伴有驚恐障礙的阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征睡眠結(jié)構(gòu)特征☆

楊帥 孔曉藝 厲雪艷 柯道正 胡孝朋 葛義俊

驚恐障礙（panic disorder）發(fā)作時伴有瀕死感，其夜間發(fā)作癥狀與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea syndrome,OSAS）患者呼吸暫停、缺氧乃至憋醒等癥狀較為相似，當兩者共病時容易被誤診和漏診[1-2]。LEE等[3]研究顯示84.5%的OSAS患者伴有情緒問題，其中伴發(fā)驚恐障礙時主要表現(xiàn)為夜間呼吸困難、心跳加速、頻繁微覺醒[4]。一項小樣本研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)氣道正壓治療（continuous positive airway pressure,CPAP）能顯著減少OSAS合并驚恐障礙（obstructive sleep apnea syndrome combined with panic disorder,OCP）患者驚恐發(fā)作次數(shù)，并降低治療藥物量，表明這兩種疾病存在密切聯(lián)系[5]。OCP患者經(jīng)常出現(xiàn)入睡困難、夜間反復覺醒，但這些睡眠特征多來自主觀描述和臨床癥狀，而客觀的多導睡眠圖（polysomnography,PSG）監(jiān)測研究尚未見文獻報道。本研究使用PSG對OCP患者的客觀睡眠及呼吸特點進行觀察，分析其睡眠和呼吸紊亂特征，為臨床診斷與鑒別診斷提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象納入2020年6月至2021年6月安徽醫(yī)科大學附屬巢湖醫(yī)院睡眠障科住院患者。入組標準：①OSAS患者診斷符合《成人阻塞性睡眠呼吸暫停多學科診療指南》標準，即患者主訴有夜間打鼾、白天嗜睡癥狀，或有目擊者報告患者睡眠存在習慣性打鼾，經(jīng)PSG監(jiān)測發(fā)生阻塞性為主的呼吸事件≥5次/h[6]，OCP患者同時符合《國際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計分類》（ICD-10）中驚恐障礙的診斷標準和《成人阻塞性睡眠呼吸暫停多學科診療指南》標準；②年齡20～70歲。排除標準：①目前患有活動性軀體疾?。虎谕瑫r符合其他精神障礙診斷標準；③接受過系統(tǒng)的OSAS治療；④妊娠或哺乳期婦女，或計劃妊娠者。最終納入OCP患者25例，單純OSAS患者29例。

對照組為同期通過廣告招募的健康志愿者。入組標準：①年齡20～70歲；②無任何精神疾?。虎蹮o軀體疾??；④無睡眠障礙相關(guān)主訴；⑤睡眠和精神心理量表評估正常。排除標準同患者組。共納入27名對照。

本研究獲得安徽醫(yī)科大學附屬巢湖醫(yī)院倫理學批準（編號：201805-kyxm-01）。所有受試者簽署知情同意書。

1.2 資料收集收集被試者一般資料，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）。使用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）、抑郁自評量表（self-rating depression scale，SDS）、焦慮自評量表（self-rating anxiety scale，SAS）分別評估患者主觀睡眠質(zhì)量和抑郁焦慮情緒的嚴重程度。

1.3 多導睡眠監(jiān)測所有被試于我院睡眠障礙科進行兩夜PSG，使用第二夜數(shù)據(jù)分析。監(jiān)測儀器為澳大利亞康迪公司Graelv2型多導睡眠監(jiān)測儀，并參考《美國睡眠醫(yī)學會睡眠及其相關(guān)事件判讀手冊（2007版）》的標準[7]人工判讀所需睡眠參數(shù)。參數(shù)包括：總睡眠時間（total sleep time,TST），覺醒時間（wake time after sleep onset,WASO），睡眠潛伏期（sleep latency,SL），睡眠效率（sleep efficiency,SE），1期（N1%）、2期（N2%）、3期（N3%）非快速眼動睡眠期睡眠時間百分比，快動眼（rapid eye movement，REM）睡眠時間百分比（REM%），呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index,AHI），最低血氧飽和度（L-SaO2），低于90%血氧飽和度時間（T90），REM期呼吸相關(guān)微覺醒指數(shù)（REMA），NREM期呼吸相關(guān)微覺醒指數(shù)（NREMA），總呼吸相關(guān)微覺醒指數(shù)（TA），平均心率（heart rate,HR）。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 22.0進行統(tǒng)計學分析。性別比較采用χ2檢驗。BMI、SAS、SDS、PSQI以及睡眠相關(guān)參數(shù)等均為非正態(tài)分布，用M（QL，QU）描述，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗，兩兩比較使用Bonferroni法校正。檢驗水準α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及臨床特征3組年齡、性別、BMI比較差異沒有統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。3組SDS（χ2=27.483，P＜0.001）、SAS（χ2=33.573，P＜0.001）、PSQI（χ2=27.551，P＜0.001）評分差異具有統(tǒng)計學意義，其中OCP組較OSAS組和對照組SAS、SDS、PSQI得分更高（P＜0.001），而OSAS組較對照組得分無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。見表1。

