丁苯酞聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板藥治療急性進(jìn)展性腦梗死對(duì)側(cè)支循環(huán)建立及腦血流灌注量的影響

王廣強(qiáng) 李本夫 王炳國(guó) 張 磊

（江蘇省徐州市賈汪區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科，江蘇 徐州 221000）

急性進(jìn)展性腦梗死通常急性起病，致殘、致死風(fēng)險(xiǎn)高。抗凝、抗血小板藥治療能有效阻止腦組織梗死面積擴(kuò)大，但療效存在個(gè)體差異 ，部分患者甚至局部組織持續(xù)缺血壞死。雙聯(lián)抗血小板治療方案是臨床針對(duì)腦梗死血栓形成后組織缺血壞死而制定的常用治療方案。丁苯酞是人工合成的改善腦供血藥物，與雙聯(lián)抗血小板治療方案聯(lián)用，患者是否獲益及其機(jī)制尚不十分明確[1]。本研究探討了丁苯酞和雙聯(lián)抗血小板藥物治療急性進(jìn)展性腦梗死對(duì)梗死腦組織側(cè)支循環(huán)建立和血流灌注量的影響，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合文獻(xiàn)[2]中急性進(jìn)展性腦梗死的診斷：患者有嗜睡、昏睡、意識(shí)障礙等臨床表現(xiàn),并經(jīng)CT檢查明確診斷為腦梗死，且于發(fā)病后6 h～7 d病情仍持續(xù)進(jìn)展，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分較入院時(shí)增加幅度超過(guò)2分；②發(fā)病至就診時(shí)間在72 h以內(nèi)；③就診時(shí)意識(shí)清楚；④未檢出凝血系統(tǒng)疾病且無(wú)抗凝藥物應(yīng)用史；⑤患者、家屬對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前2周內(nèi)有腦出血病史；②合并短暫性腦缺血、梗死后再出血；③就診時(shí)病情危重、有瀕死表現(xiàn)，如深昏迷、血壓測(cè)不出、NIHSS＞26分等；④合并嚴(yán)重心、肝、肺、腎等疾病；⑤丁苯酞不耐受，表現(xiàn)為強(qiáng)烈惡心、腹瀉或過(guò)敏等；⑥合并血液系統(tǒng)疾??；⑦發(fā)病前近6個(gè)月內(nèi)有出血病史；⑧既往胃腸道手術(shù)或疾病可能影響藥物吸收者。

1.2 病例 收集2017年7月—2021年10月江蘇省徐州市賈汪區(qū)人民醫(yī)院收治的符合病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的110例急性進(jìn)展性腦梗死患者為觀察對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。觀察組中男35例，女20例；年齡43～72歲，平均（56.73±7.42）歲；病程2～36 h，平均（10.45±3.41）h；其中靜脈溶栓30例作為序貫治療組。對(duì)照組中男32例，女23例；年齡42～70歲，平均（53.32±6.35）歲；病程3～28 h，平均（11.05±3.03）h；其中靜脈溶栓27例作為未序貫治療組。觀察組與對(duì)照組基礎(chǔ)資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.3 治療方法 所有患者入院后均給予標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范化治療，包括視病情予以阿替普酶靜脈溶栓，控制血壓，維持水、電解質(zhì)和酸堿平衡，改善腦細(xì)胞代謝，減輕腦水腫，調(diào)節(jié)血脂等治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組采取雙聯(lián)抗血小板藥物治療：阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171021）每次100 mg口服，每日1次；硫酸氫氯吡格雷片（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123385）首次300 g口服，次日調(diào)整為維持劑量即每次75 mg口服，每日1次。觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用丁苯酞序貫治療：前期應(yīng)用丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100041）25 mg靜脈滴注，每日2次，間隔時(shí)間＞6 h；病情穩(wěn)定后更換為丁苯酞膠囊（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050299）每次0.2 g口服，每日3次。兩組均維持用藥1個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)和方法

