網(wǎng)絡(luò)Meta分析研究進(jìn)展系列（九）：預(yù)測(cè)模型的網(wǎng)絡(luò)Meta分析

武珊珊，楊智榮，董圣杰，張?zhí)灬?，田金徽，孫鳳

臨床預(yù)測(cè)模型或預(yù)后評(píng)分近年來應(yīng)用越來越廣泛，它們通過對(duì)個(gè)體某些特征指標(biāo)如實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)或癥狀、體征等的利用來估計(jì)現(xiàn)在或未來發(fā)生某特定事件的風(fēng)險(xiǎn)，為醫(yī)療決策提供一定的科學(xué)依據(jù)[1,2]。目前，在很多疾病領(lǐng)域針對(duì)同一個(gè)研究結(jié)局都已發(fā)表了為數(shù)不少的預(yù)測(cè)模型或預(yù)后評(píng)分，但大多數(shù)預(yù)測(cè)模型長期處于“多數(shù)被建立，少數(shù)被驗(yàn)證，極少被應(yīng)用”的情況[2,3]。以心血管疾病發(fā)生的預(yù)測(cè)模型為例，截止2013年6月已有363個(gè)預(yù)測(cè)模型被建立，其中僅36%的預(yù)測(cè)模型進(jìn)行了外部驗(yàn)證；而在進(jìn)行了外部驗(yàn)證的預(yù)測(cè)模型中，僅65%和58%的研究分別報(bào)告了模型的區(qū)分度和校準(zhǔn)度，大多數(shù)模型都未被臨床廣泛應(yīng)用[4]。一方面是因?yàn)榇蠖鄶?shù)預(yù)測(cè)模型缺乏足夠的外部驗(yàn)證，且外部驗(yàn)證研究大多存在研究設(shè)計(jì)的缺陷或報(bào)告不規(guī)范，導(dǎo)致模型的外推性不高；另一方面是因?yàn)獒槍?duì)同一個(gè)研究結(jié)局的模型太多且缺乏對(duì)不同模型之間預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度的比較研究，無法識(shí)別各個(gè)模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度孰優(yōu)孰劣，從而導(dǎo)致臨床的選擇困難[5]。

為解決這一問題，Haile等學(xué)者[6]對(duì)經(jīng)典的網(wǎng)絡(luò)Meta分析（network meta-analysis，NMA）進(jìn)行擴(kuò)展，提出了針對(duì)預(yù)測(cè)模型的N M A，即（Multiple score comparison network metaanalysis，MSC），該方法根據(jù)每一個(gè)原始隊(duì)列研究中驗(yàn)證比較的模型分為不同的組別，各組間選擇同一個(gè)模型作為共同參照，采用Lu等[7]提出的兩階段Meta回歸方法，先計(jì)算每個(gè)組內(nèi)直接比較Meta分析的結(jié)果，再將第一階段計(jì)算出的各組直接比較結(jié)果采用Meta回歸的方法進(jìn)行合并，從而得到針對(duì)同一結(jié)局的所有模型之間預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度的比較結(jié)果。本文將介紹MSC方法的具體理論基礎(chǔ)，并通過案例對(duì)該方法的結(jié)果進(jìn)行詳細(xì)解讀。

1 理論基礎(chǔ)

