復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征藥物治療的研究進(jìn)展

薛婷婷，陳永權(quán)

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院麻醉科，安徽 蕪湖 241000)

復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征(complex regional pain syndrome,CRPS)是指一種繼發(fā)于意外損傷、醫(yī)源性損傷或全身性疾病后出現(xiàn)的以嚴(yán)重頑固性、多變性疼痛，營(yíng)養(yǎng)不良和功能障礙為特征的臨床綜合征[1-2]。國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)根據(jù)潛在的致病因素將CRPS分為兩類(lèi)：一類(lèi)為反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良癥(CRPSⅠ)，另一類(lèi)主要是神經(jīng)損傷引起的灼性神經(jīng)痛(CRPSⅡ)[3]。CRPS在歐洲的發(fā)病率約為每年1/50 000，以女性患者居多，發(fā)病率是男性的3倍[4]。CRPS的發(fā)病年齡大多在37～52歲[5]，少見(jiàn)于兒童及青少年，約有20%的CRPS患者會(huì)出現(xiàn)長(zhǎng)達(dá)數(shù)年甚至持續(xù)終生的疼痛[6],導(dǎo)致生活質(zhì)量嚴(yán)重下降。CRPS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，外周炎癥、神經(jīng)源性炎癥、中樞敏化等因素均參與疾病的發(fā)生[7]，另一方面由于臨床上與CRPS具有相似表現(xiàn)的疾病較多，如未發(fā)現(xiàn)的骨骼肌肉損傷、心血管疾病、區(qū)域性感染、風(fēng)濕性疾病以及影響周?chē)窠?jīng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，CRPS的診斷較為困難，因此該病的治療具有一定的挑戰(zhàn)性。國(guó)際指南建議對(duì)CRPS患者采用多模式治療方法，包括藥理學(xué)和非藥理學(xué)干預(yù)。CRPS應(yīng)在診斷后盡早開(kāi)始治療以預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥，如慢性疼痛、關(guān)節(jié)攣縮、功能障礙以及社會(huì)和情感問(wèn)題[8-9]。目前，針對(duì)CRPS的常用藥物包括非甾體抗炎藥、皮質(zhì)類(lèi)固醇、阿片類(lèi)藥物、降鈣素類(lèi)制劑、二膦酸鹽類(lèi)藥物、抗驚厥藥、抗抑郁藥、麻醉類(lèi)藥物、降壓藥、免疫球蛋白類(lèi)及肉毒素類(lèi)藥物等[10]?，F(xiàn)就CRPS的藥物治療現(xiàn)狀及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床上CRPS患者治療的藥物選擇提供一定的參考。

1 非甾體抗炎藥

CRPS患者組織損傷后,初級(jí)傳入纖維通過(guò)釋放促炎介質(zhì),包括緩激肽、降鈣素基因相關(guān)肽、P物質(zhì)、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α等增加痛覺(jué)感受器興奮性，從而導(dǎo)致外周敏化。非甾體抗炎藥廣泛應(yīng)用于傷害性疼痛的早期階段，主要作用是抑制前列腺素和其他炎癥介質(zhì)的釋放。但有研究提出，CRPS患者使用酮洛酸靜脈注射治療后疼痛癥狀幾乎沒(méi)有改善[11]。傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥和選擇性環(huán)加氧酶抑制劑治療CRPS目前沒(méi)有可靠的證據(jù)支持，但有試驗(yàn)提出，非甾體抗炎藥對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的療效與臨床實(shí)踐中推薦的用于治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物相當(dāng)[12]。盡管目前支持使用非甾體抗炎藥的證據(jù)尚不充分，但英國(guó)初級(jí)和二級(jí)護(hù)理CRPS管理指南仍建議在手術(shù)中盡早使用非甾體抗炎藥和對(duì)乙酰氨基酚的止痛藥物，以減少持續(xù)的創(chuàng)傷相關(guān)疼痛[9]。由此可見(jiàn)，非甾體抗炎藥聯(lián)合使用對(duì)于CRPS的疼痛緩解具有不可忽視的作用。