1.4.1 側(cè)支循環(huán)開放數(shù)量 于治療前、治療后30 d進(jìn)行側(cè)支循環(huán)評(píng)定。應(yīng)用經(jīng)顱多普勒檢測(cè)分析系統(tǒng)（DWL公司生產(chǎn)）進(jìn)行顱腦超聲檢查，依據(jù)顱腦側(cè)支循環(huán)建立標(biāo)準(zhǔn)，針對(duì)性檢測(cè)初級(jí)側(cè)支（如交通動(dòng)脈、后交通動(dòng)脈）及次級(jí)側(cè)支（如眼動(dòng)脈、前軟腦膜吻合支、后軟腦膜吻合支等），每1支側(cè)支血管出現(xiàn)后計(jì)數(shù)量為1，累計(jì)總量，其中每1個(gè)吻合血管數(shù)量按1個(gè)側(cè)支計(jì)算。由2名經(jīng)過(guò)專業(yè)培訓(xùn)的技師完成全部患者的檢查及側(cè)支判斷。

1.4.2 腦灌注量 于治療前和治療后30 d觀察腦血流量（CBF）和腦血容量（CBV）的變化。測(cè)量方法[3]：3.0T磁共振檢查獲取動(dòng)脈自旋標(biāo)記技術(shù)圖像，分析灌注特點(diǎn)，截取最大梗死面積，顯示感興趣區(qū)（ROI）并測(cè)量相應(yīng)面積，于ROI中隨機(jī)取40 mm2并測(cè)量其中具體梗死區(qū)，計(jì)算梗死區(qū)中梗死血管血流值及對(duì)側(cè)鏡像區(qū)血流值，均重復(fù)測(cè)量3次，取平均值，計(jì)算CBF：CBF=（梗死區(qū)中梗死血管血流值+對(duì)側(cè)鏡像區(qū)血流值）/2；同法監(jiān)測(cè)單位時(shí)間內(nèi)劃定梗死區(qū)的腦血容量（CBV），即CBV=（梗死區(qū)中梗死血管血容量+對(duì)側(cè)鏡像區(qū)血容量）/2，重復(fù)3次測(cè)量后取平均值。

1.4.3 認(rèn)知功能評(píng)價(jià) 于治療前、治療后14 d和30 d采用NIHSS評(píng)估神經(jīng)功能損害程度，采用蒙特利爾認(rèn)知功能評(píng)估量表（MoCA）評(píng)價(jià)認(rèn)知功能。NIHSS得分范圍在0～42分，得分越高表示神經(jīng)功能損害程度越嚴(yán)重。MoCA總分30分，分?jǐn)?shù)越高、認(rèn)知功能損害越少。

1.4.4 血栓相關(guān)指標(biāo)血小板α-顆粒膜糖蛋白（CD62p）及血栓素B2（TXB2）水平測(cè)定 治療前、治療后30 d采集患者靜脈血，在血液采集后1 h內(nèi)按照說(shuō)明書以全血流式細(xì)胞術(shù)分析血小板與熒光抗體結(jié)合后的陽(yáng)性血小板數(shù)量，陽(yáng)性率即為CD62p檢測(cè)水平；TXB2含量測(cè)定采用TXB2檢測(cè)試劑盒。

1.4.5 藥物不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)所有患者治療期間因用藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料以表示，NIHSS和MoCA分值比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)方差分析，其余計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分和MoCA評(píng)分的比較 兩組治療后14 d、30 d時(shí)神經(jīng)功能損傷程度、認(rèn)知能力損傷程度均較治療前有明顯減輕，且治療30 d后NIHSS低于治療后14 d、MoCA高于治療后14 d（P＜0.05）。觀察組治療后14、30 d 時(shí)NIHSS評(píng)分均低于對(duì)照組、MoCA評(píng)分均高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分和MoCA評(píng)分比較（，n=55，分）

表1 兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分和MoCA評(píng)分比較（，n=55，分）

注：與本組治療前比較：*P＜0.05；與本組治療14 d時(shí)比較：#P＜0.05；與對(duì)照組相同時(shí)間點(diǎn)比較：△P＜0.05。

