抗結(jié)核藥品導(dǎo)致嚴(yán)重骨髓抑制一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

劉鑫 郭樂 仵倩紅

骨髓抑制是抗結(jié)核藥品治療中經(jīng)常發(fā)生的且嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生率在3.3%～10%[1-4]。輕度骨髓抑制通過及時(shí)停藥及對(duì)癥治療后骨髓造血功能可恢復(fù)正常，但少數(shù)重度骨髓抑制的患者極易因出血、感染等導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，甚至死亡。筆者通過對(duì)陜西省結(jié)核病防治院2020年收治的1例耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)患者抗結(jié)核治療過程中產(chǎn)生的嚴(yán)重骨髓抑制導(dǎo)致死亡的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，了解其發(fā)生、發(fā)展規(guī)律，以期在結(jié)核病患者治療過程中能進(jìn)行有針對(duì)性的預(yù)防，減輕骨髓抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

一、臨床資料

患者，女性，24歲，未婚。以“發(fā)現(xiàn)雙側(cè)頸部包塊1個(gè)月余”為主訴，于2020年1月19日入住我院治療，于入院前1個(gè)月(2019年12月18日)無誘因發(fā)現(xiàn)雙側(cè)頸部數(shù)枚腫大包塊，最大面積約3 cm×3 cm，質(zhì)韌，活動(dòng)度差，輕壓痛，無發(fā)熱、盜汗、乏力，無咳嗽、咳痰、咯血，無胸悶、心慌等癥狀，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院按“頸部淋巴結(jié)炎”給予抗感染(藥品名及劑量不詳)治療3 d，效果不佳，后包塊逐漸增大，患者到空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院行“右頸部包塊穿刺”活檢，病理報(bào)告為淋巴結(jié)結(jié)核(圖1，2)?；颊邽檫M(jìn)一步治療來我院，門診以“雙側(cè)頸部淋巴結(jié)結(jié)核”診斷收治入院。發(fā)病以來，患者神志清楚，精神及食納欠佳、二便正常，體質(zhì)量未減輕。既往身體健康，否認(rèn)結(jié)核病病史及其接觸史，有卡介苗接種史，否認(rèn)輸血史，無藥物及食物過敏史，無工業(yè)毒物、粉塵、放射性物質(zhì)接觸史，無疫區(qū)、疫情、疫水接觸史，無吸煙史，無飲酒史。

圖1，2 淋巴結(jié)活檢顯示慢性肉芽腫性炎伴明顯壞死，抗酸染色陽性(HE ×100)，提示為結(jié)核分枝桿菌感染

入院體格檢查：體溫36.5 ℃，脈搏94次/min，呼吸頻率21次/min，血壓110/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，體質(zhì)量42 kg，BMI為16.8?；颊呷頎I養(yǎng)狀況差，皮膚黏膜無皮疹及出血點(diǎn)，雙側(cè)頸部Ⅱ、Ⅲ區(qū)可見數(shù)枚腫大淋巴結(jié)，局部淋巴結(jié)融合成團(tuán)，邊界不清晰，大小約5 cm×5 cm，質(zhì)韌，活動(dòng)度差，表皮紅腫，局部破潰，流少量膿液。

入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查：病理報(bào)告為右頸部淋巴結(jié)結(jié)核(圖1，2)。胸部CT：左肺下葉及右肺葉胸膜下結(jié)節(jié)灶。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.6×109/L[正常參考值(4～10)×109/L]，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)2.5×109/L[正常參考值(2～7)×109/L]，嗜酸性粒細(xì)胞0.01(正常參考值0.005～0.01)，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.71×1012/L[正常參考值(3.8～5.1)×1012/L]，血紅蛋白112 g/L(正常參考值115～150 g/L)，血小板計(jì)數(shù)238×109/L[正常參考值(109～361)×109/L]，總蛋白59 g/L(正常參考值60～82 g/L)，白蛋白30 g/L(正常參考值34～50 g/L)，白蛋白與球蛋白比值1.03(正常參考值1.2～2.3 g/L)，血尿素氮2.18 mmol/L(正常參考值2.5～6.5 mmol/L)，血肌酐40 μmol/L(正常參考值58～96 μmol/L)。結(jié)核抗體陰性，結(jié)核蛋白芯片LAM抗體陽性，結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)陽性。