1.1 預(yù)測(cè)模型研究的效應(yīng)指標(biāo)簡介預(yù)測(cè)模型準(zhǔn)確度包含區(qū)分度和校準(zhǔn)度兩個(gè)方面。一個(gè)好的預(yù)測(cè)模型，不僅要有很好的區(qū)分度，同時(shí)還應(yīng)具備良好的校準(zhǔn)度。所謂區(qū)分度，指模型能夠把未來發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高低不同的人群正確的區(qū)分開來，通過設(shè)置一定風(fēng)險(xiǎn)界值，高于界值則判斷為發(fā)病，低于界值則判斷為不發(fā)病，從而正確區(qū)分個(gè)體是否會(huì)發(fā)生某結(jié)局事件。評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型區(qū)分能力的指標(biāo)，最常用的就是大家非常熟悉的ROC曲線下面積（Area under Receiver Operating Characteristics curve，AUC），也叫C統(tǒng)計(jì)量（C-statistics）。AUC越大，說明預(yù)測(cè)模型的判別區(qū)分能力越好。一般AUC＜0.60認(rèn)為區(qū)分度較差，0.60～0.75認(rèn)為模型有一定區(qū)分能力，＞0.75認(rèn)為區(qū)分能力較好。校準(zhǔn)度則是定量評(píng)價(jià)一個(gè)疾病風(fēng)險(xiǎn)模型預(yù)測(cè)未來某個(gè)個(gè)體發(fā)生結(jié)局事件概率精確性的重要指標(biāo)，反映了模型預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)際發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的一致程度。校準(zhǔn)度好，提示預(yù)測(cè)模型的精確性高；校準(zhǔn)度差，則模型有可能高估或低估疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。通常用擬合優(yōu)度檢驗(yàn)（Hosmer-Lemeshow good of fit test）、Brier評(píng)分、校準(zhǔn)圖來進(jìn)行判斷[8]。此外，還可從其他方面如基于確定的cut-off值來評(píng)價(jià)各模型的靈敏度、特異度、陰性預(yù)測(cè)值、陽性預(yù)測(cè)值、凈重新分類指數(shù)（net reclassification improvement，NRI）和綜合判別改善指數(shù)（integrated discrimination improvement，IDI）等[9]。因此，在預(yù)測(cè)模型的NMA中，效應(yīng)指標(biāo)通常為區(qū)分度指標(biāo)如AUC，也可為校準(zhǔn)度指標(biāo)或其他指標(biāo)如NRI等指標(biāo)。本研究以不同預(yù)測(cè)模型間的AUC差值即ΔAUC作為效應(yīng)指標(biāo)，進(jìn)行后續(xù)基礎(chǔ)理論的介紹和案例解讀。本文以下所提及的預(yù)測(cè)模型準(zhǔn)確度默認(rèn)為AUC。

1.2 預(yù)測(cè)模型NMA的證據(jù)結(jié)構(gòu)在經(jīng)典干預(yù)性研究NMA中，我們通常按照納入的每個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）的干預(yù)措施來進(jìn)行分組，進(jìn)而繪制網(wǎng)狀證據(jù)圖，以明確整個(gè)NMA中不同干預(yù)措施之間是否有直接比較，從而判斷某兩種干預(yù)措施之間的療效比較是間接或混合比較的結(jié)果。而預(yù)測(cè)模型的外部驗(yàn)證研究多為基于某個(gè)隊(duì)列人群來驗(yàn)證一個(gè)或多個(gè)已有預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確度，并沒有傳統(tǒng)意義上的干預(yù)措施。因此，在預(yù)測(cè)模型NMA中，我們將每個(gè)原始隊(duì)列研究（本文中均指預(yù)測(cè)模型的外部驗(yàn)證研究）驗(yàn)證比較的預(yù)測(cè)模型暫定為NMA中的“干預(yù)措施”，將預(yù)測(cè)模型準(zhǔn)確度（如AUC）作為合并的效應(yīng)指標(biāo)，只納入驗(yàn)證比較的預(yù)測(cè)模型數(shù)目≥2個(gè)的隊(duì)列研究（即類似于傳統(tǒng)NMA納入的兩臂研究或多臂研究），最終所有隊(duì)列研究中驗(yàn)證比較的預(yù)測(cè)模型的并集即為該NMA中所有的“干預(yù)措施”，進(jìn)而根據(jù)各隊(duì)列研究中驗(yàn)證比較的模型組合分為不同的組別，每個(gè)組別內(nèi)的預(yù)測(cè)模型之間即認(rèn)為存在直接比較，并可在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步繪制網(wǎng)狀證據(jù)圖。

1.3 兩階段Meta回歸模型Haile等學(xué)者[6]對(duì)經(jīng)典的NMA進(jìn)行了擴(kuò)展，在Lu（2011）等[7]的基礎(chǔ)上提出了采用兩階段Meta回歸模型對(duì)預(yù)測(cè)模型NMA進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。該方法根據(jù)每一個(gè)原始隊(duì)列研究中驗(yàn)證比較的模型分為不同的組別，各組之間選擇同一個(gè)模型作為共同參照，采用“兩階段”策略進(jìn)行分析。具體理論基礎(chǔ)如下：

