藥物研發(fā)質量管理體系的構建及藥學研究結果的真實性

查娟

浙江創(chuàng)新生物有限公司，浙江紹興 312366

藥品作為治病救人的特殊商品，如何有效確保其使用的安全性以及有效性是藥品行業(yè)的頭等大事[1]。通常來說，新藥從開發(fā)到上市銷售期間，需要經(jīng)過藥學研究、安全性評價、臨床試驗、藥品申報以及商業(yè)化生產(chǎn)等多個階段[2]，而這其中的安全性評價和臨床試驗分別需要通過《藥品非臨床研究質量管理規(guī)范》[3]和《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》[4]進行規(guī)范。藥品審評中心中雖然對立題目的立題及依據(jù)撰寫頒布了相應的指導原則，但是針對藥學研究階段卻還沒有明確相應的法規(guī)要求，只對申報資料作了考慮，沒有從臨床價值等方面來對企業(yè)進行指導[5-6]。除此之外，藥物監(jiān)管部門也沒有制定出對藥學研究階段動態(tài)管理的相關規(guī)范措施以及監(jiān)督體系等[7]，而不同研發(fā)機構，其自身的管理水平也高低不齊，無論是對于申報資料的真實性還是對于藥學研究實驗結果數(shù)據(jù)的真實性、邏輯性等，均較難形成統(tǒng)一標準[8-9]。因此為確保項目的高質量申報，企業(yè)自身也需要不斷加強藥物研發(fā)質量管理體系的構建[10]。藥物研發(fā)質量管理體系的構建需要具備完善的軟硬件條件，該文圍繞藥物研發(fā)質量管理體系的構建及對藥學研究結果的真實性影響進行分析。

1 藥物研發(fā)質量管理體系的構建

1.1 相關法規(guī)

藥物研發(fā)要以合規(guī)性作為前提，在研究之前需要對最新的法律法規(guī)以及相關技術指導原則等進行充分學習，以防止申報受政策改變等因素影響而發(fā)生延誤[11]。例如對于生物藥研究機構，其需要對《生物類似藥研發(fā)與評價技術指導原則》[12]提高重視度，其和歐洲藥品管理局發(fā)布的指導原則比較相像，但是該文件主要強調(diào)的是和原研藥類似的大綱性內(nèi)容，還沒有出臺和技術研究相關的細則指導，如果要和原研藥進行比較，由于生物藥不僅分子量會更大，而且其結構也要相對復雜的多，因此在成本上會明顯提高，研發(fā)周期也會有一定的延長，企業(yè)想要對生物類新藥申報的流程進行簡化，還需要做大量工作[12]。而對于化藥研發(fā)機構，則不僅需要充分學習《普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則》[13]，同時還要重視《化學藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術指導原則》[14]中征求意見稿前后的區(qū)別，其對于新藥穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的要求需要其覆蓋時間至少有一年才可以進行申報。對于原料藥，在對穩(wěn)定性的考察中，不僅需要對其對映異構體進行單項控制，而且還需要對工藝雜質作為一個單項予以控制，除此之外，對于部分特殊制劑，還需要進行含量檢測，因此在藥物研發(fā)過程中，需要時刻以新頒布的相關指導原則來開展相關研究。另外，對于注冊人員，其還需要對法規(guī)以外的動態(tài)進行時時跟蹤，這其中也囊括了部分可以預見的措施，例如上市許可人制度、立卷審查以及注冊審評費用的提高等，以及以往審批制的生物等效性試驗申請變?yōu)榱藗浒钢?，藥典重金屬檢查則由現(xiàn)在的金屬雜質測定慢慢取代了[15]。

1.2 人才儲備

無論是在藥企還是在其他企業(yè)，人才無疑是其實現(xiàn)長遠發(fā)展的基石。因此在藥學研究中，所有參與研究實驗的人員一定要具備藥學專業(yè)相關知識，包括微生物學、中藥制劑學以及有機化學等，同時還需要確保其接受過專業(yè)培訓，包括在藥物研發(fā)流程方面、行政管理方面、職業(yè)安全方面、GMP理念方面以及儀器設備操作等方面的專業(yè)培訓[16]。在一個企業(yè)中，研發(fā)品種可能較多，但是對于同一品種的研發(fā)機構，其研發(fā)人員需要進行統(tǒng)一規(guī)范化管理，例如規(guī)定研發(fā)人員每天定時測量實驗室的溫濕度；工作前校準電子天平，及時處理采集的相關數(shù)據(jù)資料等[17]。除此之外，實驗室負責人也可以組織相關實驗人員定期開展項目階段性會議，對項目階段性研究成果進行討論分析，同時將最終討論結果詳細記錄于項目檔案中。為確保項目能夠順利有序地開展下去，實驗人員、項目負責人以及其他相關部門需要進行積極有效的溝通交流，及時分析研發(fā)階段中面臨的困難、以往問題的進展以及出現(xiàn)的新問題等[18]?？紤]到藥學研究項目負責人對整個藥學研究項目的進展具有重要作用，因此需要選擇項目管理經(jīng)驗豐富而且對各部門及專業(yè)都十分熟悉的人員，包括人際關系是否處理得當、研發(fā)流程是否熟悉、分析問題的能力以及解決問題能力的高低、法規(guī)知識是否掌握完善、是否懂得物料管理、GMP知識是否掌握充分等。另外企業(yè)也可以進一步完善和外部合作單位之間的溝通交流渠道，對于相關技術問題一起進行共同商討。