2 皮質(zhì)類(lèi)固醇

在CRPS的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，炎癥和免疫反應(yīng)起重要作用。與健康人群相比，CRPS患者血清腫瘤壞死因子-αⅠ型受體水平升高且普遍存在機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏[13]。在該種情況下，皮質(zhì)類(lèi)固醇對(duì)短期內(nèi)有明顯炎癥的CRPS有作用。有試驗(yàn)證明，受CRPS影響的腦卒中患者接受糖皮質(zhì)激素治療后CRPS總體評(píng)分升高、日常功能活動(dòng)有明顯改善[14]。此外，上肢創(chuàng)傷后的CRPS患者口服潑尼松治療后疼痛等臨床癥狀明顯減輕，且手握力及上肢功能明顯改善，患者創(chuàng)傷后3周的生活質(zhì)量得到顯著提高。然而，當(dāng)患者CRPS持續(xù)時(shí)間超過(guò)3個(gè)月，皮質(zhì)類(lèi)固醇的治療則無(wú)明顯作用，此類(lèi)患者使用潑尼松治療疼痛無(wú)明顯改善[15]。此外，激素類(lèi)藥物使用對(duì)機(jī)體免疫功能的相關(guān)不良反應(yīng)不容忽視，故皮質(zhì)類(lèi)固醇更適用于CRPS的短期疼痛處理。

3 阿片類(lèi)藥物

目前阿片類(lèi)藥物治療CRPS的安全性仍存在爭(zhēng)議，長(zhǎng)期大劑量使用阿片類(lèi)藥物可能加重CRPS的癥狀，如痛覺(jué)過(guò)敏和痛覺(jué)超敏等[16-17]。研究表明，CRPS患者持續(xù)存在的外周炎癥可通過(guò)增強(qiáng)谷氨酸的釋放來(lái)激活脊髓內(nèi)的N-甲基-D-天冬氨酸受體，進(jìn)而激活中樞敏化的潛在機(jī)制[18]。有試驗(yàn)表明，與單獨(dú)嗎啡治療相比，小劑量嗎啡協(xié)同金剛烷胺治療可明顯改善長(zhǎng)期上肢CRPS患者的疼痛及消極情緒，該結(jié)果可與患者磁共振成像檢查呈現(xiàn)出的對(duì)側(cè)初級(jí)、次級(jí)軀體感覺(jué)皮質(zhì)的激活減少等改變相關(guān)，說(shuō)明嗎啡和金剛烷胺聯(lián)合作用可以影響疼痛感覺(jué)信息的相關(guān)辨別處理[19]。但使用阿片類(lèi)藥物治療引起的頭暈、嗜睡和抑郁等相關(guān)不良反應(yīng)也應(yīng)引起廣泛關(guān)注[20]。英國(guó)關(guān)于創(chuàng)傷后CRPS手術(shù)治療的指南中仍推薦早期使用止痛藥，包括可待因、二氫可待因、曲馬多等，以減輕創(chuàng)傷導(dǎo)致的相關(guān)疼痛，促進(jìn)患者恢復(fù)[21]。

4 降鈣素類(lèi)制劑

降鈣素對(duì)于CRPS的治療也具有爭(zhēng)議性[22-23]。有研究證明，與安慰劑相比，降鈣素治療可明顯減輕CRPSⅠ患者肢體疼痛，增強(qiáng)患者的活動(dòng)能力[24-25]。腦卒中合并CRPS時(shí)，肌內(nèi)注射降鈣素也可減輕患者的疼痛，改善肩膀、手腕及手的運(yùn)動(dòng)能力。然而，由于支持降鈣素治療晚期CRPS的短期療效證據(jù)不足[22-23]，以及當(dāng)前CRPSⅠ診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一等限制[26]，臨床上降鈣素治療試驗(yàn)的進(jìn)行受到一定的影響。另外，鑒于相關(guān)研究提出長(zhǎng)期使用降鈣素治療可能與骨質(zhì)疏松癥患者罹患癌癥有潛在的聯(lián)系[27]，故該類(lèi)藥物的療程最好控制在6周內(nèi)。