設(shè)預(yù)測(cè)模型N M A 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)中共納入N（i=1,2,……N）個(gè)隊(duì)列研究，M（j=1,2, 3,……M）種預(yù)測(cè)模型（M通?！?），N個(gè)隊(duì)列研究根據(jù)驗(yàn)證模型組合的不同可分為G（g=1, 2,……G）個(gè)組別。令Mg表示第Gg個(gè)組別中預(yù)測(cè)模型（即“干預(yù)措施”）的數(shù)目，Ng表示第Gg個(gè)組別中納入的隊(duì)列研究的個(gè)數(shù)，則以只包含X、Y和Z三種預(yù)測(cè)模型共計(jì)44個(gè)隊(duì)列研究的NMA為例，可整理為如下表1，即該NMA中N=44，M=3，G=3，其中N1=20，N2=16，N3=8，M1=M2=2，M3=3。

表1 X、Y和Z三種預(yù)測(cè)模型共計(jì)44個(gè)隊(duì)列研究的NMA示例

①Ⅰ階段

選擇預(yù)測(cè)模型X作為共同參照，則可分別計(jì)算出第1組和第2組每個(gè)隊(duì)列i中預(yù)測(cè)模型Y和Z與共同參照預(yù)測(cè)模型X的ΔAUC及其方差，分別記為ΔiXY、Var(ΔiXY)和ΔiXZ、Var(ΔiXY)。而在第3組中，由于涉及X、Y和Z三種預(yù)測(cè)模型，類似于經(jīng)典NMA中多臂研究之間存在一定的相關(guān)性，我們還需估計(jì)與共同參照預(yù)測(cè)模型X之間ΔAUC的協(xié)方差，即：

在以上研究集合數(shù)據(jù)的層面上，我們可基于傳統(tǒng)Meta分析的倒方差法對(duì)每個(gè)組別內(nèi)的Ng個(gè)隊(duì)列研究的結(jié)果進(jìn)行加權(quán)合并，從而獲得每個(gè)組別內(nèi)各預(yù)測(cè)模型與共同參照模型X之間的預(yù)測(cè)效果差值ΔAUC及其方差，以第3組為例，其加權(quán)合并公式為：

②Ⅱ階段

基于Ⅰ階段計(jì)算出的各組直接比較的效應(yīng)值和方差，采用Meta回歸的方法即加權(quán)最小二乘法進(jìn)行合并，從而得到針對(duì)同一結(jié)局的各預(yù)測(cè)模型與共同參照模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度的混合比較結(jié)果。具體公式如下，其中y為Ⅰ階段計(jì)算出的各組直接比較的效應(yīng)值，var(y)為Ⅰ階段計(jì)算出的各組直接比較效應(yīng)值的方差，X為根據(jù)不同的預(yù)測(cè)模型比較所設(shè)置的啞變量，不同X啞變量對(duì)應(yīng)的系數(shù)db即為我們所要估計(jì)的各預(yù)測(cè)模型與共同參照模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度的混合比較結(jié)果。

1.4 異質(zhì)性、相似性和一致性的評(píng)估異質(zhì)性、相似性和一致性是NMA中非常關(guān)鍵的三個(gè)假設(shè)，只有數(shù)據(jù)滿足這三個(gè)假設(shè)的情況下，我們才能進(jìn)行下一步的NMA分析，NMA分析的結(jié)論才是可靠的。在預(yù)測(cè)模型NMA中，三個(gè)關(guān)鍵假設(shè)的含義和檢驗(yàn)方法與經(jīng)典NMA類似。①異質(zhì)性：在I階段直接比較Meta分析的計(jì)算過程中，各組別中各個(gè)隊(duì)列研究之間的異質(zhì)性因子τ2的計(jì)算公式與傳統(tǒng)Meta分析類似，可根據(jù)計(jì)算結(jié)果采用各組別特異的來進(jìn)行后續(xù)分析，也可如經(jīng)典NMA分析一般采用結(jié)構(gòu)化方差模型即采用統(tǒng)一的異質(zhì)性因子進(jìn)行后續(xù)分析[7]。Haile SR等通過慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者死亡預(yù)測(cè)模型的NMA實(shí)例研究[6]顯示，在可獲取多個(gè)隊(duì)列研究的個(gè)體資料數(shù)據(jù)的情況下，使用統(tǒng)一的異質(zhì)性因子進(jìn)行后續(xù)分析更容易得到無偏的結(jié)果。②相似性：Haile SR等建議從臨床角度選取一些可能會(huì)對(duì)預(yù)測(cè)模型準(zhǔn)確度產(chǎn)生影響的關(guān)鍵因素，建議采用Meta回歸的方法評(píng)估這些因素對(duì)模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度的影響，并對(duì)其中可產(chǎn)生影響的因素進(jìn)行了單因素方差分析，若各因素在各組間分布均衡（P＞0.05），即可認(rèn)為符合相似性假設(shè)；反之，若單因素方差分析顯示P值＜0.05，則可能該NMA不符合相似性假設(shè)。③一致性：可采用Q統(tǒng)計(jì)量（即直接比較和間接比較的殘差平方和）對(duì)整個(gè)NMA的進(jìn)行全局一致性檢驗(yàn)，Q統(tǒng)計(jì)量服從自由度為N-K+1的卡方分布，其中N為各組別中比較的數(shù)目之和，K為NMA中預(yù)測(cè)模型的總數(shù)，若P＞0.05，則可認(rèn)為全局滿足一致性假設(shè)[7]；可采用節(jié)點(diǎn)拆分法（Node-splitting method）[10]進(jìn)行局部的一致性檢驗(yàn)，以評(píng)估各預(yù)測(cè)模型之間的直接比較與間接比較的結(jié)果是否有顯著性差異。

