陳皮配方顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高研究

黃華花 張偉云 陳景海 呂詩詩 王圣江

摘 要 目的：完善和提高陳皮配方顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。方法：以4個不同廠家的13批陳皮配方顆粒為試驗樣品，按2015年版《中國藥典》（四部）薄層色譜法（TLC）對樣品中橙皮苷和川陳皮素進行定性鑒別；采用超高效液相色譜法（UPLC）對樣品中柚皮苷、橙皮苷、橙皮素、川陳皮素和桔皮素進行定量分析[色譜柱為Waters Acquity UPLC BEH C18；流動相為乙腈-0.2%磷酸水溶液，梯度洗脫；檢測波長為283 nm；進樣量為3 μL]。結(jié)果：TLC結(jié)果顯示，在供試品色譜中，與對照品色譜相應(yīng)位置上均顯相同顏色的斑點。UPLC結(jié)果顯示，柚皮苷、橙皮苷、橙皮素、川陳皮素和桔皮素檢測質(zhì)量濃度的線性范圍分別為0.64～6.44、15.78～157.80、0.17～1.66、2.08～20.85和2.04～20.43 μg/mL（r均≥0.999 2），檢測限分別為0.03、0.33、0.10、0.20和0.06 μg/mL，定量限分別為0.07、1.34、0.20、0.60和0.22 μg/mL，平均加樣回收率分別為99.4%、99.6%、99.7%、99.7%和99.7%（n=9），精密度（n=6）、穩(wěn)定性（n=7）、重復(fù)性（n=6）試驗的RSD均≤2.03%。僅在1個廠家的3批樣品中檢測出了柚皮苷（含量范圍為0.067 3～0.069 6 mg/g），而其余4個成分在13批樣品中均有檢測到，含量范圍分別為0.646 5～1.728 0、0.102 6～0.290 5、0.023 1～0.689 8、0.018 2～0.270 7 mg/g。結(jié)論：本研究通過定性、定量方法完善了陳皮配方顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并初步限定了其中橙皮苷、橙皮素、川陳皮素和桔皮素的含量分別不低于0.60、0.10、0.02和0.01 mg/g。

關(guān)鍵詞 陳皮配方顆粒；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；薄層色譜；超高效液相色譜法

Study on the Improvement of Quality Standard for Citrus reticulata Formula Granules

HUANG Huahua1，ZHANG Weiyun1，CHEN Jinghai2，LYU Shishi1，WANG Shengjiang1（1.Dept. of Pharmacy， Xiamen Medical College/Fujian Province Key Lab of TCM/Fujian Province Key Laboratory of TCM Finish Processing and Health Product Development， Fujian Xiamen 361023， China；2.TCM Pharmacy， Xiamen Maternal and Child Health Hospital， Fujian Xiamen 361003， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To optimize and improve the quality standard for Citrus reticulata formula granules. METHODS： Totally 13 batches of C. Reticulata formula granules from 4 different manufacturers were used as trial samples， and qualitative identification of hesperidin and nobiletin in the samples were carried out by TLC according to the method of 2015 edition of Chinese Pharmacopoeia （part Ⅳ）. The quantitative analysis of naringin， hesperidin， hesperetin， nobiletin and tangeretin in C. reticulatae formula granules were conducted by UPLC[The determination was performed on Waters Acquity UPLC BEH C18 column with mobile phase consisted of acetonitrile-0.2% phosphoric acid aqueous solution （gradient elution）. The detection wavelength was set at 283 nm， and sample size was 3 μL]. RESULTS： The results of TLC showed that in the chromatograms of samples， same color spots were shown in the corresponding positions of the chromatogram of reference substance. The results of UPLC showed， that the linear range of naringin， hesperidin， hesperetin， nobiletin and tangeretin were 0.64-6.44， 15.78-157.80， 0.17-1.66， 2.08-20.85 and 2.04-20.43 μg/mL， respectively （all r≥0.999 2）； the limits of detection were 0.03， 0.33， 0.10， 0.20 and 0.06 μg/mL； the limits of quantitation were 0.07， 1.34， 0.20， 0.60 and 0.22 μg/mL. The average recoveries were 99.4%， 99.6%， 99.7%， 99.7% and 99.7% （n=9）； RSDs of precision （n=6）， stability （n=7） and reproducibility （n=6） tests were all≤2.03%； naringin was detected in only 3 batches of samples from one manufacturer （the content ranged from 0.067 3 to 0.069.6 mg/g）， while the other 4 components were detected in 13 batches of samples （the contents of them ranged 0.646 5-1.728 0， 0.102 6-0.290 5， 0.023 1-0.689 8， 0.018 2-0.270 7 mg/g）. CONCLUSIONS： In this study， the quality standard of C. reticulata formula granules was improved by qualitative and quantitative methods， and the contents of hesperidin， hesperetin， nobiletin and tangeretin were not less than 0.60， 0.10， 0.02 and 0.01 mg/g， respectively.

