dissolution

3 結(jié)論

微晶纖維素（MCC）的粒徑及結(jié)晶度質(zhì)量指標(biāo)對其應(yīng)用性能有較大影響。本研究選取不同型號的MCC進(jìn)行篩分，將篩分后的MCC在同一制藥條件下制成片劑，采用多元逐步回歸分析建立MCC粒徑及結(jié)晶度與其片劑硬度、崩解度、溶出度等應(yīng)用性能的量化相關(guān)性，主要結(jié)論如下。

3.1 MCC結(jié)晶度越大，相應(yīng)制備的片劑硬度越大，兩者之間存在線性關(guān)系：片劑硬度=-306.665+4.658×MCC結(jié)晶度；而MCC粒徑與片劑硬度不存在線性關(guān)系。

3.2 MCC粒徑及結(jié)晶度與片劑崩解度和溶出度之間均不存在多元線性關(guān)系，但固定二者之一時，另一變量對片劑應(yīng)用性能具有一定的影響。片劑崩解度隨著MCC粒徑減小逐漸增大；片劑溶出度隨MCC粒徑減小逐漸減??；而片劑崩解度和溶出度隨MCC結(jié)晶度的變化趨勢不明顯。