2 案例解讀

以COPD患者的死亡預(yù)測(cè)模型研究為例，基于COPD國際隊(duì)列聯(lián)盟（Cohorts Collaborative International Assessment consortium，3CIA）的個(gè)體資料數(shù)據(jù)[11,12]，進(jìn)行NMA分析，以獲得各預(yù)測(cè)模型之間的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度比較結(jié)果。該NMA共納入24個(gè)隊(duì)列研究，包含15 762例COPD患者，共計(jì)隨訪42 203人·年，其中1871例COPD患者發(fā)生了死亡。各隊(duì)列在研究地區(qū)、樣本量、結(jié)局事件數(shù)及研究對(duì)象的重要臨床特征上存在一定的差異：如COPD患者的平均年齡范圍跨度較大，在58～72歲；平均一秒用力呼氣容積（Forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）的范圍在30%～70%之間；改良呼吸困難評(píng)估（Modified Medical Research Council）量表mMRC評(píng)分平均值的范圍在1.0～2.8之間；6分鐘步行試驗(yàn)的平均距離在218～487米。各隊(duì)列的隨訪時(shí)間不一，本次NMA分析以最短隨訪時(shí)間即3年的死亡作為研究結(jié)局。24個(gè)隊(duì)列研究涉及GOLD、GOLD(2011)、ADO、BODE、BODEupd、eBODE、BODEx、DOSE、SAFE和BAED共計(jì)10個(gè)預(yù)測(cè)模型[13-18]。根據(jù)驗(yàn)證比較的預(yù)測(cè)模型組合不同可將24個(gè)隊(duì)列研究分為6組，各組分別包含4、5、3、1、7和4個(gè)研究，各組比較的預(yù)測(cè)模型、總樣本量、死亡事件數(shù)等具體情況詳見表2。

應(yīng)用R軟件ggplot2軟件包繪制網(wǎng)狀證據(jù)圖（圖1），每個(gè)組別中驗(yàn)證比較的各預(yù)測(cè)模型之間用直線連接，不同組別之間的線條用不同的顏色區(qū)分，6個(gè)組別共計(jì)有6條顏色各不相同的連線。例如：粉色線條代表組別1，該線條連接了GOLD和ADO，即表示Copenhagen、HUNT、Japan和SEPOC四個(gè)隊(duì)列研究驗(yàn)證比較了GOLD和ADO兩個(gè)預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確度；紫色線條代表組別6，該線條連接了GOLD、GOLD(2011)、ADO、BODE、BODEupd、eBODE、BODEx、DOSE和BAED九個(gè)預(yù)測(cè)模型，即表示La Princesa Madrid、Requena Ⅱ、Tenerife和Terrassa Ⅱ四個(gè)隊(duì)列研究均驗(yàn)證比較了前述9個(gè)預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確度。該網(wǎng)狀證據(jù)圖中不同線條的粗細(xì)與各組別總計(jì)的死亡事件數(shù)成正比，即采用死亡事件數(shù)加權(quán)，死亡事件數(shù)越多，則線條越粗。當(dāng)然，該作圖較為靈活，線條的粗細(xì)也可采用各組別總計(jì)的樣本量進(jìn)行加權(quán)。由圖1可見，該NMA涉及10個(gè)預(yù)測(cè)模型之間的共計(jì)45個(gè)比較的結(jié)果，其中包含41個(gè)直接比較，另外SAFE與eBODE、BODEx、DOSE和BAED四個(gè)模型之間尚無直接比較結(jié)果，只有間接比較結(jié)果。

