成人髓母細(xì)胞瘤診斷和治療研究進(jìn)展☆

劉裕 肖爵賢 桂詩凱 程天祥 程祖玨

髓母細(xì)胞瘤（medulloblastoma，MB）是一種惡性原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，好發(fā)于兒童，成人較為少見，成人MB每年發(fā)病率僅有6/1000萬[1]。臨床醫(yī)生常將其忽視，誤診為室管膜瘤、血管母細(xì)胞瘤和膠質(zhì)瘤等其他疾病。成人MB的治療包括手術(shù)切除腫瘤，術(shù)后輔以全腦全脊髓放療（craniospinal irradiation，CSI）聯(lián)合后顱窩加強(qiáng)放療，同時(shí)予以化療，5年生存率為70%～80%[2]。目前對(duì)于成人MB放療、化療方案尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，預(yù)后影響因素也存在爭議。本文針對(duì)成人MB的診斷、治療以及預(yù)后影響因素的最新進(jìn)展作一綜述。

1 分型與分期

1.1 MB分型2021年WHO第五版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（WHO CNS5）更新了MB的組織學(xué)分型和分子分型，對(duì)MB的診斷提供了新的指導(dǎo)。MB的組織學(xué)類型分為：經(jīng)典型（classi，CL）、促結(jié)締組織增生/結(jié)節(jié)型髓母細(xì)胞瘤（desmoplastic/nodular，DN）、廣泛的結(jié)節(jié)型髓母細(xì)胞瘤（medulloblastoma with extensive nodularity，MBEN）和大細(xì)胞/間變型髓母細(xì)胞瘤（large cell/anaplastic，LC/A）[3]。WHO CNS5將2016年版中的group3和group4歸為一組，將SHH活化型分裂為TP53野生型以及TP53突變型兩組。WHO CNS5更新的MB分子分型為：髓母細(xì)胞瘤，WNT活化型（medulloblastoma，WNT-activated）；髓母細(xì)胞瘤，SHH活化和TP53野生型（medulloblastoma，SHH-activated and TP53-wildtype）；髓母細(xì)胞瘤，SHH活化和TP53突變型（medulloblastoma，SHH-activated and TP53-mutant）；髓母細(xì)胞瘤，非WNT/非SHH活化型（medulloblastoma，non-WNT and non-SHH）[3]。

1.2 MB分期1969年CHANG等根據(jù)腫瘤大小和轉(zhuǎn)移情況制訂MB的TM分期，并被廣泛的應(yīng)用[4]。CHANG氏分期系統(tǒng)主要借鑒于其他腫瘤的TMN分期，其中T分期描述腫瘤侵犯情況，M分期描述腫瘤的播散轉(zhuǎn)移、腦脊液浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，見表1。目前主要依據(jù)CHANG TM分期將MB分為標(biāo)危組和高危組，其中標(biāo)危組為T1～T3aM0，高危組為T3bM1～M4、T4M1～M4。

表1 CHANG氏分期

2 診斷

2.1 基因篩查MB發(fā)病與某些遺傳性癌癥易感基因存在著密切聯(lián)系。WASZAK等[5]發(fā)現(xiàn)APC、BRCA2、PALB2、PTCH1、SUFU和TP53等基因在MB發(fā)生發(fā)展中起重要作用，尤其在WNT活化型及SHH活化型表現(xiàn)更為明顯。相關(guān)研究表明TP53、PTCH1和SUFU基因突變患者更容易發(fā)生SHH活化型髓母細(xì)胞瘤[6]。

2.2 臨床癥狀成人MB好發(fā)于后顱窩，潛伏期1～18個(gè)月（平均7個(gè)月），常表現(xiàn)為小腦功能障礙、腦積水相應(yīng)表現(xiàn)及顱高壓癥狀[7]。小腦功能障礙的臨床癥狀及體征可能因病變位置而不同[8]。中線區(qū)小腦MB多為串聯(lián)步態(tài)受損和閉目難立征陽性；小腦半球MB則多表現(xiàn)快速輪替運(yùn)動(dòng)障礙、指鼻試驗(yàn)以及跟膝脛試驗(yàn)陽性體征[8]。由于成人顱縫已經(jīng)閉合，成人MB起病更加危急，顱高壓癥狀更加明顯。因此，大多數(shù)成人患者由于頭痛、惡心嘔吐或意識(shí)障礙等顱高壓相關(guān)癥狀而就診。腦神經(jīng)受累的臨床癥狀也常出現(xiàn)，如外展神經(jīng)受損導(dǎo)致復(fù)視，這可能是由于腦神經(jīng)直接受累或者顱內(nèi)壓升高所導(dǎo)致[8]。MB也可以通過蛛網(wǎng)膜下腔播散轉(zhuǎn)移，多數(shù)轉(zhuǎn)移至椎管內(nèi)以及大腦表面，極少數(shù)轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)、骨、肺和肝臟，從而導(dǎo)致相應(yīng)臨床癥狀[2,8-9]。

