兒童眼肌型重癥肌無(wú)力轉(zhuǎn)換為全身型相關(guān)因素研究☆

晏顯妮 吳苑 廖桂彬 陳明榆 黃夢(mèng)芬 李逸婷 鄭鴻銘 陳斌 江其龍 劉小斌

我國(guó)重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis，MG）的患病率約為每年5/10萬(wàn)～12/10萬(wàn)，研究表明中國(guó)重癥肌無(wú)力患者中兒童占比為39%～50%[1-3]。中國(guó)兒童MG最常見(jiàn)的首發(fā)癥狀是眼外肌受累，其中一部分眼肌型重癥肌無(wú)力患兒可向全身型轉(zhuǎn)換[4-5]。兒童MG與成人相比，不僅在年齡分布、臨床嚴(yán)重程度、抗體效價(jià)、胸腺組織學(xué)和預(yù)后方面有差別，在眼肌型轉(zhuǎn)化為全身型這一方面也有所不同[6]，這意味著需采用與成人MG不同的治療及管理方案。國(guó)外研究表明眼肌型重癥肌無(wú)力（ocular myasthenia gravis,OMG）轉(zhuǎn)換為全身型重癥肌無(wú)力（generalizedmyasthenia gravis,GMG）的預(yù)測(cè)因素包括年齡、性別、乙酰膽堿受體抗體陽(yáng)性等[7-8]，而目前國(guó)內(nèi)對(duì)OMG進(jìn)展為GMG的研究較少，且OMG癥狀較為隱匿，兒童難以明確表述其感受，部分家長(zhǎng)不易發(fā)現(xiàn)小兒患病，從而容易導(dǎo)致病情的延誤[9]，以致后期向GMG轉(zhuǎn)化。文獻(xiàn)表明，對(duì)兒童OMG早期治療可減少OMG向GMG的轉(zhuǎn)化[6,10]。因此，本文回顧分析了285例兒童OMG的基本臨床特征，對(duì)兒童OMG的臨床癥狀、誘發(fā)加重因素、OMG向GMG轉(zhuǎn)化的相關(guān)因素進(jìn)行分析，以期為臨床篩查、診斷和早期優(yōu)化治療提供更多參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2017年9月至2019年9月本院門診就診且確診為OMG患兒的臨床信息，共285例。其中男126例（44.2%），女159例（55.8%）。根據(jù)患兒病情在2年不等的隨訪期間是否進(jìn)展為全身型，將OMG患兒分為GMG組和OMG組。GMG組為進(jìn)展為GMG的患兒，共19例（6.7%），OMG組為未進(jìn)展為GMG的患兒，共266例（93.3%）。本研究通過(guò)本院倫理委員會(huì)審查同意。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)組2015年發(fā)布的《中國(guó)重癥肌無(wú)力診斷和治療指南》[11]，符合重癥肌無(wú)力的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且初診為眼肌型；②年齡1個(gè)月至16歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①依從性差；②重要信息不全。

1.3 資料收集從門診病歷系統(tǒng)中收集患者臨床資料，包括：姓名、性別、ID號(hào)、發(fā)病年齡、病程、分型、首發(fā)癥狀、進(jìn)展時(shí)間、誘因、新斯的明試驗(yàn)、肌電圖、AChR-Ab、甲狀腺功能及胸腺情況等的檢查結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（QL,QU）描述，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。對(duì)比較分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義及臨床研究中認(rèn)為與病情進(jìn)展有意義的變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析，變量篩選采用enter法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料兩組患兒性別分布（χ2=2.643，P=0.104）、發(fā)病年齡（Z=-1.137，P=0.255）、病程（Z=-1.768，P=0.077）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

GMG組行新斯的明試驗(yàn)共19例，其中陽(yáng)性19例（100%）；OMG組行新斯的明試驗(yàn)共263例，262例陽(yáng)性（99.6%）。兩組患兒新斯的明試驗(yàn)結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.073，P=0.788）。

GMG組行肌電圖檢查患兒共3例，結(jié)果均為正常（100%）；OMG組行肌電圖檢查患兒共38例，其中肌電圖結(jié)果正常33例（86.8%），陽(yáng)性5例（13.2%）。兩組肌電圖結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

GMG組行AChR-Ab抗體檢測(cè)共10例，均為陽(yáng)性（100%）；OMG組行AChR-Ab抗體檢測(cè)共130例，其中陽(yáng)性126例（96.9%）。兩組AChR-Ab抗體檢測(cè)結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.317，P=0.574）。

