基于傾向性評(píng)分匹配評(píng)價(jià)太極拳干預(yù)穩(wěn)定性冠心病療效的回顧性分析

潘玉璟，史欣瑩，蔣文波，談曉東，陳昊

《中國(guó)心血管病報(bào)告2018》指出我國(guó)心血管病死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位，且心血管病患病率處于持續(xù)上升階段。據(jù)推算，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┈F(xiàn)患人數(shù)約1100萬(wàn)，且冠心病死亡率持續(xù)上升[1]。2018年中國(guó)更新了穩(wěn)定性冠心病指南，新版指南進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了體育鍛煉在穩(wěn)定性冠心病管理中的作用，給予I級(jí)推薦[2]。2013年發(fā)布的《冠心病康復(fù)與二級(jí)預(yù)防中國(guó)專家共識(shí)》和2019年發(fā)布的《穩(wěn)定性冠心病中西結(jié)合康復(fù)治療專家共識(shí)》分別細(xì)化了穩(wěn)定性冠心病運(yùn)動(dòng)康復(fù)的具體方法和要求，并明確推薦了太極拳，八段錦，五禽戲等中醫(yī)健身氣功，指出中醫(yī)傳統(tǒng)功法是一種安全的防治冠心病的運(yùn)動(dòng)形式[3,4]。多項(xiàng)研究也表明，中醫(yī)傳統(tǒng)功法在恢復(fù)心肺功能，改善生活質(zhì)量，控制心血管危險(xiǎn)因素，提高患者運(yùn)動(dòng)康復(fù)的依從性方面有著明顯優(yōu)勢(shì)。當(dāng)前對(duì)于中醫(yī)傳統(tǒng)功法的推薦大多基于專家共識(shí)或單個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。穩(wěn)定性心絞痛是一個(gè)復(fù)雜的慢性綜合征，病程長(zhǎng)，僅通過(guò)RCT評(píng)估干預(yù)措施的療法，無(wú)法評(píng)估干預(yù)措施對(duì)于整個(gè)疾病周期的療效。同時(shí)，RCT的研究結(jié)果，其外推性較差，不利于在真實(shí)臨床環(huán)境下療效的評(píng)估[5,6]。

本研究中，利用醫(yī)院病歷數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)及隨訪信息，將完成1年隨訪的患者作為研究對(duì)象，以主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率，心絞痛發(fā)作次數(shù)及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）達(dá)標(biāo)率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，評(píng)估太極拳對(duì)穩(wěn)定性冠心病患者的干預(yù)療效及安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)本部分研究入組患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)發(fā)布的《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。冠心病分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)采用2018年《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》中對(duì)于冠心病風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)，將穩(wěn)定性冠心病分為低風(fēng)險(xiǎn)，中風(fēng)險(xiǎn)，高風(fēng)險(xiǎn)三類[2]。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)指南推薦進(jìn)行抗心肌缺血和預(yù)防心血管事件的常規(guī)治療；②病例檔案完整健全，隨訪滿1年，隨訪期堅(jiān)持治療的患者；③經(jīng)聯(lián)系患者個(gè)人，同意將個(gè)人病例檔案信息提供，參與本次調(diào)查研究的患者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①嚴(yán)重心力衰竭（心功能Ⅳ級(jí)）及無(wú)法參與正常運(yùn)動(dòng)的患者；②伴發(fā)惡性腫瘤需常規(guī)接受放化療的患者；③懷孕及妊娠期婦女。

1.4 病例來(lái)源及分組通過(guò)病歷系統(tǒng)，選擇2017年1月～2017年12月于南京中醫(yī)藥大學(xué)相關(guān)附屬醫(yī)院就診，符合穩(wěn)定性冠心病診斷及研究要求的患者379例，在冠心病常規(guī)治療基礎(chǔ)上，根據(jù)患者是否聽(tīng)從醫(yī)師建議，進(jìn)行并堅(jiān)持太極拳訓(xùn)練的將患者分為太極拳組和常規(guī)治療組，每周少于5次功法訓(xùn)練的，均劃分為常規(guī)治療組。

1.5 療效評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.5.1 主要結(jié)局指標(biāo)主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率。通過(guò)隨訪，計(jì)算患者1年中MACE的發(fā)生率。

1.5.2 次要結(jié)局指標(biāo)①隨訪1年后，平均每周心絞痛發(fā)作次數(shù)。②隨訪1年后，患者LDL-C達(dá)標(biāo)率。達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)治療LDL-C降低至1.80 mmol/L，或在基線基礎(chǔ)上下降50%[2,7]。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

1.6.1 傾向性評(píng)分匹配首先對(duì)納入患者的基線資料進(jìn)行差異性檢驗(yàn)，將基線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為協(xié)變量，建立回歸方程，采用1:1鄰近匹配法進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配，卡鉗值取0.01。