5 二膦酸鹽類(lèi)藥物

目前二膦酸鹽類(lèi)藥物被普遍認(rèn)為是治療CRPS的藥物，也是治療CRPSⅠ的首選藥物[28]。臨床上CRPS引起的炎性癥狀和體征與細(xì)胞因子、組胺、類(lèi)花生酸的釋放增加以及由內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞[尤其是單核細(xì)胞(CD14+、CD16+)]和肥大細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白酶的釋放增加等相關(guān)[29]，這些物質(zhì)的釋放增加可增強(qiáng)部分結(jié)締組織的代謝反應(yīng)，從而導(dǎo)致CRPS患者出現(xiàn)慢性疼痛、高熱及局部骨質(zhì)疏松等表現(xiàn)[30-31]。二膦酸鹽類(lèi)藥物可通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞的活化、干擾促炎介質(zhì)、調(diào)節(jié)神經(jīng)生長(zhǎng)因子的表達(dá)、調(diào)節(jié)微環(huán)境pH、減少破骨細(xì)胞活化引起的酸中毒等參與調(diào)節(jié)有害性炎癥的過(guò)程，因此該藥物具有潛在的鎮(zhèn)痛活性[32]。有研究發(fā)現(xiàn)，靜脈注射二膦酸鹽類(lèi)藥物可顯著減輕CRPS患者的疼痛，提高其生活質(zhì)量[33]。另外，有研究提出口服阿侖膦酸鹽治療下肢創(chuàng)傷后CRPS有效，可持續(xù)減輕患者的疼痛，降低尿Ⅰ型膠原交聯(lián)N端肽水平，并且提高患者的耐壓能力及關(guān)節(jié)靈活性[34]。靜脈注射帕米膦酸鈉及氯膦酸鹽也被證明對(duì)CRPS有效[35-36]。不同的二膦酸鹽類(lèi)藥物在研究和臨床實(shí)踐中均被證實(shí)對(duì)CRPS有效，如奈利膦酸鹽、阿侖膦酸鹽、帕米膦酸鹽和氯膦酸鹽[33-36]，以上藥物均有短期的鎮(zhèn)痛作用，且未見(jiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)[37]。然而臨床上對(duì)于二膦酸鹽類(lèi)藥物的具體類(lèi)型和劑量仍沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)[28]。另一方面，二膦酸鹽類(lèi)藥物治療可引起一些急性期胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)，尤其是口服此類(lèi)藥物治療的患者易出現(xiàn)食管炎。骨轉(zhuǎn)移癌等需長(zhǎng)期或大劑量服用二膦酸鹽類(lèi)藥物的患者臨床可出現(xiàn)下頜骨壞死及非典型骨折等較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。但這些表現(xiàn)與CRPS的治療關(guān)系不大，故該類(lèi)藥物對(duì)CRPS的治療仍具有一定的臨床意義。

6 抗驚厥藥物及抗抑郁藥物

抗驚厥藥物與抗抑郁藥物常被推薦用于治療神經(jīng)病理性疼痛綜合征，對(duì)CRPS治療的相關(guān)證據(jù)仍不充分。由于慢性疼痛與心境障礙有多個(gè)相同的病理生理通路，有研究認(rèn)為抗抑郁藥物，尤其是三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥和5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑可能對(duì)CRPS的治療有效[38]。有試驗(yàn)證實(shí)，加巴噴丁可顯著減輕CRPS患者肢體的疼痛與感覺(jué)障礙[39-40]，另有研究表明口服阿米替林或加巴噴丁可明顯減輕CRPS或神經(jīng)病理性疼痛兒童的疼痛癥狀，改善其睡眠障礙，且無(wú)明顯不良反應(yīng)[41]。此外，該類(lèi)藥物的使用從CRPS的整體治療方案層面加入了一定的心理干預(yù)治療，因此臨床上對(duì)已有明顯負(fù)面情緒的CRPS患者可優(yōu)先考慮使用此類(lèi)藥物。