組別 時(shí)間 NIHSS MoCA觀察組 治療前 16.36±3.57 15.46±4.20治療后14 d 10.35±3.31*△ 22.45±3.57*△治療后 30 d 5.05±2.26*△# 27.06±4.24*△#對(duì)照組 治療前 17.30±3.13 15.35±4.83治療后14 d 14.09±4.57* 18.47±3.75*治療后30 d 8.46±3.23*# 24.89±3.82*#

2.2 兩組患者治療前后側(cè)支循環(huán)開放數(shù)量和腦灌注量的比較 兩組患者顱內(nèi)血管側(cè)支開放支數(shù)、CBF及CBV治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后均較治療前升高（P＜0.05），且治療后30 d觀察組各指標(biāo)均明顯高于對(duì)照組（P＜0.01），見表2。

表2 兩組患者治療前后側(cè)支循環(huán)開放數(shù)量、CBF和CBV比較（，n=55）

表2 兩組患者治療前后側(cè)支循環(huán)開放數(shù)量、CBF和CBV比較（，n=55）

注：與本組治療前比較：*P＜0.05。

組別 側(cè)支循環(huán)開放數(shù)量（支） CBF（mL·min-1·kg-1） CBV（mL/kg）治療前 治療后30 d 治療前 治療后30 d 治療前 治療后30 d觀察組 0.67±0.23 2.35±0.46* 296.33±94.62 431.64±102.12* 346.52±104.61 707.61±106.73*對(duì)照組 0.65±0.15 1.98±0.35* 312.14±101.53 377.54±91.34* 356.73±110.54 647.72±105.31*t值 0.540 4.747 0.845 2.929 0.498 2.963 P值 0.590 0.000 0.400 0.004 0.620 0.004

2.3 兩組治療后CD62p和TXB2水平的比較 兩組治療前CD62p和TXB2水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組CD62p、TXB2均低于治療前水平（P＜0.05），且治療后觀察組CD62p和TXB2水平均低于對(duì)照組（P＜0.01）。見表3。

表3 兩組患者治療前后CD62p和TXB2水平的比較（，n=55）

表3 兩組患者治療前后CD62p和TXB2水平的比較（，n=55）

注：與本組治療前比較：*P＜0.05。

組別 CD62p（%） TXB2（ng/L）治療前 治療后30 d 治療前 治療后30 d觀察組 9.86±1.11 3.17±1.05* 138.71±8.67 98.83±6.46*對(duì)照組 9.85±1.16 4.69±1.44* 139.57±7.03 110.66±5.01*t值 0.046 7.591 0.571 10.732 P值 0.963 0.000 0.457 0.000

2.4 序貫治療與未序貫治療溶栓患者的側(cè)支循環(huán)開放情況及CBF比較 靜脈溶栓患者中，治療前序貫治療組與未序貫治療組間側(cè)支循環(huán)開放數(shù)量和CBF的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后30 d，序貫治療組側(cè)支血管開放數(shù)量多于未序貫治療組，且CBF顯著升高（P＜0.01）；兩組側(cè)支開放數(shù)量、CBF均高于治療前（P＜0.05），見表4。

表4 接受和未接受丁苯酞序貫治療的靜脈溶栓患者側(cè)支循環(huán)開放數(shù)量和CBF水平的比較（）

表4 接受和未接受丁苯酞序貫治療的靜脈溶栓患者側(cè)支循環(huán)開放數(shù)量和CBF水平的比較（）

注：與本組治療前比較：*P＜0.05。

側(cè)支循環(huán)開放數(shù)量（支） CBF（mL·min-1·kg-1）治療前 治療后30 d 治療前 治療后30 d序貫治療組 30 0.64±0.13 2.35±0.46* 346.56±107.24 740.74±76.75*未序貫治療組 27 0.65±0.10 2.04±0.35* 346.83±104.57 694.71±62.52*t值 0.323 2.839 0.013 3.448 P值 0.748 0.006 0.989 0.001組別 例數(shù)（例）