診療過程：患者入院后完善相關(guān)檢查，給予抗結(jié)核、保肝、手術(shù)等治療。各時(shí)間段治療情況見表1。

表1 患者住院期間血液系統(tǒng)異常時(shí)間點(diǎn)及相關(guān)診療過程

續(xù)表1

本例患者因外院淋巴穿刺病理確診頸部淋巴結(jié)結(jié)核收住入院，入院后給予3H-R-Z-E/12H-R初治抗結(jié)核方案。前4周即出現(xiàn)白細(xì)胞減少(2.5×109/L～3.8×109/L)，停用抗結(jié)核藥品，經(jīng)升白細(xì)胞治療后恢復(fù)正常；第5周患者因感到關(guān)節(jié)疼痛及視力下降，調(diào)整抗結(jié)核治療方案為異煙肼(0.3 g/次，1次/d)和利福噴丁(0.6 g/次，2次/周)；第6、7周白細(xì)胞輕度減少，繼續(xù)行抗結(jié)核治療；第8周“粒系、巨核系細(xì)胞”突然下降近乎為0，隨后繼發(fā)感染性休克，經(jīng)治療、搶救，患者最終死亡。血細(xì)胞下降的原因可能有：(1)抗結(jié)核藥品引起的骨髓抑制；(2)骨髓結(jié)核；(3)自身血液系統(tǒng)疾病；(4)過敏反應(yīng)?；颊呷朐汉笱?xì)胞正常，從開始行抗結(jié)核藥品治療后第10天出現(xiàn)粒系細(xì)胞降低，暫?？菇Y(jié)核藥品后早期粒系細(xì)胞可恢復(fù)正常，隨著治療時(shí)間的增加，血細(xì)胞減少的程度及范圍逐漸增大(由粒細(xì)胞系擴(kuò)大至紅細(xì)胞系及巨核系)，且很難糾正，說明血細(xì)胞的減少與抗結(jié)核藥品的使用劑量、療程呈正相關(guān)。此外，骨髓穿刺病理未見肉芽腫、肉芽腫壞死、原始幼稚細(xì)胞，故可排除骨髓結(jié)核及白血病的可能，因抗結(jié)核治療期間嗜酸性粒細(xì)胞未升高，且無過敏等現(xiàn)象，也排除過敏反應(yīng)導(dǎo)致的骨髓抑制，綜合分析考慮為抗結(jié)核藥品引起的骨髓抑制是導(dǎo)致患者血細(xì)胞減少的主要原因。在抗結(jié)核治療期間全程使用的藥品為異煙肼、利福平或利福噴丁，而吡嗪酰胺及鹽酸乙胺丁醇僅在入院前3周使用，故考慮異煙肼、利福平、利福噴丁可能為引起骨髓抑制的主要藥品，不排除吡嗪酰胺和鹽酸乙胺丁醇的可能。患者的死因與骨髓重度抑制繼發(fā)感染性休克有關(guān)，本例患者的骨髓穿刺病理已排除骨髓結(jié)核導(dǎo)致骨髓抑制的可能，感染性休克期間除新發(fā)肺部磨玻璃陰影外(圖3～6)，全身未見結(jié)核表現(xiàn)，而痰涂片陰性基本也排除耐藥肺結(jié)核的可能，故排除耐多藥結(jié)核病引起患者死亡的可能。

圖3～6 患者胸部CT片(2020-03-16)，病灶部位呈新發(fā)磨玻璃狀陰影。圖3為右肺上葉前段；圖4為左肺下葉背段及右肺中葉外側(cè)段；圖5為雙肺下葉背段；圖6為左肺下葉內(nèi)基底段及右肺下葉背段