1.6.2 結(jié)局指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，使用t檢驗(yàn)比較組間差異。非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)及四分位數(shù)間距表示，使用秩和檢驗(yàn)比較組間差異。計(jì)數(shù)資料采用率和構(gòu)成比表示，使用卡方檢驗(yàn)比較組間差異。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

傾向性評(píng)分匹配使用Stata 15.0軟件psmatch2程序包完成，結(jié)局指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析使用SPSS 26.0軟件完成。

1.6.3 敏感性分析為保證匹配結(jié)果的穩(wěn)定性，防止由于刪失過(guò)多未匹配的試驗(yàn)組對(duì)象，引起較大的選擇性偏倚。本研究使用多因素線性回歸和二元logistic回歸分別對(duì)計(jì)量型結(jié)局和二分類型結(jié)局進(jìn)行多因素回歸分析，當(dāng)結(jié)論與匹配后的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果一致，則說(shuō)明結(jié)果穩(wěn)定性較好。

2 結(jié)果

2.1 傾向性評(píng)分匹配以是否太極拳干預(yù)為因變量，引入“性別”、“年齡”、是否伴發(fā)疾?。ㄌ悄虿?、高血壓、腦卒中）、“冠心病風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)”、“他汀強(qiáng)度”、“CRP”、“TC”、“TG”、“HDL-C”和“LDL-C”共計(jì)12個(gè)混雜變量為協(xié)變量建立logistic回歸模型分析相關(guān)性。根據(jù)均衡性檢驗(yàn)結(jié)果，提示：“性別”，”是否并發(fā)腦卒中”，“他汀使用強(qiáng)度”，“CRP水平”，“TG水平”，“HDL-C”水平6個(gè)變量匹配前后均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖1），故最終納入“年齡”，是否伴發(fā)“糖尿病”，“高血壓”，“冠心病風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)”，“TC水平”,“LDL-C水平”6個(gè)變量作為協(xié)變量建立回歸模型。經(jīng)匹配，成功配對(duì)80對(duì)，共計(jì)160例病例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，匹配后兩組基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，基線可比性好（表1，圖1）。

2.2 療效分析

圖1 匹配鏡像圖（基于Stata 15.0）

表1 匹配前后基線數(shù)據(jù)比較

2.2.1 MACE匹配后，試驗(yàn)組共計(jì)2例（2/80）患者發(fā)生主要不良心血管事件，對(duì)照組共計(jì)1例（1/80），兩組比較MACE差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.346；P=1.000）?？烧J(rèn)為兩組MACE發(fā)生率無(wú)差異。

2.2.2 治療后LDL-C達(dá)標(biāo)率匹配后試驗(yàn)組57例（57/80）LDL-C達(dá)標(biāo)，對(duì)照組58例（58/80）達(dá)標(biāo)，兩組達(dá)標(biāo)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.031；P=0.860）。

2.2.3 心絞痛次數(shù)匹配后，試驗(yàn)組心絞痛發(fā)生次數(shù)（5.33±3.197）次/周，對(duì)照組發(fā)生心絞痛（7.91±3.698）次/周。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.734；P=0.000）（圖2）。

圖2 治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)對(duì)比圖

2.2.4 安全性兩組患者隨訪期內(nèi)，均未發(fā)生重大不良事件，兩組安全性較好。

2.2.5 敏感性分析對(duì)匹配前數(shù)據(jù)進(jìn)行二元Logistic回歸和多元線性回歸，經(jīng)校正，分組是影響心絞痛發(fā)生次數(shù)的因素（P=0.000，95%CI：-4.727～-2.487），但分組與MACE（P=0.747，OR=0.814，95%CI：0.234～2.835）和LDL-C達(dá)標(biāo)率（P=0.446，OR=1.355，95%CI：0.621～2.956）相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論與匹配后統(tǒng)計(jì)分析一致，結(jié)果穩(wěn)定性較好。

3 討論

RCT是干預(yù)性研究療效評(píng)價(jià)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。中醫(yī)藥治療，無(wú)論是藥物療法還是傳統(tǒng)功法干預(yù)，均有著辨證論治，個(gè)性化干預(yù)的特點(diǎn)，RCT嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，和相對(duì)單一的標(biāo)準(zhǔn)化操作方案，脫離了中醫(yī)傳統(tǒng)臨床實(shí)際的診療環(huán)境。其次，RCT強(qiáng)調(diào)盲法實(shí)施，在臨床實(shí)踐中難以實(shí)現(xiàn)，在諸如外科手術(shù)、針灸推拿、中醫(yī)功法、康復(fù)技術(shù)的療效評(píng)價(jià)中，無(wú)法實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)雙盲設(shè)計(jì)。第三，穩(wěn)定性心絞痛是一個(gè)復(fù)雜的慢性綜合征，病程時(shí)間較長(zhǎng)，僅通過(guò)RCT評(píng)估干預(yù)措施的療法，無(wú)法評(píng)估干預(yù)措施對(duì)于整個(gè)疾病周期的療效。因此，太極拳干預(yù)穩(wěn)定性冠心病相關(guān)RCT的研究結(jié)果，其外推性較差，無(wú)法反應(yīng)臨床真實(shí)環(huán)境下的療效。