2.5 用藥安全性比較 兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，均無(wú)死亡病例及出血病例，觀察組發(fā)生惡心、嘔吐2例，頭暈2例，谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高1例；對(duì)照組出現(xiàn)1例牙齦出血，1例皮疹。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（9.09%比3.64%；χ2=1.373，P=0.241）。

3 討 論

急性進(jìn)展性腦梗死病情重，盡早恢復(fù)血流是治療重點(diǎn)。生理情況下，腦血管堵塞致腦組織發(fā)生缺血后，細(xì)小的側(cè)支腦血管增粗并開放，以代償缺血腦組織的血液供應(yīng)。循環(huán)側(cè)支包括三級(jí)[4]，最先開放的為交通支等初級(jí)側(cè)支，然后為前軟腦膜吻合支、后軟腦膜吻合支等次級(jí)側(cè)支，最后是以新生血管為代表的第三級(jí)側(cè)支。更多的側(cè)支開放意味著可供給梗死區(qū)域更多的血液、增加未完全堵塞的血管供血，增加缺血區(qū)域灌注量，進(jìn)而改善預(yù)后[5]。

急性進(jìn)展性腦梗死發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素之一為血小板活化，控制血小板活化已經(jīng)成為腦梗死的基本治療措施。阿司匹林通過(guò)抑制血栓素A2合成，抑制血小板中的花生四烯酸以抑制血小板聚集。氯吡格雷通過(guò)抑制二磷酸腺苷（ADP）與血小板相應(yīng)受體結(jié)合，抑制血小板膜糖蛋白對(duì)應(yīng)受體位置上的纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)暴露，阻礙ADP對(duì)血小板的活化進(jìn)程，進(jìn)而阻礙血小板聚集[6]。兩者聯(lián)用能產(chǎn)生協(xié)同作用。鄭麗等[7]研究表明，單用阿司匹林在大面積腦梗死患者治療中并無(wú)優(yōu)勢(shì)。我國(guó)《急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國(guó)指南（2018年版）》亦建議在血管成形術(shù)前給予負(fù)荷劑量阿司匹林、氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板藥聯(lián)合干預(yù)并術(shù)后維持，早期積極聯(lián)合應(yīng)用這兩種藥物能避免大量血小板再黏附于病變血管，避免腦血管內(nèi)血栓加重，還能減少新生血栓的形成。但僅僅應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物并不能獲得目標(biāo)預(yù)后[8]。本研究結(jié)果表明，急性進(jìn)展性腦梗死單用雙聯(lián)抗血小板藥后側(cè)支開放數(shù)量、CBF、CBV的增加均少于早期聯(lián)合應(yīng)用丁苯酞。丁苯酞是我國(guó)獨(dú)立研制的改善腦微循環(huán)藥物，能保護(hù)細(xì)胞線粒體，抑制谷氨酸的釋放，清除氧自由基，提高腦血管內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮水平，抑制炎癥反應(yīng)，改善缺血組織的血管再生能力，加大半暗帶血流灌注，重建缺血區(qū)域的微循環(huán)體系。丁苯酞能通過(guò)血腦屏障，改善腦組織、神經(jīng)對(duì)缺血的耐受能力，進(jìn)而改善預(yù)后。丁苯酞序貫治療（即早期靜脈用藥、病情穩(wěn)定后改為口服用藥）能維持血藥濃度的穩(wěn)定[9]。缺血后腦組織發(fā)生側(cè)支循環(huán)建立與開放的生理性調(diào)節(jié)背景下，應(yīng)用丁苯酞治療可顯著增加側(cè)支循環(huán)開放數(shù)量及后續(xù)血流增加量。但亦有學(xué)者認(rèn)為，丁苯酞主要開放第三級(jí)側(cè)支循環(huán)，對(duì)初級(jí)、次級(jí)側(cè)支循環(huán)開放能力不明顯，且梗死后側(cè)支開放順序中新生血管最后開放，可導(dǎo)致側(cè)支開放數(shù)量實(shí)際計(jì)算結(jié)果并不占優(yōu)勢(shì)[10]。但本研究結(jié)果顯示，丁苯酞序貫療法對(duì)于無(wú)論是否接受靜脈溶栓的急性進(jìn)展性腦梗死患者均能有效開通側(cè)支循環(huán)。上述結(jié)論出現(xiàn)差異的原因可能與用藥時(shí)間長(zhǎng)短、樣本量、儀器精密程度、側(cè)支檢測(cè)方式等不同有關(guān)。

