帕金森病患者血尿酸變化與功能情感障礙及神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子的相關(guān)性

張濤　徐文昱　周素敏

[摘要] 目的 研究帕金森?。≒D）患者血尿酸變化與功能情感障礙及神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子的相關(guān)性。 方法 選擇2016年2月至2020年3月期間在瓦房店第三醫(yī)院診斷為PD的患者70例作為PD組，同期在我院體檢的健康志愿者100例作為對照組，采用帕金森病綜合評分量表（UPDRS）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）和漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評價功能情感障礙，采用全自動生化分析儀檢測血尿酸水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒檢測神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（Glu）、多巴胺（DA）及細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的水平。 結(jié)果 PD組患者的血尿酸水平為（251.35±37.24）μmol/L，明顯低于對照組的（298.12±56.94）μmol/L;PD組患者的UPDRS評分、HAMA評分、HAMD評分及血清GABA、Glu、IL-1β、IL-6、TNF-α水平均明顯高于對照組，且與血尿酸水平呈負(fù)相關(guān);血清DA、BDNF水平明顯低于對照組，且與血尿酸水平呈正相關(guān)。 結(jié)論 帕金森病患者血尿酸的降低能夠加重功能情感障礙，并影響神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子的分泌。

[關(guān)鍵詞] 帕金森病;尿酸;神經(jīng)遞質(zhì);細(xì)胞因子

[中圖分類號] R742.5 ? ? ? ? ?[文獻標(biāo)識碼] B ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2021）04-0038-04

Correlation between changes of serum uric acid and functional affective disorders， neurotransmitters and cytokines in patients with Parkinson′s disease

ZHANG Tao1 ? XU Wenyu2 ? ZHOU Sumin2

1.Department of Neurology， Wafangdian Third Hospital in Liaoning Province， Wafangdian ? 116300， China; 2.Department of Comprehensive Internal Medicine， Dalian Qijia Rehabilitation Hospital， Dalian ? 116000， China

[Abstract] Objective To study the relationship between changes in serum uric acid and functional affective disorders， neurotransmitters and cytokines in patients with Parkinson′s disease （PD）. Methods A total of 70 patients who were diagnosed with PD in Wafangdian Third Hospital from February 2016 to March 2020 were selected as the PD group. During the same period， a total of 100 healthy volunteers who received physical examination in our hospital were selected as the control group. The Parkinson′s disease comprehensive rating scale （UPDRS）， Hamilton depression scale （HAMD） and Hamilton anxiety scale（HAMA） were used to evaluate functional and affective disorders. Automatic biochemical analyzer was used to detect blood uric acid level， and enzyme-linked immunosorbent assay kit was used to detect the levels of neurotransmitters γ-aminobutyric acid （GABA）， glutamic acid （Glu）， dopamine （DA） and cytokines interleukin （IL）-1β， IL-6， tumor necrosis factor -α （TNF-α）， and brain-derived neurotrophic factor （BDNF）. Results The blood uric acid level in the PD group was（251.35±37.24） μmol/L， which was significantly lower than that of （298.12±56.94） μmol/L in the control group; the UPDRS score， HAMA score， HAMD score and serum GABA， Glu， IL-1β， IL-6， and TNF-α levels in the PD group were significantly higher than those in the control group， and were negatively correlated with blood uric acid level. Serum DA and BDNF levels were significantly lower than those in the control group and were positively correlated with blood uric acid level. Conclusion The reduction of serum uric acid in the patients with Parkinson′s disease can aggravate functional affective disorders and affect the secretion of neurotransmitters and cytokines.