二、文獻(xiàn)資料

筆者通過中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫及PubMed數(shù)據(jù)庫，以“抗結(jié)核藥物”“骨髓抑制”“藥物不良反應(yīng)”“血液系統(tǒng)異?！睘橹形年P(guān)鍵詞，以“antitubercular agent”“rifampicin”“isoniazid”“myelosuppression”“l(fā)eukopenia”“thrombocytopenia”為英文關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。檢索到國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)45篇，國外相關(guān)文獻(xiàn)22篇，選取資料完整的9篇病例報(bào)告中的13例患者進(jìn)行總結(jié)，具體情況見表2。其中男8例，女5例，年齡6～66歲，開始服用抗結(jié)核藥品后于3～103 d內(nèi)發(fā)生骨髓抑制，其中白細(xì)胞減少5例，血小板減少5例，全血細(xì)胞減少3例，7例由利福平引起，1例由異煙肼和利福平引起，1例由異煙肼、利福平及鏈霉素引起，另外3例報(bào)道中未具體明確導(dǎo)致血細(xì)胞減少的藥品，11例患者經(jīng)抗感染、給予重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液、重組人血小板生成素注射液，口服升白細(xì)胞藥品、輸血等對(duì)癥治療后治愈，2例死亡。

表2 相關(guān)文獻(xiàn)中患者的臨床資料

三、討論

本例患者紅系、粒系、巨核系細(xì)胞下降趨勢(shì)大體分為3個(gè)階段，第一階段(第1～21天)，以紅細(xì)胞、血小板下降為主；第二階段(第29～33天)，紅細(xì)胞下降明顯；第三階段(第49～58天)，紅系、粒系、巨核系細(xì)胞嚴(yán)重下降，紅細(xì)胞、血小板趨向于零。前2個(gè)階段血細(xì)胞下降趨勢(shì)尚平緩，經(jīng)停用抗結(jié)核藥品及給予升白細(xì)胞治療后血細(xì)胞恢復(fù)正常，第三階段血細(xì)胞下降趨勢(shì)陡然加劇，直至骨髓造血功能衰竭，此階段給予升白細(xì)胞、血小板治療無效。故該例患者骨髓抑制的前2個(gè)階段為急性骨髓抑制期，第三階段為長期骨髓損傷期[11]。該例患者因外院淋巴穿刺病理確診為頸部淋巴結(jié)結(jié)核，入院后前3周給予異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇治療，因血細(xì)胞降低且出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高的表現(xiàn)，第37天后調(diào)整化療方案為異煙肼、利福平，全部化療期間異煙肼、利福平/利福噴丁均長期使用，故提示異煙肼、利福平/利福噴丁可能為引起骨髓抑制的主要藥品，吡嗪酰胺及鹽酸乙胺丁醇引起骨髓抑制可能性相對(duì)較小。

對(duì)于患者的死亡原因，因抗結(jié)核治療后出現(xiàn)重度骨髓抑制，引起全血細(xì)胞減少，其中異煙肼、利福平/利福噴丁引起骨髓抑制的可能性最大，因抗結(jié)核治療期間嗜酸性粒細(xì)胞未升高，且無過敏等現(xiàn)象，故不考慮過敏反應(yīng)導(dǎo)致的骨髓抑制。發(fā)病機(jī)制主要考慮：前期因異煙肼、利福平/利福噴丁對(duì)骨髓造血干細(xì)胞的直接細(xì)胞毒性作用引起骨髓損傷抑制，導(dǎo)致骨髓呈低分化形態(tài)，各系細(xì)胞分化、成熟及釋放入血少，后因異煙肼、利福平/利福噴丁反復(fù)、長期使用引起藥物介導(dǎo)的免疫反應(yīng)導(dǎo)致白細(xì)胞、血小板及紅細(xì)胞破壞。因白細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞嚴(yán)重降低導(dǎo)致感染性休克并發(fā)彌漫性血管內(nèi)凝血，進(jìn)而又加重血小板減少，從而形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致消化道甚至顱內(nèi)出血，繼而引起循環(huán)、呼吸衰竭死亡。此外，由于結(jié)核分枝桿菌藥物敏感性試驗(yàn)周期長，患者在入院治療的第56天前一直給予經(jīng)驗(yàn)性一線抗結(jié)核治療方案，第56天結(jié)核分枝桿菌藥物敏感性試驗(yàn)回報(bào)提示為耐多藥，因已出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制表現(xiàn)，無法進(jìn)行有效抗結(jié)核治療，加之患者體弱，以上均可導(dǎo)致結(jié)核播散、結(jié)核感染加重，甚至患者死亡。

