腹腔鏡術(shù)后曲普瑞林與來(lái)曲唑聯(lián)用對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥患者激素水平及妊娠結(jié)局的影響

肖海艷 王惠麗 郭蒙蒙

（河南省許昌市第三人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 許昌 461000）

子宮內(nèi)膜異位癥（EMT）多發(fā)于育齡期女性，常導(dǎo)致患者慢性盆腔痛、不孕等。據(jù)統(tǒng)計(jì)，EMT患者中合并不孕者可達(dá)30%～50%[1-2]。腹腔鏡手術(shù)目前是治療EMT的首選方法，但難以實(shí)現(xiàn)徹底清除病灶，術(shù)后仍存在一定的復(fù)發(fā)率，且術(shù)后妊娠率偏低[3-4]。為降低復(fù)發(fā)率和提高妊娠率，術(shù)后一般給予藥物輔助治療。曲普瑞林是促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRHa），在EMT術(shù)后應(yīng)用具有降低機(jī)體雌激素水平、減少術(shù)后EMT復(fù)發(fā)的作用[5]。來(lái)曲唑是一種芳香化酶抑制劑，可降低雌激素水平，刺激卵泡發(fā)育，且無(wú)雌激素結(jié)合作用[6]。目前關(guān)于這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用于EMT合并不孕癥患者腹腔鏡術(shù)后治療的研究報(bào)道較少，其應(yīng)用價(jià)值尚不明確。為此，本研究對(duì)EMT合并不孕癥患者于腹腔鏡術(shù)后采用曲普瑞林聯(lián)合來(lái)曲唑治療，探討其對(duì)患者激素水平、血清糖類(lèi)抗原125（carbohydrate antigen 125, CA125）、 基 質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-1（tissue inhibitor of metalloproteinase inhibitor-1, TIMP-1）及妊娠結(jié)局的影響，報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2018年1月—2019年6月于河南省許昌市第三人民醫(yī)院就診的86例EMT合并不孕癥且行腹腔鏡手術(shù)患者作為研究對(duì)象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合EMT的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，且有正常性生活，未避孕1年未孕者；②年齡18～40歲，簽署知情同意書(shū)者；③近3個(gè)月內(nèi)未使用激素類(lèi)藥物治療，且月經(jīng)周期規(guī)律者；④既往未接受過(guò)盆腔手術(shù)者；⑤已婚，且有生育需求者；⑥精神及意識(shí)正常，且治療依從性良好者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并盆腔炎性包塊、生殖系統(tǒng)感染者；②精神及意識(shí)障礙者；③合并嚴(yán)重肝腎功能障礙、免疫缺陷者；④合并嚴(yán)重凝血功能障礙、急性感染性疾病、惡性腫瘤者；⑤存在子宮肌瘤、輸卵管阻塞、免疫性不孕或生殖道畸形者；⑥由男方導(dǎo)致的不孕因素者；⑦不能完整配合隨訪(fǎng)者。由計(jì)算機(jī)SAS 軟件包產(chǎn)生的隨機(jī)編號(hào)將86例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組43例。觀察組年齡23～40歲，平均（29.37±3.01）歲；病程1～6年，平均（3.55±0.52）年；美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)子宮內(nèi)膜異位癥（r-AFS）分期[7]為III期20例，IV期23例。對(duì)照組年齡22～40歲，平均（29.06±2.94）歲；病程1～6年，平均（3.69±0.48）年；r-AFS分期為III期24例，IV期19例。兩組年齡、病程、r-AFS分期等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法 兩組患者均實(shí)施腹腔鏡下子宮內(nèi)膜異位病灶切除術(shù)。對(duì)照組于腹腔鏡術(shù)后月經(jīng)來(lái)潮第1天給予醋酸曲普瑞林（Ipsen Pharma Biotech，法國(guó)，注冊(cè)證號(hào) H20140298）3.75 mg/次肌肉注射，每4周注射1次，連續(xù)注射6個(gè)月。觀察組醋酸曲普瑞林的用藥方法與對(duì)照組相同，并于術(shù)后第1個(gè)月經(jīng)周期的首日給予來(lái)曲唑片（Novartis Pharma Schweiz AG，瑞士，注冊(cè)證號(hào) H20140149）2.5 mg/次口服，每日1次，連續(xù)服用6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效評(píng)價(jià) 治療結(jié)束4周后評(píng)價(jià)臨床療效。療效判定標(biāo)準(zhǔn)[8]：①基本治愈：痛經(jīng)、月經(jīng)紊亂等臨床癥狀及體征均消失，復(fù)查B超顯示盆腔內(nèi)無(wú)腫塊，無(wú)新病灶出現(xiàn)；②顯著改善：上述癥狀及體征明顯改善，復(fù)查B超顯示盆腔內(nèi)腫塊基本消失，月經(jīng)周期基本正常；③部分改善：部分癥狀仍出現(xiàn)，但程度減輕，復(fù)查B超顯示盆腔內(nèi)腫塊略小或無(wú)變化；④無(wú)改善：上述癥狀均未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，甚至加重，B超顯示盆腔內(nèi)腫塊無(wú)變化或增加。