2.3 影像學(xué)表現(xiàn)顱腦CT和MRI是診斷MB常用影像學(xué)方法。成人MB多起源于小腦半球以及橋小腦角區(qū)，其顱腦CT多表現(xiàn)為小腦半球或橋小腦角區(qū)的高密度或混雜密度影，周圍環(huán)繞著低密度水腫帶，增強(qiáng)掃描腫瘤呈均勻強(qiáng)化[10]。顱腦MRI常表現(xiàn)為小腦半球處邊緣清晰的類圓形占位病變，多伴有囊性成分，T1加權(quán)像中腫瘤組織表現(xiàn)為等信號(hào)或低信號(hào)，T2加權(quán)像中腫瘤組織表現(xiàn)為等信號(hào)或者高信號(hào)，彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）中，腫瘤組織多提示彌散受限[10-11]。一項(xiàng)成人MB放療的多中心研究（NOA-07試驗(yàn)）發(fā)現(xiàn)，腫瘤出血以及腦室內(nèi)轉(zhuǎn)移多提示W(wǎng)NT活化型髓母細(xì)胞瘤[12]。PERREAUT等[13]發(fā)現(xiàn)MB分子亞型與腫瘤位置密切相關(guān)，WNT活化型多位于橋小腦角區(qū)，SHH活化型多位于小腦半球，非WNT/非SHH活化型多位于小腦蚓部或第四腦室。MORA等[14]發(fā)現(xiàn)，磁共振波譜成像（magnetic resonance spectrum，MRS）有利于區(qū)別MB與其他類型腫瘤：高膽堿提示MB，高肌醇提示室管膜瘤，高脂提示轉(zhuǎn)移瘤或血管母細(xì)胞瘤。羅楚涵等[15]在兒童MB鑒別診斷中應(yīng)用動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振（dynamic contrast-enhanced perfusion MRI,DCE-MRI）準(zhǔn)確地顯示病變血流動(dòng)力學(xué)變化，從而通過容量轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans）、速率常數(shù)（Kep）、血管外/細(xì)胞外間隙容積分?jǐn)?shù)（Ve）、血漿容積分?jǐn)?shù)（Vp）值等多種參數(shù)準(zhǔn)確地對(duì)髓母細(xì)胞瘤與其他后顱窩腫瘤進(jìn)行鑒別診斷，這也為成人MB與其他腫瘤的鑒別提供了一種新思路。

3 治療

3.1 外科治療成人MB首選手術(shù)切除。不同部位腫瘤可采取相應(yīng)的手術(shù)入路。中線區(qū)MB可經(jīng)膜髓帆入路或者蚓部入路，腦室內(nèi)腫瘤可能還需要切除下蚓部進(jìn)行腫瘤的暴露[6]。經(jīng)膜髓帆入路更有利于切除延伸至外側(cè)隱窩的腫瘤[6]。成人MB常選擇俯臥位或側(cè)俯臥位，在神經(jīng)導(dǎo)航下行旁正中入路幕下病變切除術(shù)。臨床醫(yī)生可根據(jù)腫瘤部位而選擇不同的手術(shù)體位，但是與體位相對(duì)應(yīng)的并發(fā)癥需重視，比如坐位可能導(dǎo)致空氣栓塞以及氣顱等風(fēng)險(xiǎn)[16-17]。術(shù)中持續(xù)電生理監(jiān)測(cè)（包括體感誘發(fā)電位及運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位的持續(xù)監(jiān)測(cè)）在幕下病變切除術(shù)中起著重要的警示作用[18]。部分患者由于腫瘤壓迫導(dǎo)致腦脊液循環(huán)通路受阻，從而發(fā)展為梗阻性腦積水。對(duì)于此類患者優(yōu)先選擇第三腦室造瘺術(shù)，需慎重選擇腦室-腹腔分流術(shù)，以防止增加腹膜轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[11,19]。