通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)研究、總結(jié)不同患者的治療情況，認(rèn)為抗結(jié)核藥品引起的骨髓抑制主要與相關(guān)藥物免疫反應(yīng)、對(duì)骨髓的直接毒性抑制作用有關(guān)。其不良反應(yīng)的高發(fā)階段為抗結(jié)核強(qiáng)化期(1～3個(gè)月)，因抗結(jié)核藥品多為聯(lián)合用藥，幾乎所有的抗結(jié)核藥品均可引起血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，通過病例討論分析，認(rèn)為異煙肼和(或)利福霉素類是引起骨髓抑制的主要抗結(jié)核藥品。

抗結(jié)核藥品引起的骨髓抑制機(jī)制主要與藥物介導(dǎo)的免疫反應(yīng)或直接骨髓細(xì)胞毒性作用相關(guān)。免疫方面：由利福平介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)的文獻(xiàn)較多，主要為：(1)當(dāng)利福平與血漿高分子蛋白結(jié)合時(shí)，能促進(jìn)抗體產(chǎn)生，然后與之形成復(fù)合物，非特異性的吸附在血小板膜上，造成血小板損傷，此復(fù)合物吸附在白細(xì)胞、紅細(xì)胞上，可致白細(xì)胞、紅細(xì)胞裂解，激活補(bǔ)體造成靶細(xì)胞損傷，從而導(dǎo)致白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板減少。(2)RD-Ab(利福平依賴性抗體)與血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa上的鈣離子依賴性抗原決定簇結(jié)合，從而抑制血小板聚集[1,3,9,11]。(3)利福平與膜糖蛋白非共價(jià)結(jié)合產(chǎn)生復(fù)合表位或誘導(dǎo)抗體特異性的構(gòu)象變化，此外，RD-Ab附著在血栓細(xì)胞上并導(dǎo)致更多的破壞從而引起血小板減少。在對(duì)骨髓細(xì)胞毒性方面，主要為：(1)抗結(jié)核藥品對(duì)骨髓干細(xì)胞直接損傷抑制，使該階段骨髓呈低分化形態(tài)，紅系、粒系、巨核系細(xì)胞分化成熟少，釋放入血少。(2)對(duì)末梢血粒細(xì)胞的破壞[4,9]。

對(duì)于此例患者，由于之前對(duì)該疾病發(fā)病機(jī)制缺乏深刻了解，未使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行免疫干預(yù)治療及抗細(xì)胞毒性治療也是一個(gè)很大的遺憾，通過該病例提示，今后在抗結(jié)核治療期間應(yīng)盡可能根據(jù)藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果選用敏感藥物治療，定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能及骨髓化驗(yàn)等，如出現(xiàn)骨髓抑制時(shí)應(yīng)立即停用抗結(jié)核藥品，可給予糖皮質(zhì)激素、靜脈用丙種球蛋白、重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液、重組人血小板生成素注射液等促白細(xì)胞、血小板釋放藥品，或通過抗感染、輸成分血或輸注同種異體臍血造血干細(xì)胞等措施積極治療，確?；颊呱陌踩?/p>