關(guān)于NMA三個(gè)關(guān)鍵假設(shè)的評(píng)估：①異質(zhì)性：表2展示了各組別中各個(gè)隊(duì)列研究之間的異質(zhì)性因子τ的數(shù)值，由表2可見各組的異質(zhì)性因子大小不一，在本研究的NMA分析中，我們采用了結(jié)構(gòu)化方差模型，即各組之間采用統(tǒng)一的異質(zhì)性因子τ2pooled=0.00015，提示該NMA的異質(zhì)性較小，可認(rèn)為滿足同質(zhì)性假設(shè)；②相似性：研究者從臨床角度選取了7個(gè)可能會(huì)對(duì)預(yù)測(cè)模型準(zhǔn)確度產(chǎn)生影響的關(guān)鍵因素，包括平均年齡及方差、樣本量、死亡比例、肺部阻塞的程度FEV1%的預(yù)測(cè)值及其方差和運(yùn)動(dòng)后肺功能，采用Meta回歸的方法評(píng)估了這些因素對(duì)模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度的影響，并對(duì)其中可產(chǎn)生影響的5個(gè)因素（肺部阻塞的程度FEV1%的預(yù)測(cè)值及其方差、平均年齡、死亡比例和運(yùn)動(dòng)后肺功能）進(jìn)行了單因素方差分析，結(jié)果顯示以上5個(gè)關(guān)鍵因素在各組間分布均衡，即可認(rèn)為符合相似性假設(shè)；③一致性：采用與傳統(tǒng)NMA類似的一致性檢驗(yàn)方法，全局檢驗(yàn)結(jié)果顯示Q統(tǒng)計(jì)量=22.1，P=0.14；節(jié)點(diǎn)拆分法（Nodesplitting method）結(jié)果顯示各預(yù)測(cè)模型之間的直接比較與間接比較結(jié)果無顯著性差異，故可認(rèn)為該NMA符合一致性假設(shè)。

在滿足異質(zhì)性、相似性和一致性三個(gè)關(guān)鍵假設(shè)的基礎(chǔ)上，選取GOLD預(yù)測(cè)模型作為共同參照，利用24個(gè)隊(duì)列研究中每個(gè)預(yù)測(cè)模型與共同參照GOLD模型之間的ΔAUC及其方差和協(xié)方差矩陣作為原始數(shù)據(jù)，其中根據(jù)3CIA聯(lián)合隊(duì)列的個(gè)體資料數(shù)據(jù)進(jìn)行協(xié)方差的計(jì)算，采用隨機(jī)效應(yīng)模型的兩階段Meta回歸進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，具體代碼可參考文獻(xiàn)附件[12]，運(yùn)行結(jié)果見表3。

由表3可見，前6行為I階段每個(gè)組別直接比較的Meta分析結(jié)果，第7行為Ⅱ階段混合比較的結(jié)果。GOLD模型作為共同參照，其預(yù)測(cè)COPD患者3年死亡率的準(zhǔn)確度即AUC的范圍為0.481至0.731，中位數(shù)為0.614（四分位間距：0.587,0.641）。由混合比較的結(jié)果可見，所有模型中ADO模型對(duì)COPD患者3年死亡率的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度最高，其準(zhǔn)確度顯著高于GOLD模型，與GOLD模型的差值ΔAUC為+0.083（95%CI：0.069，0.097）；其次為BODEupd、eBODE和BODE模型，與GOLD模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度的差值ΔAUC分別為+0.072（95%CI：0.051，0.093）、+0.069（95%CI：0.044, 0.093）和+0.064（95%CI：0.045，0.082）；SAFE、BODEx、DOSE和GOLD(2011)四個(gè)模型的表現(xiàn)也顯著優(yōu)于GOLD模型，ΔAUC的范圍為+0.014至+0.052；BEAD模型與GOLD模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度之間無顯著性差異，ΔAUC為+0.016（95%CI：-0.007，0.038）。在滿足一致性假設(shè)的情況下，根據(jù)表3中Ⅱ階段混合比較結(jié)果中的9個(gè)基本參數(shù)，我們則可以推算出NMA中的所有功能參數(shù)，即9個(gè)模型中任意兩個(gè)預(yù)測(cè)模型之間的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度差值ΔAUC及其95%CI，因篇幅有限不再展示相應(yīng)結(jié)果，有興趣的讀者可自行去推導(dǎo)計(jì)算。