[Key words] Parkinson′s disease; Uric acid; Neurotransmitters; Cytokines

帕金森?。≒arkinson′s disease，PD）是以中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性、多巴胺遞質(zhì)丟失為主要特征的運動障礙性疾病，患者的臨床表現(xiàn)除運動減少、肌張力增高等運動功能障礙外，還會伴發(fā)情緒改變、情感障礙，并對其日常工作、生活造成不利影響[1]。目前，炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、線粒體功能障礙等環(huán)節(jié)均被證實與PD的發(fā)生密切相關(guān)[2-4]，但該病具體的發(fā)病機制仍未闡明，臨床對其防治也存在較大難度。尿酸是體內(nèi)嘌呤代謝的副產(chǎn)物，主要以尿酸鹽的形式存在，具有一定的抗炎及抗氧化作用，已有多項研究證實，PD患者體內(nèi)的血尿酸水平明顯下降[5-7]，但PD病情發(fā)展變化過程中受到血尿酸影響的生物學(xué)環(huán)節(jié)尚未闡明。為明確血尿酸水平變化在PD發(fā)生及病情發(fā)展變化中的作用，本研究具體分析了PD患者血尿酸變化與功能情感障礙及神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子的相關(guān)性，旨在闡明血尿酸水平變化對PD病情的影響及作用機制，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年2月至2020年3月在我院診斷為PD的患者作為PD組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016版）》[8]中PD的診斷標(biāo)準(zhǔn);②首次診斷為PD。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有腦外傷、腦梗死[9]、腦出血[10]病史的患者;②有痛風(fēng)病史的患者;③合并精神疾病的患者;④合并感染性疾病、自身免疫性疾病的患者。PD組共納入70例患者，男32例，女38例;年齡51～71歲，平均（62.83±8.23）歲;受教育年限（7.92±0.98）年。另取同期在我院體檢的健康志愿者100例作為對照組，既往體健，性別、年齡、受教育年限等一般資料與PD組相匹配，男45例，女55例;年齡54～71歲，平均（63.12±8.94）歲;受教育年限（7.61±0.94）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)瓦房店第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，取得入組受試者的知情同意。

1.2 方法

1.2.1 血清指標(biāo)檢測方法 ?在含有促凝膠的生化采血管內(nèi)采集空腹肘靜脈血5～6 mL，靜置離心后分離得到血清，采用全自動生化分析儀檢測血尿酸水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒檢測γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、谷氨酸（Glutamate，Glu）、多巴胺（Dopamine，DA）、白細(xì)胞介素（Interleukin，IL）-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的水平。

1.2.2 功能情感障礙評分方法 ?采用帕金森病綜合評分量表（Unified Parkinson′s disease rating scale，UPDRS）[5]評價患者的病情，具體包括UPDRS-Ⅰ（精神、行為和情緒）、UPDRS-Ⅱ（日常活動）、UPDRS-Ⅲ（運動功能），得分越高則病情越重。采用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）和漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）評價患者的情感，得分越高則焦慮和抑郁越嚴(yán)重。

1.3 觀察指標(biāo)

血清GABA、Glu、IL-1β、IL-6、TNF-α水平及UPDRS評分、HAMA評分、HAMD評分。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗;計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗;計量資料間相關(guān)性的分析采用Pearson檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血尿酸水平比較

PD組患者血尿酸水平為（251.35±37.24）μmol/L，明顯低于對照組的（298.12±56.94）μmol/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=15.839，P<0.05）。見圖1。

2.2 兩組UPDRS功能評分比較

PD組患者的UPDRS-Ⅰ、UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ評分均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3兩組HAMA、HAMD評分比較

PD組患者HAMA、HAMD評分均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4兩組血清神經(jīng)遞質(zhì)比較

PD組患者血清GABA、Glu水平均明顯高于對照組，DA水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5兩組血清細(xì)胞因子比較

PD組患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平均明顯高于對照組，BDNF水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.6 PD患者血尿酸水平的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析顯示，PD患者的血尿酸水平與UPDRS-Ⅰ評分、UPDRS-Ⅱ評分、UPDRS-Ⅲ評分、HAMA評分、HAMD評分及血清GABA、Glu、IL-1β、IL-6、TNF-α水平均呈負(fù)相關(guān)，r分別為-0.294、-0.216、-0.189、-0.332、-0.257、-0.192、-0.308、-0.283、-0.341、-0.266;與血清DA、BDNF水平呈正相關(guān)，r分別為0.258、0.313。見表6。