2.2 兒童OMG進(jìn)展為GMG的單因素分析兩組患兒起病常見(jiàn)的誘因分別為感染、勞累、自行停藥、接種疫苗等。GMG組感染為誘發(fā)因素的比例高于OMG組（χ2=10.919，P=0.027）。GMG組中患兒合并甲狀腺功能異常的比例高于OMG組（χ2=11.122，P=0.001）。首發(fā)癥狀中，GMG組患兒出現(xiàn)斜視的比例低于OMG組（χ2=5.244，P=0.022），出現(xiàn)眼瞼閉合不全的比例高于OMG組（χ2=7.917，P=0.005）。見(jiàn)表1。

表1 兒童OMG患兒進(jìn)展為GMG的單因素分析

2.3 兒童OMG進(jìn)展為GMG的多因素分析既往研究表明，性別、病程、年齡均為影響OMG患者進(jìn)展為全身型的相關(guān)因素[9,12-14]。納入性別、發(fā)病年齡、病程、由感染誘發(fā)、合并甲狀腺功能異常、首發(fā)癥狀為斜視及眼瞼閉合不全等因素,多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)：誘發(fā)因素為感染將增加OMG轉(zhuǎn)換為GMG的風(fēng)險(xiǎn)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=3.859，95%CI：1.306～11.406，P=0.015）；合并甲狀腺功能異常將增加OMG轉(zhuǎn)換為GMG的風(fēng)險(xiǎn)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=5.335，95%CI：1.438～19.792，P=0.012）；首發(fā)癥狀為眼瞼閉合不全將增加OMG轉(zhuǎn)換為GMG的風(fēng)險(xiǎn)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=4.820，95%CI：1.457～15.940，P=0.010）。見(jiàn)表2。

表2 兒童OMG患兒進(jìn)展為GMG的相關(guān)因素分析

3 討論

MG是一種自身抗體介導(dǎo)的累及神經(jīng)-肌肉接頭突觸后膜的自身免疫性疾病[15]。根據(jù)MG患者受累肌群的差異，臨床上可分為不同分型的MG，其臨床癥狀及預(yù)后等也存在較大的差異[16]。既往研究對(duì)象多以成人為主，兒童的相關(guān)研究較少。文獻(xiàn)報(bào)告，成年患者群體中OMG進(jìn)展為GMG的發(fā)生率2年內(nèi)約44%～72%，5年內(nèi)可達(dá)90%[17-18]。部分研究表明低齡的OMG患者轉(zhuǎn)化為OMG的發(fā)生率低于高齡患者，預(yù)后也優(yōu)于高齡患者[19-20]。本研究中，隨訪2年時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)換為GMG的發(fā)生率為6.7%（19/285），遠(yuǎn)低于成年患者群體發(fā)生率，且本研究提示GMG組與OMG組發(fā)病年齡相似，但GMG組的發(fā)病年齡有偏大趨勢(shì)，與既往研究相符[13]。因此基于本研究，尋找兒童OMG轉(zhuǎn)換為GMG的相關(guān)因素，對(duì)兒童OMG患者的及早干預(yù)治療及預(yù)防轉(zhuǎn)換具有重要的臨床價(jià)值。

大量研究表明，感染為MG復(fù)發(fā)的重要因素，約55%的患者發(fā)病前存在急性感染，其中以上呼吸道感染為主[19,21-22]。MG患者易感染與許多因素有關(guān)，一方面由于骨骼肌受累,易出現(xiàn)無(wú)力排出呼吸道分泌物、誤吸等導(dǎo)致呼吸道感染的情況，另一方面長(zhǎng)期使用激素或免疫抑制劑也易增加感染風(fēng)險(xiǎn)[23-25]。本研究通過(guò)對(duì)GMG組發(fā)病誘因的分析得出，GMG組以感染為主要誘因者所占比例57.9%（11/19）高于OMG組（27.8%，74/266），同時(shí)單因素分析及多因素分析結(jié)果均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示感染為OMG向GMG轉(zhuǎn)換的危險(xiǎn)因素。