1.3 文件管理規(guī)范

藥物研發(fā)過程中，文件是支持其開展相關工作的重要依據(jù)，因此為確保項目可以順利開展，企業(yè)需要根據(jù)研發(fā)過程制定相應的文件予以規(guī)范，文件內(nèi)容需要對研發(fā)過程中開展的所有活動進行詳細說明，例如SOP制定有無覆蓋相關法規(guī)；實驗方法的改變有無對文件及時進行修訂；研究數(shù)據(jù)發(fā)生偏離后有無對其進行規(guī)范記錄；有沒有對實驗記錄格式以及內(nèi)容等進行明確規(guī)定；有沒有對液相梯度洗脫后的系統(tǒng)平衡時間進行明確規(guī)定；有沒有對對照品的進樣針數(shù)進行明確規(guī)定；有沒有對檔案借閱管理流程進行明確規(guī)定；對于手性色譜柱，有沒有對其使用后清洗方法以及保存方法等進行明確規(guī)定；內(nèi)部雜質的命名有沒有制定相關原則；含量驗證的可接受標準有沒有進行明確規(guī)定；在申報資料方面，有沒有對其審核制度進行明確規(guī)定。只有制定了相應的規(guī)范文件，才可以在更大程度上確保研究實驗結果的真實性。藥品質量體系可在產(chǎn)品生命周期的不同階段實施，因此《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2016年修訂）》[19]或許可以對研發(fā)階段文件起草、審核、修訂以及批準等管理思路帶來一定的借鑒指導作用。

1.4 研發(fā)時間

藥物研發(fā)進度和績效主要通過時間長短來體現(xiàn)，但是時間不是唯一的考核指標，只是一個比較重要的考核指標，因為速度固然重要，但是質量更加可貴。在藥物研發(fā)期間，個別實驗人員可能會為了加快進度而對部分實驗內(nèi)容進行簡化，對圖譜時間進行篡改，一張圖片多次使用，嚴重影響藥學研究結果的真實性[20]。因此這就需要藥物研發(fā)項目負責人在制定實驗方案進行的時候，充分考慮各個階段的用時差異，對各項研發(fā)內(nèi)容合理規(guī)劃，同時需充分考慮可能會影響研發(fā)時間的風險因素，如結果偏離[21]、儀器故障以及實驗人員休假或者是離職等，對研發(fā)進度可能造成的影響。

1.5 實驗管理

在藥物研發(fā)質量管理體系的構建中，實驗部分是整個體系的核心，可以將其分為4個部分：①為實驗室管理；②為原始記錄管理；③為文件管理；④為檔案管理，可以參照藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范體系中的質量控制管理模式[22]。

1.6 申報資料

藥物研發(fā)結束后，其研發(fā)成果可以體現(xiàn)在注冊申報資料中，而研發(fā)藥品是否可以上市的依據(jù)則進行申報資料的審評，申報資料不僅需要滿足所有的法規(guī)要求，而且其所有實驗數(shù)據(jù)無論大小均要正確核對無誤。在藥物研發(fā)質量管理體系的構建中，企業(yè)內(nèi)部需要進一步明確申報資料的撰寫復核以及跟蹤流程等，包括申報資料中各個部分的撰寫人和復核人，資料審核反饋時間，申報資料的定稿、打印、遞交以及其他一些注意事項均需明確規(guī)定，例如技術審核由各自相關專業(yè)的負責人進行；工藝資料則由相關專業(yè)的實驗人員撰寫；資料整合則由注冊專員負責；而資料的完整性和邏輯性則由藥物研發(fā)項目的主要負責人統(tǒng)疇。

2 結語

綜上所述，藥物研發(fā)質量管理體系的構建、實施以及維護不僅是確保藥學研究項目高效完成的基礎，而且還是確保藥學研究實驗結果真實性的有力保障。雖然在藥品審評中心，申報資料的積壓與審評人員的限制有一定關系，但是企業(yè)以及藥學部門自身也需要反思，是否缺乏對研發(fā)質量管理體系的構建和完善，沒有深入研究藥品質量屬性，因研究實驗結果缺乏真實性導致審評資源發(fā)生浪費。因此在藥物研發(fā)過程中，研發(fā)機構除了自身需要積極建立完善的研發(fā)質量管理體系，并且在選題立項時就應制定相應的文件對后期研發(fā)過程的開展進行有效規(guī)范，確保研發(fā)過程順利規(guī)范地開展，進而提高藥學研究質量管理水平，確保研究結果的真實性以及藥品質量。