KEYWORDS Citrus reticulata formula granules； Quality standard； TLC； UPLC

陳皮來源于蕓香科植物橘（Citrus reticulata Blanco）及其栽培變種的干燥成熟果皮，一般新鮮時味道較辛辣，經(jīng)晾曬隔年，刺激性降低，藥效增強，稱為陳橘皮，簡稱“陳皮”[1]。陳皮入藥歷史悠久，自古便有“陳皮宜五臟，統(tǒng)治百病”的說法，故而有“一兩陳皮一兩金”的美譽。現(xiàn)代研究表明[2-4]，陳皮具有抗氧化、抗炎、祛痰等作用，其中的主要有效成分為黃酮類成分，目前研究較多的是橙皮苷、橙皮素、柚皮苷、川陳皮素、桔皮素幾種黃酮類成分。陳皮配方顆粒是以2015年版《中國藥典》（一部）規(guī)定的陳皮飲片為原料，經(jīng)顆粒劑制備工藝加工而得[5-6]，不僅能保留原有飲片的性味、主要成分、功效，而且調(diào)配、服用、攜帶、貯存更為方便[7]。但陳皮配方顆粒目前尚無國家標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)于其質(zhì)量控制方面的報道較少。黃華軾等[8-9]對陳皮配方顆粒中的橙皮苷進行了薄層色譜（TLC）定性鑒別和高效液相色譜（HPLC）含量測定；李文東等[10]采用HPLC法同時測定了陳皮配方顆粒中橙皮苷、川陳皮素和桔皮素的含量。本研究擬在現(xiàn)有研究基礎(chǔ)上，以黃酮類成分為指標(biāo)，建立以陳皮對照藥材、橙皮苷和川陳皮素為對照的TLC定性鑒別法，以及同時測定柚皮苷、橙皮苷、橙皮素、川陳皮素和桔皮素含量的超高效液相色譜（UPLC）定量法，對其進行多成分和整體質(zhì)量的控制，以提高陳皮配方顆?，F(xiàn)有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

1 材料

1.1 儀器

Waters Acquity型UPLC儀（美國Waters公司）；CPA225D型電子天平、BS224S型電子天平（德國Sartorius公司）；KQ5200E型超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）；WD-9403C型紫外儀（北京市六一儀器廠）。

1.2 藥品與試劑

來自4個不同廠家的13批陳皮配方顆粒樣品信息詳見表1；柚皮苷對照品（批號：180506，純度：99.42%）、橙皮苷對照品（批號：180503，純度：98.83%）、川陳皮素對照品（批號：180916，純度：99.02%）均購自上海融禾醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司；橙皮素對照品（批號：YJ0603HA13，純度：99.40%）、桔皮素對照品（批號：H09M7K14409，純度：99.20%）均購自上海源葉生物科技有限公司；陳皮對照藥材（中國食品藥品檢定研究院，批號：120969- 201510）；硅膠G薄層板（青島海洋化工有限公司）；乙腈（美國Tedia公司，色譜純）；乙酸乙酯、甲苯、甲酸、無水三氯化鋁、磷酸、甲醇（國藥集團化學(xué)試劑有限公司，分析純）；水為超純水。