3討論

PD的臨床癥狀復(fù)雜，患者可出現(xiàn)運動功能障礙、行為及情緒改變、日常生活受影響等表現(xiàn)，但引起上述臨床表現(xiàn)的機制仍未闡明。血尿酸是近年來新發(fā)現(xiàn)的在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用的代謝產(chǎn)物，本研究結(jié)果顯示，PD組患者的血尿酸水平明顯低于對照組，研究結(jié)果與朱軍等[5]及Lee等[6]、Hemmati-Dinarvand等[7]的研究結(jié)果一致，提示血尿酸的減少與PD發(fā)病有關(guān)。為進一步明確血尿酸減少在PD病情發(fā)展變化過程中所起的作用，本研究采用UPDRS量表、HAMD量表、HAMA量表對PD患者的功能情感進行評價，并以此來反映患者病情的變化，PD組患者的UPDRS評分、HAMD評分、HAMA評分均明顯高于對照組，且各項評分均與血尿酸水平呈負(fù)相關(guān)，提示PD患者存在明顯的功能情感障礙，且血尿酸的減少與障礙程度具有相關(guān)關(guān)系，進而提示血尿酸的減少與PD病情的發(fā)展變化有關(guān)。

尿酸是體內(nèi)重要的氧自由基清除劑，能夠通過抗氧化效應(yīng)起到細(xì)胞保護作用，血尿酸水平的減少被證實能夠在腦梗死、阿爾茨海默等多種疾病中加重神經(jīng)元的損害[11-12]。在PD的病理進程中，中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元受損、DA遞質(zhì)丟失是造成運動功能障礙的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[13]，本研究對PD患者DA的分析結(jié)果與多巴胺能神經(jīng)元受損的病理特征吻合，PD組患者的血清DA水平明顯低于對照組。進一步分析血尿酸與DA水平的相關(guān)性可知，PD患者的血尿酸水平與DA水平呈正相關(guān)，提示血尿酸的減少能夠加重多巴胺能神經(jīng)元損害，并造成DA分泌減少。PD患者除了會出現(xiàn)運動功能障礙外，還會出現(xiàn)情緒、情感等改變，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA和Glu的變化與抑郁情緒的產(chǎn)生密切相關(guān)，本研究結(jié)果顯示，PD組的血清GABA和Glu水平明顯高于對照組，且與血尿酸水平呈負(fù)相關(guān)，提示PD患者體內(nèi)血尿酸的減少不僅與DA丟失有關(guān)，還能增加GABA和Glu的分泌，并引起情緒改變，這一結(jié)果與HAMA、HAMD評分的分析結(jié)果一致。

PD病程中多巴胺能神經(jīng)元的丟失涉及多環(huán)節(jié)、多因素、多步驟，其中炎癥反應(yīng)的激活及炎癥細(xì)胞因子的大量釋放能夠通過促進神經(jīng)元的凋亡引起神經(jīng)元丟失。IL-1β、IL-6是具有促炎活性的細(xì)胞因子，能夠在神經(jīng)元局部招募大量炎癥細(xì)胞，促進炎癥細(xì)胞活化后分泌TNF-α，通過TNF-α與神經(jīng)元表面的受體結(jié)合來誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡[14-16]。BDNF是具有促進神經(jīng)元存活、促進軸突生長作用的細(xì)胞因子，由神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌，在神經(jīng)元發(fā)生凋亡的過程中分泌減少[17]。在本研究中，PD組患者的血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平均明顯高于對照組，且與血尿酸水平呈負(fù)相關(guān);BDNF水平明顯低于對照組，且與血尿酸水平呈正相關(guān)，提示血尿酸的減少能夠激活炎癥反應(yīng)發(fā)生，進而通過炎癥反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡、引起多巴胺能神經(jīng)元丟失。

綜上所述，帕金森病患者血尿酸水平降低且與功能情感障礙及神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子的分泌相關(guān)，血尿酸的降低能夠加重功能情感障礙并影響神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子的分泌;今后可進一步設(shè)計動物實驗以驗證血尿酸的上述作用。

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（收稿日期：2020-08-04）