7 麻醉藥

靜脈麻醉藥是最早用于治療CRPSⅠ的藥物之一。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)靜脈注射利多卡因可提高CRPS患者的痛閾，但會(huì)引起輕度頭痛[42]。N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑——氯胺酮，是目前研究最多的用于CRPS治療的麻醉藥物之一。已有試驗(yàn)證明，連續(xù)靜脈注射氯胺酮可減輕患者的疼痛，但無(wú)肢體功能上的改善，且患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、幻覺(jué)等不良反應(yīng)的可能性增加[43]。另外，長(zhǎng)期服用氯胺酮的患者出現(xiàn)執(zhí)行功能受損等認(rèn)知功能障礙的可能性也會(huì)增加[44]。為了減少氯胺酮不良反應(yīng)的發(fā)生，增加安全性，目前有較多試驗(yàn)正在研究通過(guò)口服GLXY-13和AV-101分子阻止谷氨酸或甘氨酸與N-甲基-D-天冬氨酸受體結(jié)合，抑制離子通道打開(kāi)，從而避免患者產(chǎn)生幻覺(jué)與躁動(dòng)[45]。

8 降壓藥物

降壓藥參與調(diào)節(jié)一些與交感神經(jīng)功能及血管張力相關(guān)的通路，這些通路與交感傳入耦合后與CRPS的臨床表現(xiàn)有關(guān)。研究表明CRPS與交感神經(jīng)系統(tǒng)存在一定的聯(lián)系[46]，CRPSⅠ型曾被命名為反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良癥，CRPS患者的皮膚溫度和顏色的改變等可能與交感神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)相關(guān)，可出現(xiàn)皮溫升高等陽(yáng)性表現(xiàn)，也可出現(xiàn)皮溫下降的陰性癥狀[47-48]。此外，臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明交感神經(jīng)切除術(shù)可緩解部分CRPS患者的疼痛[49-50]。有研究提出口服硝苯地平或酚芐明對(duì)早期及慢性階段CRPS均有效，但會(huì)增加頭痛(硝苯地平)、胃腸道不適、直立性眩暈和男性陽(yáng)痿(酚芐明)的風(fēng)險(xiǎn)[51]，故此類(lèi)藥物用于緩解疼痛的劑量應(yīng)引起關(guān)注，安全性原則不可忽視。將可樂(lè)定局部用于CRPS患者存在痛覺(jué)過(guò)敏的皮膚，可有效改善該處皮膚機(jī)械和熱痛覺(jué)過(guò)敏，此外，對(duì)于皮內(nèi)注射去甲腎上腺素的CRPS患者，可樂(lè)定也可減輕注射部位的痛覺(jué)過(guò)敏[52]。

9 免疫球蛋白類(lèi)藥物

免疫球蛋白類(lèi)制劑可治療與不明原因疼痛相關(guān)的低丙球蛋白血癥，因此其可能具有鎮(zhèn)痛作用[43]。有研究表明，對(duì)簡(jiǎn)單鎮(zhèn)痛治療無(wú)效的慢性非癌癥性疼痛患者(包括CRPS成年患者)，靜脈注射免疫球蛋白可以緩解部分患者的疼痛[53]。然而，有臨床試驗(yàn)提出，對(duì)于病程持續(xù)1～5年CRPS患者，靜脈注射低劑量免疫球蛋白在緩解疼痛和提高生活質(zhì)量方面無(wú)明顯療效[54]。因此，CRPS短期疼痛患者可以考慮使用免疫球蛋白類(lèi)制劑。