3 討論

臨床預(yù)測(cè)模型或預(yù)后評(píng)分近年來在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用越來越廣泛，目前在很多疾病領(lǐng)域針對(duì)同一個(gè)研究結(jié)局都已發(fā)表了為數(shù)不少的預(yù)測(cè)模型或預(yù)后評(píng)分，但大多數(shù)模型缺乏外部驗(yàn)證研究，且缺乏各預(yù)測(cè)模型之間準(zhǔn)確度的相互比較結(jié)果，難以確定最佳預(yù)測(cè)模型，從而導(dǎo)致臨床實(shí)踐中的選擇困難，出現(xiàn)大多數(shù)預(yù)測(cè)模型長期處于“多數(shù)被建立，少數(shù)被驗(yàn)證，極少被應(yīng)用”的情況。Haile SR等[6]學(xué)者提出的基于兩階段Meta回歸的預(yù)測(cè)模型NMA解決了這一問題，該方法將隊(duì)列研究中驗(yàn)證的多個(gè)預(yù)測(cè)模型作為“干預(yù)措施”，借用經(jīng)典NMA的間接比較理論，獲得針對(duì)同一結(jié)局的各預(yù)測(cè)模型準(zhǔn)確度（如AUC）兩兩比較的結(jié)果，從而確定最佳預(yù)測(cè)模型，以指導(dǎo)臨床實(shí)踐，輔助臨床決策，具有重要的臨床意義。

表2 COPD死亡預(yù)測(cè)模型NMA研究分組情況

圖1 COPD死亡預(yù)測(cè)模型NMA證據(jù)結(jié)構(gòu)圖

表3 兩階段Meta回歸的MSC結(jié)果（以GOLD作為共同參照，效應(yīng)指標(biāo)為ΔAUC）

預(yù)測(cè)模型NMA是在經(jīng)典NMA基礎(chǔ)上的擴(kuò)展，但又與經(jīng)典NMA有著不同之處，主要表現(xiàn)在以下三個(gè)方面。首先，兩者的效應(yīng)指標(biāo)不同，經(jīng)典NMA的效應(yīng)指標(biāo)多為logOR、logRR或均數(shù)差（mean difference，MD）等，來表示不同干預(yù)措施之間的療效差別；而預(yù)測(cè)模型NMA的效應(yīng)指標(biāo)一般為ΔAUC，即表示不同預(yù)測(cè)模型之間準(zhǔn)確度的差值。其次，經(jīng)典NMA納入的RCT研究中試驗(yàn)組和對(duì)照組的研究對(duì)象通常是完全獨(dú)立的；而預(yù)測(cè)模型NMA納入的原始研究則通常是基于同一個(gè)隊(duì)列人群同時(shí)驗(yàn)證兩個(gè)或多個(gè)預(yù)測(cè)模型，換言之，不同預(yù)測(cè)模型準(zhǔn)確度的結(jié)果所基于的研究對(duì)象是完全重復(fù)的。第三，考慮到可行性及統(tǒng)計(jì)把握度和樣本量的問題，經(jīng)典NMA納入的RCT研究大多數(shù)為2臂研究，3臂及以上的研究較少；而預(yù)測(cè)模型NMA納入的隊(duì)列研究通常會(huì)基于該隊(duì)列同時(shí)驗(yàn)證多個(gè)不同的預(yù)測(cè)模型，驗(yàn)證預(yù)測(cè)模型個(gè)數(shù)≥4的隊(duì)列研究很常見，即在預(yù)測(cè)模型NMA中“多臂研究”更為常見。