3.2 放療成人MB術(shù)后輔以CSI聯(lián)合后顱窩加強(qiáng)放療為標(biāo)準(zhǔn)治療。放療能夠控制局部腫瘤的生長以及延長患者的無進(jìn)展生存期，然而對(duì)于成人MB放療的劑量選擇尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[20]。成人MB患者放療劑量的選擇大多參考兒童患者臨床數(shù)據(jù)，其存在一些局限性。成人對(duì)放療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用耐受強(qiáng)于兒童，然而骨髓以及其他器官對(duì)放療的耐受卻更差[6,21]。目前成人MB的標(biāo)危組患者通常予以CSI（23.4 Gy）聯(lián)合后顱窩加強(qiáng)放療（54 Gy），輔以前期化療，或者CSI（36 Gy）聯(lián)合后顱窩加強(qiáng)放療（54.8 Gy）；對(duì)于高危組患者予以CSI（36 Gy）聯(lián)合后顱窩加強(qiáng)放療（54 Gy），輔以前期化療[22]。ABACIOGLU等[23]發(fā)現(xiàn)，成人患者術(shù)后3周內(nèi)、3～6周和6周后予以放療的5年無病生存率分別為0、85%和75%（P=0.002）。放療時(shí)機(jī)的選擇與成人MB的預(yù)后密切相關(guān)。西班牙醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)（SEMO）關(guān)于成人MB的指南建議放療時(shí)機(jī)應(yīng)在術(shù)后3～6周開始[7]。質(zhì)子放療是一種新的放療方式，射線粒子的能量可直接進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放，對(duì)正常組織以及臟器的毒害作用較小，效果優(yōu)于普通的X射線以及電子線[22]。然而質(zhì)子放療設(shè)備昂貴，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。

3.3 化療化療在兒童MB患者中取得較好效果。對(duì)于成人MB術(shù)后行放療的同時(shí)也予以化療。KOCAKAYA等[24]對(duì)227篇成人MB論文進(jìn)行meta分析，表明一線化療患者的生存時(shí)間明顯長于單純放療患者或腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)接受化療的患者。在一項(xiàng)根據(jù)兒科HIT-2000方案治療成人非轉(zhuǎn)移性MB的前瞻性多中心研究中，49例接受聯(lián)合放化療的非轉(zhuǎn)移性疾病成人患者的4年無病生存率為74%，總體生存率為94%[25]。目前SEMO以及EANO-EURACAN兩項(xiàng)關(guān)于成人MB的指南均建議，成人患者在接受手術(shù)切除以及放療的同時(shí)需行化療[6-7]。然而成人MB的化療方案無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，大多借鑒兒童MB患者的方案。Packer方案是最為常見的一種化療方案，其包括放療期間予以長春新堿（1.5 mg/m2，不超過2 mg），隨后予以8個(gè)療程洛莫司?。?5 mg/m2），順鉑（70mg/m2）和長春新堿（1.5 mg/m2，不超過2 mg）治療[6-7]。成人MB患者對(duì)Packer化療方案的耐受性似乎比兒童患者更差，然而沒有其他對(duì)成人毒副作用小的藥物能夠替代順鉑、洛莫司汀或長春新堿等化療藥物，對(duì)于成人患者化療藥物的選擇待進(jìn)一步研究[22]。

3.4 其他治療自體干細(xì)胞移植聯(lián)合高劑量化療在治療復(fù)發(fā)的成人MB是一種可行方案[22]。GILL等[26]一項(xiàng)關(guān)于復(fù)發(fā)的成人MB研究中，將自體干細(xì)胞移植聯(lián)合高劑量化療與接受常規(guī)化療的成人患者進(jìn)行了比較，自體干細(xì)胞移植聯(lián)合高劑量化療組患者中位生存期高于常規(guī)化療組，表明接受自體干細(xì)胞移植聯(lián)合高劑量化療的復(fù)發(fā)成人MB患者具有更好預(yù)后。

隨著對(duì)MB分子亞型的認(rèn)知加深，個(gè)體化靶向治療也成為了一種新的治療方案，SHH活化型是成人MB最為多見的分子亞型，其特征是Sonic-Hedgehog途徑的異常激活[27]。SMO抑制劑治療SHH亞型MB的早期臨床試驗(yàn)結(jié)果欠佳。但是ROBINSON等[27]研究發(fā)現(xiàn)：SMO抑制劑對(duì)于成人患者效果較好，對(duì)于而兒童患者效果較差，原因是成人患者多為SHH通路的上游突變，而兒童患者多為下游突變，比如GLI基因的擴(kuò)增以及SUFU基因的突變，這導(dǎo)致了對(duì)SMO抑制劑的耐藥性。Vismodegib（GDC-49）和sonidegib是兩種典型SMO抑制劑，通過與SMO結(jié)合，抑制SHH旁路并誘導(dǎo)腫瘤的退化，該藥物在MB的小樣本研究以及個(gè)案中具有良好療效[27-28]。關(guān)于Vismodegib（GDC-49）和sonidegib治療MB的一項(xiàng)meta分析也表明該藥物患者耐受性好、副作用小，并顯示了良好的抗腫瘤活性[29]。