表1 3組被試一般資料與臨床特征

2.2 睡眠參數(shù)3組TST（χ2=6.871，P=0.032）、WASO（χ2=27.497，P＜0.001）、SL（χ2=15.619，P＜0.001）、SE（χ2=19.162，P＜0.001）、N1%（χ2=41.086，P＜0.001）、N2%（χ2=8.227，P=0.016）、N3%（χ2=42.077，P＜0.001）、REM%（χ2=25.713，P＜0.001）均有統(tǒng)計學差異。其中OCP組相較OSAS組SL、N1%、N2%更高，REM%更低（P＜0.05）；OCP組相較于對照組，TST、WASO、SL、N1%較高，N2%、N3%、REM%較低（P＜0.05）；OSAS組相較對照組，WASO、N1%較高，SE、N3%、REM%更低（P＜0.05）。見表2。

表2 3組被試睡眠參數(shù)

2.3 呼吸參數(shù)3 組 AHI（χ2=65.531，P＜0.001）、LSaO2（χ2=62.458，P＜0.001）、T90（χ2=53.452，P＜0.001）、REMA（χ2=43.322，P＜0.001）、NREMA（χ2=52.531，P＜0.001）、TA（χ2=49.910，P＜0.001）、HR（χ2=13.402，P=0.001）指標差異有統(tǒng)計學意義。其中OCP組和OSAS組患者相較對照組AHI、T90、REMA、NREMA、TA、HR更高，L-SaO2更低（P＜0.05）。OCP組相較于OSAS組AHI、T90、REMA更低，L-SaO2更高（P＜0.05）。見表3。

表3 3組患者呼吸參數(shù)

3 討論

已知OSAS是導致多器官多系統(tǒng)損害的全身性疾病，臨床上更多關(guān)注其心腦血管等危險因素，而易忽略OSAS相關(guān)的焦慮/抑郁等情緒癥狀[8-9]。驚恐障礙和OSAS均是臨床常見病，兩者共存時診斷存在困難，進而給臨床治療帶來困擾[5]。一方面，OCP患者夜間驚恐發(fā)作容易被忽略，常被認為是OSAS單純?nèi)毖鹾蟪霈F(xiàn)的憋醒，進而延誤治療。另一方面，患者診斷驚恐障礙后未完善PSG等檢查而忽略了OSAS，導致控制驚恐障礙的藥物可能加重OSAS嚴重程度，具有潛在危險性[10-11]。因此，及時有效地識別OCP將有助于改善此類患者的臨床癥狀。

已知睡眠時上氣道反復塌陷或阻塞是引起呼吸暫停和低通氣的主要因素，且隨著睡眠深度增加和上氣道肌肉張力的減低，上氣道塌陷和阻塞更為嚴重，OSAS嚴重程度也隨之增加[12-13]。然而，相較于單純OSAS患者，OCP患者入睡困難和睡眠變淺，導致患者睡眠體驗感下降，進而報告其主觀睡眠質(zhì)量較單純OSAS組更差。此外通過SAS評分可見OCP組焦慮癥狀較為明顯，睡前的擔憂、焦慮也導致OCP患者夜間睡眠質(zhì)量下降。故此，OCP患者因更嚴重的焦慮水平和更差的睡眠質(zhì)量抵消了上氣道塌陷或阻塞，導致其夜間OSAS癥狀不典型，以至于其呼吸暫停事件在疾病早期被掩蓋，進而忽略了OSAS的存在。僅當OCP患者的呼吸暫停低通氣事件進一步發(fā)展并加重時才被關(guān)注，此時OSAS可能已經(jīng)引起機體嚴重的損害。因此，對于驚恐障礙患者，特別是夜間發(fā)作明顯的患者應完善PSG檢查，防止OSAS的漏診。