2 方法與結(jié)果

2.1 橙皮苷、川陳皮素的定性鑒別

取各批次陳皮配方顆粒，研細(xì)，稱取適量（約相當(dāng)于飲片1 g），加甲醇10 mL，超聲（頻率：900 W，功率：40 kHz）處理30 min，濾過，蒸干，加甲醇制成相當(dāng)于飲片質(zhì)量濃度為0.5 g/mL的供試品溶液（表1中4個廠家樣品按廠家來源依次簡稱為供試品1～4）。取陳皮對照藥材1 g，加水50 mL，煎煮30 min，濾過，蒸干，加甲醇10 mL，按供試品溶液制備方法處理得對照藥材溶液。另取橙皮苷、川陳皮素對照品，加甲醇制成質(zhì)量濃度均為0.25 mg/mL的對照品溶液。照2015年版《中國藥典》（四部）TLC法[11]，吸取上述溶液各2 μL，點于同一硅膠G板上，以乙酸乙酯-甲醇-水（10 ∶ 1.7 ∶ 1.3，V/V/V）展開約3 cm，再以甲苯-乙酸乙酯-甲酸-水（20 ∶ 10 ∶ 1 ∶ 1，V/V/V/V）的上層溶液展開約8 cm后， 用5%三氯化鋁乙醇液顯色，紫外光（波長365 nm）下檢視。結(jié)果，供試品色譜中，在與對照藥材、對照品色譜相應(yīng)的位置上均顯相同顏色的斑點，結(jié)果見圖1。

2.2 柚皮苷、橙皮苷、橙皮素、川陳皮素和桔皮素的含量測定

2.2.1 混合對照品溶液的制備 分別取柚皮苷、橙皮苷、橙皮素、川陳皮素和桔皮素對照品適量，精密稱定，加甲醇溶解并制成質(zhì)量濃度分別為0.013 0、0.315 6、0.003 3、0.041 7、0.040 9 mg/mL的混合對照品貯備液。吸取上述混合對照品貯備液2 mL于10 mL 量瓶中，用甲醇定容至刻度，搖勻，即得混合對照品溶液。

2.2.2 供試品溶液的制備 取陳皮配方顆粒，研細(xì)，精密稱定適量（約相當(dāng)于飲片1.2 g），置于具塞三角瓶中，精密加入甲醇25 mL，稱定質(zhì)量，超聲（功率：900 W，頻率：40 kHz）處理30 min，放冷，再次稱定質(zhì)量，用甲醇補足減失的質(zhì)量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。

2.2.3 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 色譜柱：Waters Acquity UPLC BEH C18（100 mm×2.1 mm，1.7 μm）；流動相：乙腈（A）-0.2%磷酸水溶液（B）（V/V），梯度洗脫（0～10 min，10%→25%A；10～25 min，25%→70%A；25～30 min，10%A）；流速：0.3 mL/min；檢測器：二極管陣列檢測器；檢測波長：283 nm；進樣量：3 μL。取“2.2.1”項下混合對照品溶液、“2.2.2”項下供試品溶液適量，按此色譜條件進樣分析，記錄色譜圖。結(jié)果表明，理論板數(shù)按柚皮苷、橙皮苷、橙皮素、川陳皮素和桔皮素計均不低于5 000，相鄰峰間分離度均大于1.5，各成分基線分離良好，色譜圖見圖2。

2.2.4 線性關(guān)系考察 分別精密吸取“2.2.1”項下混合對照品儲備液0.5、1、2、3、4、5 mL于10 mL 量瓶中，用甲醇定容至刻度，制備系列樣品溶液，搖勻，然后分別按“2.2.3”色譜條件進樣分析，以各成分峰面積（y）為縱坐標(biāo)、質(zhì)量濃度（x，mg/mL）為橫坐標(biāo)進行線性回歸，結(jié)果見表2。

2.2.5 檢測限和定量限 精密吸取“2.2.1”項下的混合對照品溶液適量，倍比稀釋，然后按“2.2.3”項下色譜條件進樣分析，記錄峰面積。當(dāng)信噪比為10 ∶ 1時得定量限，當(dāng)信噪比為3 ∶ 1時得檢測限。結(jié)果，柚皮苷、橙皮苷、橙皮素、川陳皮素和桔皮素的檢測限分別為0.03、0.33、0.10、0.20、0.06 μg/mL，定量限分別為0.07、1.34、0.20、0.60、0.22 μg/mL。