4 預(yù)后影響因素

4.1 年齡與性別年齡是影響兒童MB預(yù)后的一個(gè)重要因素，然而是否影響成人MB的預(yù)后卻存在著爭議[30-32]。LAI等[31]通過分析454名成人MB的臨床數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)18～20歲的患者預(yù)后最好，21～40歲或40歲以上的患者預(yù)后最差。其他研究則認(rèn)為年齡對(duì)于成人MB預(yù)后無意義。有研究表明女性MB患者比男性MB患者預(yù)后更好，然而更多研究則認(rèn)為性別與成人患者的預(yù)后無相關(guān)性[32]。

4.2 組織學(xué)分型LC/A已被證明是兒童患者預(yù)后不良的因素，DN被認(rèn)為兒童患者預(yù)后良好的因素[30]。成人患者中LC/A雖較為少見，但也提示預(yù)后不良[22]。張娜等[32]關(guān)于成人MB研究發(fā)現(xiàn)：DN 5年無進(jìn)展生存期及總體生存率最好，CL和MBEN次之，LC/A預(yù)后最差。LAI等[31]一項(xiàng)關(guān)于成人MB的研究結(jié)果表明：LC/A及DN均預(yù)后較差。

4.3 分子分型WNT活化型約占成人MB的15%，對(duì)應(yīng)的組織學(xué)類型多為經(jīng)典型，預(yù)后最好，5年生存率約為90%，常與6號(hào)染色體、CTTNB1癌基因突變相關(guān)[33]。SHH活化型發(fā)病率表現(xiàn)為年齡的雙波峰分布，第一個(gè)峰值為出現(xiàn)在嬰兒組（0～3歲），第二個(gè)峰值在16歲以上青少年和成人，3～16歲患者少見[34]。SHH活化型約占成人MB 60%，WHO CNS5依據(jù)TP53基因有無突變分為TP53野生型以及TP53突變型，TP53突變型患者預(yù)后較差[3,33]。WHO CNS5將group3和group4合并為非WNT/非SHH活化型，其約占成人MB 25%，組織學(xué)類型多為經(jīng)典型，5年生存率約為50%，常與MYCN和CDK6等基因的突變相關(guān)[23]。

4.4 轉(zhuǎn)移以及腫瘤切除程度診斷時(shí)出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移已證實(shí)是成人MB預(yù)后不良的重要因素[2]。BRANDES等[34]一項(xiàng)評(píng)估成人MB預(yù)后的前瞻性研究結(jié)果表明：無轉(zhuǎn)移MB患者的預(yù)后明顯好于存在轉(zhuǎn)移MB患者，5年無進(jìn)展生存期分別為75%和45%（P=0.01）。目前腫瘤全切除是兒童MB患者預(yù)后良好的重要因素，術(shù)后腫瘤殘留＞1.5 cm2的兒童患者預(yù)后往往較差，然而腫瘤切除程度對(duì)于成人MB患者預(yù)后影響卻并不明確[29]。LAI等[31]多因素回歸分析表明腫瘤全切除是成人MB有利的預(yù)后因素。然而也有研究認(rèn)為腫瘤切除程度并不是成人MB患者的預(yù)后影響因素[35]。雖然腫瘤切除程度對(duì)于成人MB的預(yù)后尚有爭議，但最大限度地安全切除腫瘤仍然是成人MB的手術(shù)目標(biāo)。

5 總結(jié)與展望

從目前已有研究上看，成人MB發(fā)病率低，顱腦MRI是其首選的診斷方法，MRS以及DCE-MRI的應(yīng)用可減少M(fèi)B的誤診率。手術(shù)切除腫瘤是成人MB的首選治療方式，術(shù)后輔以放、化療能夠明顯改善患者的預(yù)后。分子分型為SHH活化和TP53突變型的成人MB預(yù)后差，個(gè)體化的靶向治療有望改善其預(yù)后。