觀察性研究是真實(shí)世界研究的重要研究設(shè)計(jì)類型之一[8]。觀察性研究的優(yōu)勢(shì)在于其完全是對(duì)臨床診療過(guò)程的一個(gè)觀察分析，有著較好的外推性，與臨床實(shí)際貼合度較高，是RCT研究的重要補(bǔ)充。但由于其研究過(guò)程中未對(duì)基線及重要預(yù)后因素進(jìn)行有效控制，其間的不均衡性可能會(huì)造成對(duì)結(jié)果真實(shí)性造成影響，其療效評(píng)價(jià)和統(tǒng)計(jì)分析相對(duì)更為負(fù)責(zé)。傾向性評(píng)分匹配是一種控制混雜因素的方法，廣泛用于觀察性研究[9]。

本研究中，利用醫(yī)院病歷數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)及隨訪信息，根據(jù)患者是否接受醫(yī)師建議采用傳統(tǒng)功法配合常規(guī)治療干預(yù)穩(wěn)定性冠心病，將完成1年隨訪的患者分為傳統(tǒng)功法干預(yù)和常規(guī)治療兩組，符合臨床真實(shí)治療實(shí)際。根據(jù)PSM建立匹配方案，從379例病例中匹配出80對(duì)病例進(jìn)行比較，有效控制了基線影響因素的平衡性。

冠心病治療的目標(biāo)是控制癥狀和預(yù)防心血管事件，且應(yīng)將LDL-C作為改善預(yù)后的首要干預(yù)靶點(diǎn)。因此，本研究分別選擇MACE、心絞痛次數(shù)和LDL-C達(dá)標(biāo)率作為預(yù)防心血管事件、改善癥狀和改善預(yù)后的結(jié)局指標(biāo)，有著較好的臨床基礎(chǔ)和意義。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，本研究發(fā)現(xiàn)：兩組在MACE和LDL-C達(dá)標(biāo)率方法差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明太極拳并未在降低1年內(nèi)的心血管事件及LDL-C達(dá)標(biāo)率兩方面顯示出優(yōu)勢(shì)。但由于匹配后總樣本量?jī)H160例，且僅選取了隨訪1年的患者，因此仍缺乏太極拳遠(yuǎn)期療效是否具有優(yōu)勢(shì)的證據(jù)。

在心絞痛發(fā)作次數(shù)方面，匹配后的統(tǒng)計(jì)分析顯示：傳統(tǒng)功法組與單純常規(guī)治療差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），傳統(tǒng)功法組平均發(fā)作次數(shù)為5 次/周，單純常規(guī)治療組為8 次/周，說(shuō)明傳統(tǒng)功法配合常規(guī)治療比單純常規(guī)治療更能減少心絞痛發(fā)作，改善心肌缺血。但由于樣本量較小，其結(jié)果差異缺乏較為顯著的臨床差異。

中醫(yī)藥治療防止慢病具有方案靈活，作用溫和，成本較低的優(yōu)勢(shì)，但由于RCT研究實(shí)施難度較大，不利于長(zhǎng)期觀察等局限，中醫(yī)藥研究缺乏重點(diǎn)指標(biāo)的臨床研究證據(jù)[10]。隨著大型隊(duì)列研究的開(kāi)展，相關(guān)重大疾病篩查數(shù)據(jù)庫(kù)的建立和完善，為基于真實(shí)世界研究的中醫(yī)藥臨床療效評(píng)價(jià)和證據(jù)建立提供了基礎(chǔ)。本研究通過(guò)病例數(shù)據(jù)系統(tǒng)收集回顧性病例，使用PSM分析方法控制混雜，為真實(shí)世界研究的中醫(yī)傳統(tǒng)功法的臨床療效評(píng)價(jià)作出了嘗試和探索，有利于后期開(kāi)展設(shè)計(jì)更為規(guī)范的大樣本中醫(yī)傳統(tǒng)功法的真實(shí)世界研究建立經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)。但本研究中，由于符合標(biāo)準(zhǔn)的傳統(tǒng)功法的病例數(shù)較少，無(wú)法形成大樣本的數(shù)據(jù)匹配，雖經(jīng)敏感性分析，但相關(guān)結(jié)果仍存在檢驗(yàn)較能不足，假陰性結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)較大，形成的證據(jù)穩(wěn)定性不足。

基于PSM匹配的回顧性研究顯示：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上進(jìn)行太極拳訓(xùn)練和常規(guī)治療比較，可更好地降低穩(wěn)定性冠心病患者心絞痛發(fā)作次數(shù)，但尚未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合療法，更有效地降低1年中的MACE及促進(jìn)LDL-C達(dá)標(biāo)。