抗磷脂綜合征伴復發(fā)性流產的危險因素分析

徐仰英，李莉，宋鈺，王海燕

(北京大學第三醫(yī)院婦產科生殖醫(yī)學中心，北京 100191)

抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)是一種由抗磷脂抗體與自身磷脂抗原相互作用引發(fā)的自身免疫性疾病，病因涉及臨床多學科，幾乎可引起所有的凝血因子以及內皮細胞反應，導致細胞因子等炎癥介質釋放[1]，引起動靜脈血栓形成、動脈粥樣硬化、復發(fā)性流產(recurrent miscarriage，RM)、胎死宮內等一系列癥狀[2-3]，APS約占RM病因的20%。RM是育齡期女性APS患者的常見并發(fā)癥，是影響女性不育的主要原因，患者多因反復出現(xiàn)的自然流產現(xiàn)象而就醫(yī)，常在就診過程中首次發(fā)現(xiàn)APS[4-5]。RM對于育齡期女性的身心健康的負面影響較大，應引起高度重視。目前認為APS導致RM發(fā)生的原因為抗磷脂抗體與血管內皮細胞、胎盤滋養(yǎng)層等細胞表面磷脂結合，破壞內皮細胞，釋放炎癥因子、干擾胚胎滋養(yǎng)層的浸潤與植入等，同時抗原抗體復合物與血小板表面受體結合后導致血小板聚集黏附增多，促進磷脂依賴的凝血過程發(fā)生[6]，共同導致胎盤內動靜脈血栓形成，影響胎盤功能，導致妊娠不良事件發(fā)生[7]。盡管目前認為APS主要病因為抗磷脂抗體所導致的血栓形成，但確切病因并未全部明確[8]。本研究旨在通過病例對照研究分析APS伴RM的危險因素，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入2016年1月至2018年1月在北京大學第三醫(yī)院婦產科生殖醫(yī)學中心就診的88例APS伴RM患者作為APS伴RM組，選取同期205例在北京大學第三醫(yī)院產科無自然流產史的正常分娩者作為正常對照組，兩組研究對象均為北京及周邊地區(qū)的常住人口。本研究經北京大學第三醫(yī)院倫理委員會審查批準。

1.2診斷標準 孕24周前出現(xiàn)連續(xù)兩次及兩次以上的自然流產者可診斷為RM[9]。目前APS的診斷需要同時滿足至少一項臨床癥狀和實驗室診斷標準。APS的臨床癥狀診斷標準主要包括以下幾點。①血管栓塞：任何組織或器官的動、靜脈和小血管發(fā)生血栓≥1次。②產科不良結局：妊娠10周或10周以上發(fā)生無法解釋的形態(tài)學正常的胎兒死亡，至少1次；妊娠34周前發(fā)生因早發(fā)型重度子癇前期或胎盤功能不全引起的形態(tài)學正常的新生兒早產，至少1次；妊娠10周前發(fā)生無法解釋的自發(fā)性流產，必須排除母體解剖或激素異常以及雙親染色體異常，至少3次。抗磷脂抗體分為狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibody，ACL)和抗β2-糖蛋白1抗體。APS的實驗室檢測診斷標準包括：①狼瘡抗凝物至少2次陽性；②中高滴度IgG/IgM型ACL至少檢測2次；③IgG/IgM型抗β2-糖蛋白1抗體至少檢測2次。兩次實驗室抗體滴度檢查間隔至少12周[10]。

1.3方法 根據影響目前RM的影響因素與流行病學專家共同設計流行病學調查問卷，問卷內容分為三部分：①一般資料，包括夫妻雙方年齡、血型、不良生活習慣(如吸煙、飲酒)和女方教育背景、工作時間、職業(yè)暴露、接觸電腦時間以及家庭收入等；②一級親屬家族史，如夫妻雙方父母有無RM史；③孕產史，包括妊娠次數。

2 結 果

2.1APS伴RM影響因素的單因素分析 兩組年齡、女方體質指數、血型、女方工作時間、女方物理因素暴露史、男女雙方飲酒、男方家族史比例及既往妊娠次數比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。APS伴RM組低文化程度和低收入水平比例高于正常對照組，女方使用電腦時間長于正常對照組，女方化學物品暴露史、男方吸煙、女方吸煙或被動吸煙的比例高于正常對照組，女方RM家族史比例高于正常對照組(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 兩組受試者臨床資料比較

2.2APS伴RM影響因素的多因素分析 將單因素分析差異有統(tǒng)計學意義的指標女方文化程度(初中及以下=1，高中及以上=0)、家庭收入水平(低收入=0，中高收入=1)、女方使用電腦時間、女方化學物品暴露史(有=1，無=0)、男方吸煙(有=1，無=0)、女方吸煙或被動吸煙(有=1，無=0)、女方RM家族史(有=1，無=0)作為自變量，APS伴RM是否發(fā)病作為因變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，男方吸煙、女方吸煙或被動吸煙、女方RM家族史是APS伴RM的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