鑒于預(yù)測(cè)模型的外部驗(yàn)證研究中研究對(duì)象的完全重復(fù)利用及“多臂研究”的情況，在進(jìn)行預(yù)測(cè)模型NMA時(shí)需要特別關(guān)注各預(yù)測(cè)模型準(zhǔn)確度結(jié)果之間的相關(guān)性，即前述方差-協(xié)方差矩陣的計(jì)算是關(guān)鍵。由于各個(gè)隊(duì)列人群之間人口學(xué)及臨床特征往往存在一定的差異，因而解決這一問題的最佳辦法是利用多個(gè)大型隊(duì)列研究整合在一起的個(gè)體資料數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)系數(shù)的計(jì)算，如同上述COPD患者死亡預(yù)測(cè)模型的NMA研究一樣，利用3CIA整合隊(duì)列[11]的個(gè)體資料數(shù)據(jù)進(jìn)行了各預(yù)測(cè)模型ΔAUC之間相關(guān)系數(shù)的計(jì)算，從而獲得各“多臂研究”的方差-協(xié)方差矩陣，進(jìn)一步通過兩階段Meta回歸模型進(jìn)行混合比較的計(jì)算。當(dāng)然，若無法獲取到整合隊(duì)列的個(gè)體資料數(shù)據(jù)，則可采用經(jīng)典NMA中類似的假設(shè)，如假定相關(guān)系數(shù)R=0.4或0.5來進(jìn)行方差-協(xié)方差矩陣的計(jì)算。此時(shí)，建議采用不同的相關(guān)系數(shù)分別進(jìn)行敏感性分析，通過判斷不同相關(guān)系數(shù)假設(shè)下的結(jié)果是否一致來衡量結(jié)果的穩(wěn)定性。

此外，本研究中只用ΔAUC作為效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行了NMA分析。事實(shí)上，我們還可用其他指標(biāo)如NRI或校準(zhǔn)度指標(biāo)等作為效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行分析，以從不同方面對(duì)各預(yù)測(cè)模型的優(yōu)劣進(jìn)行評(píng)價(jià)，幫助我們篩選出最佳預(yù)測(cè)模型，從而進(jìn)一步指導(dǎo)臨床實(shí)踐[6]。

4 結(jié)語

本文針對(duì)預(yù)測(cè)模型NMA實(shí)現(xiàn)的基礎(chǔ)理論進(jìn)行了介紹，并通過案例進(jìn)行了詳細(xì)解讀。該方法以所有預(yù)測(cè)模型的外部驗(yàn)證研究為基礎(chǔ)，選擇同一個(gè)預(yù)測(cè)模型作為共同參照，通過大規(guī)模個(gè)體資料數(shù)據(jù)來計(jì)算各預(yù)測(cè)模型結(jié)果之間的相關(guān)性，進(jìn)而采用兩階段Meta回歸模型，可得到針對(duì)同一結(jié)局的任意兩個(gè)模型之間預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度的比較結(jié)果，對(duì)最終選擇最佳預(yù)測(cè)模型應(yīng)用到臨床實(shí)踐以更好地指導(dǎo)臨床決策有較大意義。然而，該方法目前還不太成熟，尚處在發(fā)展階段，Haile SR等開發(fā)的mscpredmodel R package目前只能針對(duì)個(gè)體資料數(shù)據(jù)的預(yù)測(cè)模型MSC進(jìn)行分析，且關(guān)于發(fā)表偏倚、一致性假設(shè)等各方面的方法學(xué)還在摸索中。筆者于Web of Science數(shù)據(jù)庫中檢索，迄今為止該論文[11]被引用4次，均為COPD死亡預(yù)測(cè)模型的相關(guān)研究，目前未見到其他疾病領(lǐng)域預(yù)測(cè)模型NMA的應(yīng)用實(shí)例，一方面可能與個(gè)體資料的隊(duì)列數(shù)據(jù)不易獲取無法計(jì)算各預(yù)測(cè)模型結(jié)果之間的相關(guān)性有關(guān)，另一方面可能與該方法需要事先進(jìn)行較為復(fù)雜的數(shù)據(jù)預(yù)處理，尤其是方差-協(xié)方差的計(jì)算有關(guān)，未來可加快各疾病領(lǐng)域的數(shù)據(jù)共享和隊(duì)列整合，并開發(fā)相應(yīng)的程序包來更高效快捷地進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理，以促進(jìn)該方法的推廣應(yīng)用，從而更好地輔助臨床實(shí)踐。