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    康萊特注射液聯(lián)合阿帕替尼對(duì)二線治療失敗晚期胃癌患者的療效觀察

    2021-04-07 13:03:14尹泊程相杰袁泉良
    淮海醫(yī)藥 2021年1期
    關(guān)鍵詞:康萊特阿帕中位

    尹泊,程相杰,袁泉良

    阿帕替尼是治療晚期胃癌療效確切的靶向藥物,在我國臨床被作為晚期胃癌二線治療失敗后的主要治療方案。但近年來的臨床研究[1-2]顯示,阿帕替尼的療效與劑量和不良反應(yīng)具有相關(guān)性,850 mg/d通常會(huì)面臨著部分患者的無法耐受,以及出血、心臟毒性、肝臟毒性、血壓升高、蛋白尿、皮膚毒性、腹瀉和傷口愈合并發(fā)癥等不良反應(yīng)不同程度的困擾和風(fēng)險(xiǎn),并一定程度的影響了患者生活質(zhì)量。而500 mg/d的劑量雖然風(fēng)險(xiǎn)明顯下降,但會(huì)面臨療效降低的“尷尬”,并且同樣需要面臨耐藥的問題??等R特注射液是中國首個(gè)自主研發(fā)的具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的植物抗腫瘤注射劑,也是中國第一個(gè)在美國進(jìn)入臨床試驗(yàn)的起源于傳統(tǒng)中草藥的藥物,具有極高的安全性。近年來國內(nèi)臨床研究[3-4]顯示,康萊特聯(lián)合放療、化療在治療中晚期肺癌、胃癌、肝癌等多種惡性腫瘤中均可顯著增加臨床療效,并對(duì)治療過程中化療所致毒副反應(yīng)有良好的減毒功效。鑒于阿帕替尼在三期治療中的顯著效果及耐藥性的問題,本資料將康萊特注射液與阿帕替尼聯(lián)合應(yīng)用作為治療二線治療失敗的晚期胃癌藥物,旨在為降低治療風(fēng)險(xiǎn)、提高臨床療效提供新的治療方案。

    1 資料和方法

    1.1 一般資料 選取2019年6月—2020年9月我院收治的90例二線治療失敗的晚期胃癌患者,其中:男47例,女43例,年齡31~72(50.38±9.57)歲。采用單純隨機(jī)分配法,根據(jù)入院順序取用隨機(jī)序列數(shù),單號(hào)入治療組,雙號(hào)入對(duì)照組,每組45例。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

    1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢驗(yàn)確診為晚期胃癌;(2)具有1個(gè)或2個(gè)可明確測(cè)量病灶;(3)經(jīng)二線治療無效,或化療后復(fù)發(fā),且目前處于Ⅳ期病理分期階段;(4)美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分<3分;(5)預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月;(5)具備適應(yīng)的造血功能和肝腎功能;(6)自愿接受相關(guān)治療,并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)非原發(fā)性胃癌;(2)合并有其他原發(fā)腫瘤病灶;(3)對(duì)治療藥物過敏或合并有藥物禁忌者;(4)既往有放療史者。

    1.3 方法

    1.3.1 治療方法 對(duì)照組: 單純應(yīng)用阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字 H20140103,規(guī)格0.25 g),口服500毫克/次,早餐后服用。治療過程中若出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)給予對(duì)癥處理,嚴(yán)重不良反應(yīng)者可減少劑量或暫停服藥,根據(jù)患者恢復(fù)情況逐漸恢復(fù)劑量。觀察組: 應(yīng)用康萊特注射液聯(lián)合阿帕替尼的治療方案,其中阿帕替尼治療方法同對(duì)照組,康萊特注射液(浙江康萊特藥業(yè)有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字Z10970091,規(guī)格100毫升∶10 g),200毫升/次靜脈滴注。2組均以21 d為1個(gè)療程,治療2個(gè)療程后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

    1.3.2 觀察指標(biāo) 近期臨床療效:依據(jù)RECIST.1.1實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),選取同一部位病灶進(jìn)行評(píng)估,病灶完全消失,且維持時(shí)間≥4周為完全緩解(CR);同一腫瘤最長直徑縮小≥30 %,且維持時(shí)間≥4周為部分緩解(PR);同一腫瘤的最長直徑減小<30 %,或最長直徑增長<20 %為穩(wěn)定(SD);同一腫瘤最長直徑增長≥20%為進(jìn)展(PD)??陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)/總?cè)藬?shù)×100%,總緩解率 (TRR)=(CR+PR+SD)/總?cè)藬?shù)×100%。生存情況:2組患者經(jīng)不同治療方案治療后隨訪12個(gè)月,記錄患者無進(jìn)展生存期(PFS)和生存期(OS),其中PFS計(jì)算以開始治療時(shí)間為起始日,腫瘤進(jìn)展或死亡為終止日;OS計(jì)算以開始治療時(shí)間為起始日,死亡或隨訪結(jié)束為終止日。不良反應(yīng):依據(jù)美國國立癌癥研究所(NCI)腫瘤藥物評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)記錄治療過程中患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況。生活質(zhì)量:采用Kamofsky量表分別于治療前后對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估,治療后Kamofsky評(píng)分增加≥10分則為生活質(zhì)量改善,若Kamofsky評(píng)分減少≥10則為生活質(zhì)量下降,介于兩種結(jié)果之間則為生活質(zhì)量穩(wěn)定。

    2 結(jié)果

    2.1 2組患者近期療效比較 2組患者治療2個(gè)療程后,治療組ORR和TRR分別為51.11%和86.67%,高于對(duì)照組的35.56%和66.67%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