2.2.6 精密度考察 精密吸取同一供試品溶液（批號：18016562），按“2.2.3”項下色譜條件連續(xù)進樣6次，記錄峰面積。結(jié)果，柚皮苷、橙皮苷、橙皮素、川陳皮素和桔皮素峰面積的RSD分別為1.39%、1.10%、0.45%、0.20%、0.50%（n=6），表明本法精密度良好。

2.2.7 穩(wěn)定性考察 取同一供試品溶液（批號：18016562），于室溫下放置0、2、4、8、10、12、24 h后，分別按“2.2.3”項下色譜條件進樣分析，記錄峰面積并計算各成分的含量。結(jié)果，柚皮苷、橙皮苷、橙皮素、川陳皮素和桔皮素含量的RSD分別為2.03%、1.48%、1.85%、1.17%、1.00%（n=7），表明供試品溶液在室溫下24 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.2.8 重復(fù)性考察 取供試品（批號：18016562）0.12 g，共6份，分別按“2.2.2”項下方法制成供試品溶液，然后按“2.2.3”項下色譜條件進樣分析，記錄峰面積并計算各成分的含量。結(jié)果，柚皮苷、橙皮苷、橙皮素、川陳皮素和桔皮素含量的RSD分別為1.79%、1.43%、1.80%、1.72%、1.79%（n=6），表明本法重復(fù)性良好。

2.2.9 加樣回收率試驗 取已知含量的供試品（批號：18016562）9份，每份60 mg，精密稱定，分別按樣品中目標(biāo)成分含量的80%、100%、120%加入混合對照品貯備液，按“2.2.2”項下方法制成供試品溶液，每個水平平行制備3份，然后按“2.2.3”項下條件進樣分析，記錄峰面積。結(jié)果，柚皮苷、橙皮苷、橙皮素、川陳皮素和桔皮素的平均加樣回收率為99.4%～99.7%，RSD為0.80%～1.85%（n=3），表明本法準(zhǔn)確度良好，結(jié)果見表3。

2.2.10 含量測定 分別取不同廠家不同批次的供試品適量（約相當(dāng)于飲片1.2 g），精密稱定，按“2.2.2”項下方法制成供試品溶液，每批樣品平行制備3份。按“2.2.3”項下方法進樣分析，記錄峰面積并計算各成分的含量。結(jié)果，不同批次陳皮配方顆粒中橙皮苷的含量較高，川陳皮素的含量中等，橙皮素、桔皮素的含量較低，部分樣品中未檢測到柚皮苷，結(jié)果見表4。

3 討論

3.1 TLC鑒別條件的確定

由于樣品中黃酮類成分的極性相差較大，不易分離，前期研究中筆者首先參考文獻方法[12]采用乙酸乙酯-甲醇-水-甲酸（10 ∶ 1.7 ∶ 1 ∶ 0.5，V/V/V/V）和甲苯-乙酸乙酯（5 ∶ 5，V/V）的二次展開系統(tǒng)展開，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各斑點分離效果均不理想。隨后，筆者又參考2015年版《中國藥典》（一部）陳皮鑒別項下方法[1]并結(jié)合文獻報道[13]對展開劑進行了調(diào)整，以乙酸乙酯-甲醇-水（10 ∶ 1.7 ∶ 1.3，V/V/V）和甲苯-乙酸乙酯-甲酸-水（20 ∶ 10 ∶ 1 ∶ 1，V/V/V/V）的二次展開系統(tǒng)展開，結(jié)果各斑點清晰、分離度好，故確定該條件為最終的TLC鑒別條件。