1.3.2 CA125、TIMP-1、抗子宮內(nèi)膜抗體（EmAb）和性激素水平檢測(cè) 分別在第1次治療前（治療前）、治療結(jié)束4周后，清晨取空腹肘靜脈血，檢測(cè)血清中CA125、TIMP-1和抗子宮內(nèi)膜抗體（EmAb）水平離心（雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法）以及卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）和雌二醇（E2）水平（免疫發(fā)光法，全自動(dòng)免疫分析儀及配套試劑為美國(guó)強(qiáng)生公司生產(chǎn)）。

1.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率、復(fù)發(fā)率和妊娠率觀察 記錄治療期間陰道異常出血等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。以門(mén)診復(fù)查和電話(huà)隨訪(fǎng)的方式對(duì)全部患者進(jìn)行2年隨訪(fǎng)，比較兩組隨訪(fǎng)期間的復(fù)發(fā)率和妊娠率。臨床妊娠標(biāo)準(zhǔn)：血、尿人絨毛膜促性腺激素（HCG）試驗(yàn)呈陽(yáng)性，并且B超下宮腔內(nèi)可見(jiàn)孕囊及原始心血管搏動(dòng)。

1.3.4 妊娠結(jié)局 比較兩組妊娠患者異位妊娠、早期流產(chǎn)、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)等發(fā)生情況，計(jì)算其發(fā)生率。早期流產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)：＜12孕周胚胎停育、妊娠丟失為早期流產(chǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分?jǐn)?shù)（%）表示，總有效率比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 兩組療效比較 治療結(jié)束4周后兩組治療總有效率（臨床治愈+顯著改善+部分改善）比較，觀察組明顯高于對(duì)照組（95.35%比81.40%，P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療后療效的比較 [n=43，例（%）]

2.2 兩組血清CA125、TIMP-1和EmAb水平的比較 治療前，兩組上述指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療結(jié)束4周后，兩組患者血清CA125和EmAb水平較治療前下降（P＜0.05），且觀察組下降更明顯（P＜0.05）；兩組TIMP-1水平均較治療前升高，觀察組升高更明顯（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血清CA125、TIMP-1和EmAb水平的比較（，n=43）

表2 兩組治療前后血清CA125、TIMP-1和EmAb水平的比較（，n=43）

注：與治療前比較：*P＜0.05。

組別 CA125（U/mL） TIMP-1（pg/mL） EmAb（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 37.23±3.94 20.67±2.86* 181.19±18.67 184.53±15.04* 658.76±64.53 411.58±42.67*觀察組 36.79±4.36 15.14±2.29* 180.57±19.34 190.79±13.21* 660.18±59.46 382.43±36.30*t值 0.491 9.897 0.151 2.051 0.106 3.412 P值 0.625 0.000 0.880 0.043 0.916 0.001

2.3 兩組治療前后FSH、LH和E2水平的比較 兩組患者治療前FSH、LH和E2水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后均較治療前下降（P＜0.05）；觀察組E2水平下降更顯著（P＜0.05），而治療后兩組間FSH和LH水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后性激素水平的比較（，n=43）

表3 兩組治療前后性激素水平的比較（，n=43）

注：與治療前比較：*P＜0.05。

組別 FSH（U/L） LH（U/L） E2（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 5.21±1.92 2.39±0.51* 8.19±1.26 3.65±1.03* 262.49±19.42 145.62±13.95*觀察組 5.37±1.85 2.58±0.47* 8.25±1.32 3.73±0.99* 263.15±20.63 129.16±13.24*t值 0.025 1.796 0.216 0.367 0.153 5.612 P值 0.981 0.076 0.830 0.714 0.879 0.000

2.4 兩組復(fù)發(fā)率、妊娠率、不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較 兩組患者2年隨訪(fǎng)期間無(wú)失訪(fǎng)者。觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率與對(duì)照組無(wú)明顯差異（P＞0.05）。隨訪(fǎng)期間，觀察組妊娠率高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組間復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組復(fù)發(fā)率、妊娠率和不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較 [n=43，例（%）]

2.5 兩組妊娠患者妊娠結(jié)局的比較 隨訪(fǎng)期間，觀察組患者早期流產(chǎn)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），異位妊娠、早產(chǎn)、足月產(chǎn)和剖宮產(chǎn)的發(fā)生率兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組妊娠患者的妊娠結(jié)局比較 [例（%）]