3 討 論

RM對于育齡期女性的身心健康均造成較大影響，其中APS是主要因素之一，了解APS伴RM的發(fā)病因素對其預防和治療具有重要意義。目前APS的發(fā)病機制尚不完全明確，“二次激活模型”認為，內在因素或感染因素首次刺激機體時抗磷脂抗體產生，但并非所有抗磷脂抗體陽性女性均發(fā)病[10]，普遍認為APS發(fā)病與易感個體偶然暴露的相關因素或所處環(huán)境密切相關，即易感群體受到“第二次打擊”才能激活機體的級聯(lián)免疫效應，進而引發(fā)APS。然而，在很大程度上導致易感性的條件仍不明確，目前認為吸煙、長時間缺乏運動、妊娠和分娩后期、感染、服用激素類藥物、有毒物品及輻射是造成APS“第二次打擊”的主要原因[11-12]。APS相關抗體影響機體抗凝途徑，增加微小血管血栓形成的風險，子宮絨毛及胎盤血栓形成和血管功能不全可能是不良妊娠結局的機制之一[13-14]。本研究通過對APS伴RM的患者的環(huán)境因素進行了問卷調查，結果顯示，男方吸煙、女方吸煙或被動吸煙、女方RM家族史是APS伴RM的獨立危險因素。

吸煙嚴重影響機體健康，多項研究報道，主動或被動吸煙可導致流產、胎兒生長發(fā)育受限等的發(fā)生，香煙中的尼古丁可直接導致子宮及胎盤毛細血管痙攣[15-16]；此外，香煙中含有大量有毒有害物質(如一氧化碳、氰酸鹽)，毒素暴露可能直接損害胎兒的遺傳物質。吸煙除了是自然流產的危險因子，可能也是誘發(fā)APS惡化的誘因，在APS引發(fā)的RM中起促進作用。有吸煙史系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的血清抗ACL和β2-糖蛋白1抗體陽性率升高，且血栓發(fā)病率高于無吸煙者，尤其是吸煙且抗ACL、β2-糖蛋白1抗體和狼瘡抗凝物均陽性者的血栓發(fā)病率明顯升高。在中國家庭中，女性吸煙者較少，但很多女性一直生活在被動吸煙環(huán)境中，2006年美國衛(wèi)生環(huán)境總監(jiān)報告指出，與吸煙者本人相比，被動吸煙吸入煙霧中的致癌和有毒化學物質的濃度更高；吸煙或被動吸煙導致血管痙攣缺氧，引發(fā)內皮損傷，成為“第二次打擊”的誘因，使抗磷脂抗體激活引起免疫病理級聯(lián)反應成為易感群體[17]。本研究中，男方吸煙以及女方吸煙或被動吸煙是APS伴RM的獨立危險因素。因此，積極戒煙和拒絕被動吸煙對預防和治療APS伴RM非常重要，2019年歐洲抗風濕聯(lián)盟APS指南已將戒煙作為預防和治療APS的行動步驟[18]。

APS伴RM還可能與遺傳因素有關，有研究報道，APS患者人白細胞抗原-DRw53及人白細胞抗原-DR4基因的出現(xiàn)頻率增高，并與狼瘡抗凝物和ACL陽性有關[19]。與APS相關的遺傳因素還包括干擾素調節(jié)因子5和信號轉導及轉錄激活因子、Leiden因子突變等[20]。本研究結果顯示，女方父母RM病史是APS伴RM的危險因素，表明遺傳因素可能與APS有一定關系。此外，急性和慢性壓力導致的皮質醇水平升高，長時間使用電腦工作、免疫力下降等均會增加抗磷脂抗體“二次打擊”的風險，增加患病風險[21]。本研究中，家庭收入和女方文化程度低是APS伴RM的影響因素，但在多因素分析中，家庭收入及文化程度并不是APS伴RM的獨立危險因素，其原因可能與經濟條件差造成的長期慢性壓力和壓力釋放不及時有關[21]。

化學毒物暴露也是APS伴RM的危險因素，大多數職業(yè)暴露為苯及甲醛的化學物品的暴露。既往關于自然流產的研究認為，職業(yè)暴露主要是化學暴露,以苯、汽油為主，可能誘發(fā)機體的自身免疫機制，其影響機制需進一步研究[22]。本研究中，兩組化學毒物暴露史比例比較差異有統(tǒng)計學意義，但多因素分析結果并不是APS伴RM的獨立危險因素。

綜上所述，不良生活方式、環(huán)境及遺傳因素是APS伴RM發(fā)病的危險因素和誘發(fā)因素，養(yǎng)成良好的生活習慣、避免不良環(huán)境因素的影響，有助于改善APS伴RM患者的妊娠結局。