CD62p屬于血小板活化的特異性標(biāo)志，能提高血小板的黏附能力，其表達(dá)水平增加提示血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加。TXB2與血栓烷A2相關(guān)，高表達(dá)能促使血小板聚集及血管痙攣，加快血栓形成。腦缺血發(fā)生后，CD62p、TXB2均呈高表達(dá)狀態(tài)，加重了栓塞病情；雙聯(lián)抗血小板藥治療后CD62p和TXB2水平均下降，聯(lián)用丁苯酞后因其具有多方位抑制血栓素合成能力，進(jìn)一步降低了上述指標(biāo)的水平。

腦組織缺血損傷常導(dǎo)致患者認(rèn)知功能降低。本研究中兩組患者腦梗死后均有明顯的神經(jīng)功能損傷和認(rèn)知功能下降，治療后均有較好改善，且觀察組改善更加明顯，提示丁苯酞聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板藥治療，可通過(guò)促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立，較大程度地增加腦部血流，挽救缺血半暗帶，縮小梗死區(qū)域面積，促進(jìn)患者腦缺血損傷后的神經(jīng)功能和認(rèn)知能力修復(fù)。

影像學(xué)檢查可見，在急性進(jìn)展性腦梗死患者病變血管（即核心壞死區(qū)）周邊可出現(xiàn)明顯的缺血半暗帶，隨著缺血時(shí)間增加，腦血管灌注進(jìn)一步減少，核心壞死區(qū)面積逐步增大，缺血半暗帶面積縮小。半暗帶提示其所在腦組織為缺血損傷腦組織，因此盡快恢復(fù)血流灌注、挽救半暗帶組織、加快神經(jīng)元修復(fù)至關(guān)重要。循證醫(yī)學(xué)已經(jīng)證明靜脈溶栓對(duì)發(fā)病6 h內(nèi)的急性進(jìn)展性腦梗死患者有明顯療效[11]，血管再通效果滿意。但即使血管再通，在氧自由基、血管內(nèi)皮因子、細(xì)胞內(nèi)鈣水平過(guò)高等因素影響下仍會(huì)導(dǎo)致再灌注后損傷，腦細(xì)胞死亡風(fēng)險(xiǎn)仍然存在[12]。本研究中阿替普酶靜脈溶栓前進(jìn)行丁苯酞聯(lián)合抗血小板藥治療者較未用丁苯酞者側(cè)支開放數(shù)量增加，原因可能在于丁苯酞對(duì)氧自由基有較好的清除效果，能提高細(xì)胞的抗氧化能力，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，對(duì)損傷區(qū)域腦細(xì)胞的恢復(fù)有促進(jìn)作用。丁苯酞還能提高腦血管的儲(chǔ)備血流，有助于溶栓藥物更準(zhǔn)確地作用于梗死血管，提高溶栓效果[13]。因此，對(duì)于滿足溶栓條件的急性進(jìn)展性腦梗死患者，在靜脈用藥前可予以丁苯酞治療以提高血管修復(fù)效果。丁苯酞結(jié)構(gòu)單一，不良反應(yīng)較少；因其主要在肝臟代謝，不良反應(yīng)集中于胃腸道反應(yīng)及肝功能損害方面，觀察組僅有1例患者出現(xiàn)輕度谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平升高，停藥后復(fù)查數(shù)值恢復(fù)正常。

綜上，急性進(jìn)展性腦梗死患者接受雙聯(lián)抗血小板藥與丁苯酞序貫治療是可行的，能增加腦部側(cè)支的開放數(shù)量，增加腦血管灌注量，抑制血栓相關(guān)因子水平，減輕認(rèn)知功能損傷程度，且安全性較高。