3.2 UPLC檢測條件的確定

在流動相系統(tǒng)的選擇上，筆者首先比較了乙腈水和甲醇水的流動相系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)這兩種系統(tǒng)均適用，但采用乙腈水系統(tǒng)為流動相時出峰更快，故初步確定以乙腈水為流動相系統(tǒng)；隨后，筆者在試驗過程中又發(fā)現(xiàn)，以此為流動相檢測一段時間后，色譜峰出現(xiàn)了叉峰且拖尾嚴(yán)重，在加入0.2%磷酸后，峰形改善且穩(wěn)定，故最終確定以乙腈-0.2%磷酸為流動相體系。在梯度洗脫條件的優(yōu)化過程中，筆者首先確定了在25 min內(nèi)樣品中各成分均洗脫完畢，然后不斷地改變乙腈-0.2%磷酸的比例以調(diào)整其極性的大小，使樣品中的成分被一一洗脫分離，且基線平穩(wěn)、峰形與分離度均較好，最終確定了本試驗的梯度洗脫條件。在檢測波長的選擇上，由于樣品中柚皮苷、橙皮苷和橙皮素在283 nm波長處有最大吸收[14]，川陳皮素、桔皮素在330 nm波長處有最大吸收[15-17]，因此在前期試驗中筆者分別選用了283、330 nm作為檢測波長進行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在283 nm波長下，基線更平穩(wěn)，各峰分離度更好，故最終確定以283 nm為檢測波長。

3.3 樣品提取方法的選擇

在預(yù)試驗中，筆者首先以50%甲醇、甲醇對樣品進行了提取，結(jié)果各色譜峰的分離情況及峰面積差異均不大，但以50%甲醇為提取溶劑的樣品溶液濾過困難，因此選擇甲醇作為提取溶劑。在此基礎(chǔ)上，筆者又進一步考察了超聲提取時間（15、30、45 min），結(jié)果超聲提取30 min的效果較提取15 min好，但超聲提取45 min與提取30 min的效果沒有太大差異，因此將超聲提取時間確定為30 min。

3.4 含量測定指標(biāo)的選擇及限度的擬定

黃酮類成分為陳皮的活性成分，現(xiàn)代研究表明，柚皮苷具有抗炎鎮(zhèn)痛、保護心肌、活血解痙、改善局部微循環(huán)、預(yù)防癌癥、增強免疫等作用[18-19]；橙皮苷與橙皮素具有抗氧化、抗炎、抗病毒、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫力、保護心血管系統(tǒng)等作用[20-22]；川陳皮素具有抗癌、抗炎、改善記憶、抗氧化等多種生物活性[23]；桔皮素具有抗癌作用[24-25]。本試驗結(jié)合陳皮配方顆粒的臨床療效，最終確定對陳皮配方顆粒中的柚皮苷、橙皮苷、橙皮素、川陳皮素和桔皮素進行含量測定。但由含量測定結(jié)果可知，在13批樣品中，僅S1～S3樣品中檢測出了柚皮苷，S4～S13樣品中均未檢出，因此未對樣品中柚皮苷進行限度擬定。又由于在13批樣品中，橙皮苷、橙皮素、川陳皮素和桔皮素的含量分別在0.646 5～1.728 0、0.102 6～0.290 5、0.023 1～ 0.689 8、0.018 2～0.270 7 mg/g之間，均存在較大差異，因此質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中含量限度的擬定不考慮參考各成分含量平均值，而選擇參考含量最低值，即初步擬定陳皮配方顆粒中橙皮苷、橙皮素、川陳皮素和桔皮素的含量分別不得低于0.60、0.10、0.02、0.01 mg/g。

3.5 對測定結(jié)果的思考

由含量測定結(jié)果可知，在13批樣品中，不同生產(chǎn)廠家的樣品含量差異較大，同一生產(chǎn)廠家不同批次的樣品也有差異，分析原因可能有兩個：一是各廠家的生產(chǎn)工藝不同；二是生產(chǎn)所用原藥材的質(zhì)量差異。

現(xiàn)有陳皮配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究僅對橙皮苷進行TLC鑒別，含量測定項目僅測定了橙皮苷、川陳皮素和桔皮素的含量，不夠全面，本試驗以陳皮對照藥材、橙皮苷、川陳皮素為對照，采用TLC法對陳皮配方顆粒進行定性鑒別；采用UPLC法同時測定陳皮配方顆粒中橙皮苷、橙皮素、川陳皮素和桔皮素的含量，從整體方面和多成分方面控制質(zhì)量，從最大程度上地保證配方顆粒與飲片的一致性。且本試驗所建立的方法簡便、有效，可為提升陳皮配方顆粒的質(zhì)量控制水平提供參考。

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（收稿日期：2019-01-03 修回日期：2019-01-29）

（編輯：林 靜）