3 討 論

腹腔鏡手術(shù)能有效提高輕度EMT合并不孕癥患者的術(shù)后受孕率，但對(duì)于III期和IV期患者，手術(shù)尚不能完全切除病灶，因而存在較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，影響患者的受孕和生殖健康[9]。有研究指出，腹腔鏡手術(shù)后采用激素類(lèi)藥物輔助治療能減少術(shù)后EMT復(fù)發(fā)，但存在術(shù)后排卵抑制等不良反應(yīng)[10]。因此，臨床傾向于聯(lián)合用藥以達(dá)到更好的治療效果[11]。曲普瑞林是EMT腹腔鏡術(shù)后的常用治療藥物，能通過(guò)抑制垂體-卵巢軸弱化殘留病灶對(duì)雌激素的依賴(lài)，發(fā)揮對(duì)EMT的輔助治療效果。來(lái)曲唑已被研究證實(shí)對(duì)雌激素依賴(lài)性疾病具有良好的治療效果[12]。但是，來(lái)曲唑與曲普瑞林聯(lián)用能否提高EMT合并不孕癥患者腹腔鏡術(shù)后妊娠率、改善妊娠結(jié)局尚存在爭(zhēng)議。

本組資料顯示，觀察組的治療總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組治療后血清CA125、EmAb、FSH、LH和E2水平均降低，TIMP-1水平升高；且治療后觀察組血清CA125、EmAb和E2水平均較對(duì)照組更低，TIMP-1水平較對(duì)照組更高（P＜0.05）?？梢?jiàn)，曲普瑞林和來(lái)曲唑聯(lián)合治療在雌激素紊亂、妊娠結(jié)局方面較單用曲普瑞林具有更好的改善效果。

腹腔鏡手術(shù)能有效清除EMT的大部分病灶，改善患者臨床癥狀和體征。在此基礎(chǔ)上，觀察組采用GnRHa激動(dòng)劑曲普瑞林，可抑制患者垂體功能，在短時(shí)間內(nèi)降低體內(nèi)FSH、LH和E2水平，使EMT病灶萎縮，減少月經(jīng)出血量和出血時(shí)間，并減輕患者痛經(jīng)程度、盆腔痛和性交痛等[13]。來(lái)曲唑能減少雌激素產(chǎn)生，降低雌激素水平，發(fā)揮輔助治療EMT的效果。來(lái)曲唑與曲普瑞林聯(lián)用能起到協(xié)同促進(jìn)作用，進(jìn)一步降低了雌激素的水平，減輕了患者的臨床癥狀，提高了總有效率。CA125、EmAb是在EMT患者血清中異常高表達(dá)的血清標(biāo)志物，能幫助診斷和判斷臨床治療效果[14]。TIMP-1是參與EMT發(fā)病及病程進(jìn)展的關(guān)鍵分子基質(zhì)金屬蛋白酶-9的特異性抑制劑，其血清水平在子宮內(nèi)膜出現(xiàn)異位黏附種植、浸潤(rùn)生長(zhǎng)時(shí)降低，可反映EMT的病情進(jìn)展[15]。本研究中EMT合并不孕癥患者經(jīng)來(lái)曲唑與曲普瑞林聯(lián)合治療后血清CA125、EmAb水平顯著降低，TIMP-1水平升高，顯示患者病情得到較好的控制。來(lái)曲唑可抑制卵巢外芳香酶信使核糖核酸的表達(dá)，抑制E2合成，使雌激素水平下降，內(nèi)膜細(xì)胞增殖受到抑制，細(xì)胞凋亡增加，使手術(shù)后殘余內(nèi)膜組織加速萎縮和壞死，而對(duì)FSH和LH不會(huì)產(chǎn)生明顯影響?；颊咄Ｋ幒罂苫謴?fù)排卵，帶來(lái)生育的可能。此外，亦有研究指出，來(lái)曲唑?qū)MT病灶部位血管的再生有抑制作用，可降低病灶組織轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[16]。

本研究結(jié)果還顯示，2年隨訪(fǎng)期間，EMT腹腔鏡術(shù)后曲普瑞林與來(lái)曲唑聯(lián)用治療較術(shù)后單用曲普瑞林治療能提高妊娠率，減少早期流產(chǎn)的發(fā)生。曲普瑞林不僅能抑制雌激素水平，減少病灶復(fù)發(fā)的概率，還可發(fā)揮一定的腹腔炎性環(huán)境改善效果，促使子宮內(nèi)膜組織修復(fù)和停藥后排卵功能的快速恢復(fù)，提高患者術(shù)后妊娠概率[3]。來(lái)曲唑與曲普瑞林聯(lián)用可協(xié)同抑制雌激素水平，有效抑制異位內(nèi)膜細(xì)胞的增殖，加速病灶部位組織萎縮壞死，減少術(shù)后復(fù)發(fā)，并促進(jìn)患者術(shù)后妊娠成功，幫助改善妊娠結(jié)局[17]，而且未增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，比較安全。

綜上所述，將曲普瑞林與來(lái)曲唑聯(lián)合應(yīng)用于腹腔鏡術(shù)后EMT合并不孕癥患者的治療中，可明顯降低血清CA125、EmAb和E2水平，升高TIMP-1水平，提高患者妊娠率，改善雌激素紊亂和妊娠結(jié)局，臨床療效顯著。