    表1 2組患者近期療效比較

    2.2 2組患者不良反應(yīng)比較 治療過程中2組不良反應(yīng)均為白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、腹瀉、肝功能損害、過敏反應(yīng)和脫發(fā),不良反應(yīng)分級(jí)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),其中白細(xì)胞減少在治療組中共發(fā)生25例,對(duì)照組發(fā)生35例,治療組白細(xì)胞減少總發(fā)生率少于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

    表2 2組患者不良反應(yīng)比較 (n=45)

    2.3 2組患者生活質(zhì)量比較 治療后2組患者Kamofsky評(píng)分較治療前均明顯提高(P<0.05),且治療組Kamofsky評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

    表3 2組患者生活質(zhì)量比較

    2.4 2組患者生存情況比較 2組患者均隨訪12個(gè)月,研究組中位PFS為11.4個(gè)月,長于對(duì)照組的6.2個(gè)月,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);研究組中位OS為12.7個(gè)月,對(duì)照組中位OS為11.6個(gè)月,2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見圖1~2。

    圖1 2組患者PFS生存曲線

    圖2 2組患者OS生存曲線

    3 討論

    康萊特注射液是中國首個(gè)自主研發(fā)的具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的植物抗腫瘤注射劑,也是中國第一個(gè)在美國進(jìn)入臨床試驗(yàn)的起源于傳統(tǒng)中草藥的藥物,其主要成分來源于藥用植物薏苡仁,藥理研究[5]顯示,薏苡仁中的提取物對(duì)抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)其凋亡、調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)酶的表達(dá)、抑制新生血管生成等均有顯著的效果。近年的臨床研究[6-8]也顯示,康萊特聯(lián)合化療、放療在治療肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、食管癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等均有很好的抗腫瘤效果,且一定程度上可促進(jìn)免疫功能的恢復(fù)。康萊特在俄羅斯聯(lián)邦醫(yī)學(xué)科學(xué)院伯洛辛腫瘤研究中心和俄羅斯聯(lián)邦衛(wèi)生部放射學(xué)研究中心進(jìn)行的Ⅱ期臨床研究[9]也證實(shí)了上述結(jié)果:康萊特臨床上無論是單用、還是與化療藥序貫、聯(lián)合用藥,都有確切的療效,尤其是與化療藥聯(lián)合使用,效果更為滿意??等R特可使患者免疫功能改善,生存期明顯延長。毒性方面,康萊特注射液不良反應(yīng)輕微,藥物安全性令人滿意。本資料將康萊特注射液與阿帕替尼聯(lián)合應(yīng)用作為晚期胃癌三線治療方案,結(jié)果顯示,2組患者治療2個(gè)療程后治療組總緩解率(TRR)相比對(duì)照組明顯提高。治療過程中對(duì)照組發(fā)生白細(xì)胞減少共35,治療組發(fā)生25例,白細(xì)胞減少總發(fā)生率得到明顯的降低。

    對(duì)于晚期胃癌患者來說,疾病本身目前尚無根治的有效手段,因此治療的目的除改善臨床癥狀,抑制腫瘤細(xì)胞發(fā)展外,在保障生活質(zhì)量的基礎(chǔ)上盡可能的延長生存期成為臨床治療的主要目標(biāo)。既往的研究表明,標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿帕替尼用于二線治療失敗晚期胃癌患者,中位PFS為2.6個(gè)月,中位OS為7.6個(gè)月,顯然這樣的治療效果并不盡人意,因此國內(nèi)專家學(xué)者為了降低風(fēng)險(xiǎn)、提高臨床療效,陸續(xù)在嘗試降低劑量聯(lián)合化療、或其他靶向治療的臨床試驗(yàn),然而更換的治療方案并無法擺脫臨床療效好,但不良反應(yīng)大的弊端,且臨床研究[10]證實(shí),放療、化療可能是導(dǎo)致晚期腫瘤患者生存質(zhì)量下降的主要因素,因此即便可不同程度的延長患者的生存期,也并不是最佳的治療選擇。本資料通過對(duì)阿帕替尼聯(lián)合康萊特注射液治療患者進(jìn)行短期1年的生存情況調(diào)查發(fā)現(xiàn),44例患者的中位PFS為11.4個(gè)月,中位12.7個(gè)月,與標(biāo)準(zhǔn)劑量阿帕替尼治療相比得到了有效的延長。在生活質(zhì)量方面,雖然治療后2組患者Kamofsky評(píng)分均較治療前明顯提高,但治療組也表現(xiàn)出了明顯優(yōu)于對(duì)照組的顯著優(yōu)勢(shì)。筆者認(rèn)為,康萊特注射液的安全性來源于植物提取,相對(duì)于化學(xué)藥物作用更加穩(wěn)定,且具有廣譜性[11-12]。薏苡仁作為長期中醫(yī)治療的常用藥物,性味甘平,具有健脾滲濕,除痹止瀉,清熱排膿的作用,在文獻(xiàn)[13-14]報(bào)道中不乏有治療與惡性腫瘤癥狀相似的“肺癰”、“腸癰”等疾病的確切療效。中醫(yī)理論認(rèn)為,水濕聚集為痰,痰瘀互結(jié)為癰,久病化熱傷陰,因此清熱排膿成為治療的主要方向之一。加之其藥物成分本身可具有健脾滲濕進(jìn)而促進(jìn)消化系統(tǒng)運(yùn)化的作用,對(duì)于補(bǔ)益后天之本有積極的作用,成為提高患者免疫力的主要來源,也是提高患者治療后生存質(zhì)量的重要原因[15-16]。

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