目前OCP患者客觀睡眠結(jié)構(gòu)還鮮有報道。本研究中被試都進行了兩夜PSG，能較為客觀地反映患者夜間真實的睡眠狀態(tài)，具有一定的臨床價值。本研究結(jié)果表明，相比于健康對照，OCP患者TST減少，SL降低，N1期比例增加，N2期、N3期和REM期比例減少。相比單純OSAS患者，OCP患者睡眠潛伏期增加，淺睡眠增加和REM期睡眠時間減少。結(jié)合PSQI得分可見OCP患者不僅主觀睡眠質(zhì)量差，其客觀睡眠質(zhì)量也明顯差于單純OSAS患者。此外，PSG結(jié)果顯示OCP患者TST時間較單純OSAS患者減少，但兩組在統(tǒng)計學上沒有差異，其原因可能是樣本量較小。OCP患者由于擔憂和焦慮等引起下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能亢進，警覺性增高，造成淺睡眠時間/比例增加（即N1期和/或N2期睡眠時間/比例增加）[14]。并且，因患者對疾病和睡眠質(zhì)量的預期性焦慮，入睡潛伏期隨之增加[15]。研究表明，大腦中去甲腎上腺素能神經(jīng)元異常與驚恐障礙的發(fā)病機制有關(guān)，去甲腎上腺素、5-羥色胺等神經(jīng)功能紊亂導致夜間驚恐發(fā)作和呼吸中樞功能失調(diào)[16]。而腦內(nèi)去甲腎上腺素能神經(jīng)元又是REM睡眠維持的關(guān)鍵因素，這也可能是OCP患者REM睡眠減少的原因[17]。

在呼吸參數(shù)方面，OSAS患者由于睡眠中反復上氣道完全或部分阻塞，呼吸暫停及低通氣，導致反復低氧，AHI增加[5]。然而，與單純OSAS組相比，OCP組呼吸暫停和低氧血癥程度均較輕，這表明OCP患者呼吸暫停和低氧事件程度較輕。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，相較于單純OSAS組，OCP組REM期呼吸相關(guān)微覺醒指數(shù)更低，這可能是因為REM期下頜肌電活動較清醒以及NREM期下降更為顯著，呼吸暫停更加嚴重，呼吸相關(guān)覺醒更多[18-19]。意外的是，雖然OCP組較OSAS組眠紊亂更為嚴重，但是OCP組與OSAS組總的呼吸相關(guān)微覺醒次數(shù)和夜間平均心率間無明顯差異。驚恐障礙導致患者預期性焦慮，大腦皮質(zhì)興奮性增高，淺睡眠增加，深睡眠減少，以至于上氣道結(jié)構(gòu)塌陷程度較低或未塌陷，進而呼吸暫停事件發(fā)生率降低，AHI值較低[13]。長期夜間缺氧會損傷患者扣帶回等呼吸調(diào)節(jié)相關(guān)腦區(qū)，其受損會使患者夜間出現(xiàn)低氧的癥狀，并且可能與突發(fā)的呼吸困難等癥狀相關(guān)[20-21]。OCP的治療是臨床難點，控制驚恐癥狀的常用鎮(zhèn)靜藥物往往會加重OSAS的臨床癥狀[22]。CPAP治療是目前OSAS主要策略，相關(guān)臨床研究也證實了對于OCP患者采用CPAP治療具有減少呼吸事件和驚恐發(fā)作的雙重作用[5]。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)OCP患者雖然睡眠結(jié)構(gòu)較單純OSAS組更差，但是呼吸事件紊亂程度卻相對較低。目前對于OCP的研究報道較少，且?？漆t(yī)生往往易忽略對睡眠呼吸暫停的鑒別與篩查，特別是當患者日間嗜睡癥狀和夜間呼吸暫停癥狀不典型時，很難關(guān)注其潛在的睡眠呼吸問題，而更專注于處理其驚恐障礙，以至于部分患者在針對驚恐障礙治療時癥狀加重。所以OCP需引起重視。本研究作為一項橫斷面研究，無法判斷睡眠呼吸暫停與驚恐障礙的因果關(guān)系，即是睡眠呼吸暫停導致驚恐障礙，還是驚恐障礙引起睡眠呼吸暫停?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)兩者可能存在很高相關(guān)性，臨床上對于兩者治療并不統(tǒng)一，需要更多研究來明確其發(fā)病機制，為臨床診療工作提供新思路。此外，本研究樣本量過少，本文結(jié)論還有待更多的研究證實。