既往研究報(bào)告，約3.3%～18.9%的MG患者可合并其他自身免疫性甲狀腺疾病[26]。本研究中合并甲狀腺功能異常的MG患兒占8.4%（24/285）。YAMAN等[27]研究表明，自身免疫性甲狀腺疾病與OMG具有相同的遺傳背景，均與單倍型HLAB8DR3和HLA-BW46相關(guān)。MG合并甲狀腺功能異常的機(jī)制可能是：在共同的遺傳背景下，通過(guò)相似的免疫病理機(jī)制，導(dǎo)致針對(duì)甲狀腺和眼肌等組織所共有的自身抗原的免疫交叉反應(yīng)[28]。在本研究中，24例OMG伴甲狀腺功能異?；純褐杏?例（25.0%）向GMG轉(zhuǎn)化，其中5例（20.8%）伴發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)，1例（4.2%）伴發(fā)橋本甲狀腺炎；GMG組伴發(fā)甲狀腺功能異常比例明顯高于OMG組，即在OMG患兒人群中，合并甲狀腺功能異常患兒更容易進(jìn)展為GMG。甲狀腺疾病與MG的密切聯(lián)系表明，篩查甲狀腺疾病包括甲狀腺自身抗體和甲狀腺功能對(duì)MG患兒至關(guān)重要。關(guān)于甲狀腺功能異常與MG疾病預(yù)后進(jìn)展的關(guān)系，目前研究較多的是MG和Graves病的相關(guān)性。有學(xué)者認(rèn)為，Graves病和重癥肌無(wú)力這兩種疾病在治療上存在“蹺蹺板”效應(yīng)，治療兩者之一可能導(dǎo)致另一種疾病惡化[29]；亦有學(xué)者認(rèn)為MG和Graves病存在“反蹺蹺板”聯(lián)系，即正性相關(guān)性，當(dāng)Graves病患者癥狀加重時(shí)，會(huì)出現(xiàn)MG癥狀，當(dāng)MG患者服用過(guò)量的甲狀腺素時(shí)，其MG癥狀可加重[30]。因此本研究認(rèn)為合并甲狀腺功能異?；純焊菀走M(jìn)展為GMG，這一現(xiàn)象的具體機(jī)制尚不明確，推測(cè)可能是合并甲狀腺功能異常的患兒易使免疫反應(yīng)擴(kuò)大化。受限于回顧性分析所選擇的病例數(shù)量有限，本研究未能揭示MG和甲狀腺疾病的相關(guān)性機(jī)制，希望在下一步研究中能擴(kuò)大樣本量彌補(bǔ)此缺陷，同時(shí)尋找更多免疫學(xué)及分子水平的研究證據(jù)。

有研究發(fā)現(xiàn)，首發(fā)癥狀表現(xiàn)為眼瞼下垂聯(lián)合眼球運(yùn)動(dòng)障礙是影響OMG療效的影響因素。WANG等[19]研究也表明，眼瞼下垂合并復(fù)視癥狀是預(yù)測(cè)7～24個(gè)月內(nèi)OMG轉(zhuǎn)換為GMG的有效因素。但尚未有研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)癥狀是OMG轉(zhuǎn)換為GMG的危險(xiǎn)因素?；谏鲜鼋Y(jié)論，本研究發(fā)現(xiàn)，GMG組有36.8%（7/19）的患兒出現(xiàn)眼瞼閉合不全，而OMG組為13.2%（35/266），根據(jù)單因素分析及多因素分析結(jié)果，首發(fā)癥狀為眼瞼閉合不全是OMG進(jìn)展為GMG的預(yù)測(cè)因素（OR=4.820，95%CI：1.457～15.940，P=0.010），提示在OMG患兒中，首發(fā)癥狀為眼瞼閉合不全者更易發(fā)展為GMG。

綜上所述，本研究顯示由感染誘發(fā)、合并甲狀腺功能異常及首發(fā)癥狀為眼瞼閉合不全是兒童OMG患者轉(zhuǎn)換為GMG的危險(xiǎn)因素，故對(duì)于存在上述危險(xiǎn)因素的患兒應(yīng)注意密切隨訪觀察，必要時(shí)采取進(jìn)一步治療措施。本研究為單中心的回顧性臨床研究，發(fā)現(xiàn)了感染、首發(fā)癥狀為眼瞼閉合不全是OMG轉(zhuǎn)換為GMG的危險(xiǎn)因素，但受限于病例樣本量，多因素回歸結(jié)果有一定的局限性，未來(lái)仍有待多中心、大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。