10 肉毒素類(lèi)藥物

肉毒素是一種用于治療傷害性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛的新興藥物，可通過(guò)皮下注射或關(guān)節(jié)內(nèi)注射的方式發(fā)揮作用[55]。神經(jīng)源性炎癥參與CRPS的發(fā)病，主要通過(guò)小的外周無(wú)髓神經(jīng)纖維釋放血管活性肽，如降鈣素基因相關(guān)肽和P物質(zhì)，引起血管舒張、血漿蛋白外滲、皮膚紅斑，腫脹和體溫升高等一系列臨床表現(xiàn)[56]。肉毒素制劑可調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)的釋放，尤其是P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽[57]，也可參與調(diào)節(jié)交感神經(jīng)的傳遞[58]。如上所述，交感神經(jīng)也是CRPS病理生理機(jī)制中的一個(gè)關(guān)鍵因素。目前已有試驗(yàn)證明A型肉毒素可減輕創(chuàng)傷后CRPS患者的疼痛[59]，但是A型肉毒素在治療過(guò)程中可能出現(xiàn)患者對(duì)于注射無(wú)法耐受的問(wèn)題[60]，還可能出現(xiàn)頸部下垂等不良反應(yīng)[61]。

11 營(yíng)養(yǎng)保健品和局部干預(yù)

膳食補(bǔ)充劑的使用及局部用藥是臨床治療慢性疼痛的常用手段。自由基清除劑(如二甲亞砜，N-乙酰半胱氨酸及維生素C)可通過(guò)減少產(chǎn)生過(guò)多的自由基來(lái)減輕患者的炎癥反應(yīng)，從而緩解疼痛等相關(guān)癥狀。有研究證明口服維生素C可預(yù)防CRPSⅠ患者發(fā)生橈骨遠(yuǎn)端骨折[62]，且由于維生素C不良反應(yīng)少及成本相對(duì)較低，該藥物已成為預(yù)防創(chuàng)傷后CRPS的最合適的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑[63-64]。維生素C可與其他類(lèi)藥物治療聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)創(chuàng)傷后患者的疼痛預(yù)防有顯著意義。而對(duì)于CRPS局部用藥治療，有分析顯示，局部應(yīng)用含10%氯胺酮、6%戊酮昔芬林、0.2%可樂(lè)定和10%二甲亞砜的化合物可緩解部分患者的疼痛[65]。另外，研究證實(shí)高濃度辣椒素的局部應(yīng)用也能有效減輕CRPS患者的疼痛[66]，且二甲亞砜乳膏可顯著緩解CRPSⅠ患者的癥狀[67]。局部用藥手段操作簡(jiǎn)便，療效易見(jiàn)，常通過(guò)與其他治療聯(lián)合應(yīng)用來(lái)提高療效。

12 小 結(jié)

CRPS導(dǎo)致患者生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，故早期診斷和干預(yù)護(hù)理是治療該病的最佳手段。CRPS的治療主要從緩解疼痛、理療康復(fù)、加強(qiáng)患者自我管理以及心理干預(yù)四個(gè)方面進(jìn)行，其中緩解疼痛是治療的首要干預(yù)措施。當(dāng)前臨床上用于治療CRPS的藥物種類(lèi)較多，大多數(shù)藥物在緩解患者疼痛方面具有一定的積極作用；藥物治療更易于管理，若發(fā)現(xiàn)無(wú)效或出現(xiàn)不良反應(yīng)，可立即停藥，且成本低廉，因此藥物治療常作為該病治療研究的熱點(diǎn)及首選。鑒于目前仍無(wú)具體明確的CRPS藥物使用指南，臨床上大多根據(jù)醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)和習(xí)慣使用，各種藥物的利弊、使用時(shí)間的長(zhǎng)短以及藥物的相對(duì)不良反應(yīng)等問(wèn)題難以平衡，因此CRPS的藥物治療仍需要深入研究。