靜脈和皮下自控鎮(zhèn)痛在難治性癌痛中的治療進展

金玉龍，吳密璐，張寧，刁銀卓，吳靜

（1.青海大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，青海 西寧 810001；2.青海大學(xué)研究生院，青海 西寧 810001）

癌痛是中晚期癌癥患者的主要癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前對癌痛的治療，仍遵循1982年由世界衛(wèi)生組織提出的“三階梯止痛療法”，規(guī)范化癌痛治療可使80%以上的癌痛得以緩解或控制，仍有10%～20%的癌痛無法得到有效緩解，或頻繁出現(xiàn)爆發(fā)痛，或因藥物的不良反應(yīng)明顯而不能耐受治療，臨床定義為難治性癌痛，對此需要選擇安全有效的藥物和適當(dāng)?shù)慕o藥途徑進行個體化治療[1-4]。2017年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)成人癌性疼痛治療指南（NCCN）：如果2～3個口服滴定周期后，中重度疼痛控制不佳，由口服改為靜脈滴定給藥途徑。2012年歐洲臨床腫瘤學(xué)會（ESMO），癌性疼痛管理指南：雖然提倡口服給藥途徑，但患者需要快速緩解嚴(yán)重疼痛時應(yīng)該采用腸外阿片類藥物滴定和治療，通常通過皮下注射或靜脈注射。NCCN 指南、EMSO 指南均指出當(dāng)口服藥物不能有效控制難治性癌痛時，可改變給藥途徑治療，如靜脈給藥。2017版難治性癌痛專家共識，對于難治性癌痛控制不佳的患者，建議更換給藥方式，包括患者自控鎮(zhèn)痛泵（PCA泵）和鞘內(nèi)輸注方式。2020年NCCN指南：如果2～3個口服滴定周期后，中、重度疼痛控制不佳，可將口服途徑給藥改為靜脈途徑[5]。皮下和靜脈給藥途徑即患者自控鎮(zhèn)痛技術(shù)（PCA）在難治性癌痛臨床治療具有重要意義，本文重點闡述PCA鎮(zhèn)痛技術(shù)中患者自控靜脈鎮(zhèn)痛（PCIA）、患者自控皮下鎮(zhèn)痛（PCSA）的應(yīng)用。

1 難治性癌痛

難治性癌痛是指由腫瘤本身或腫瘤治療相關(guān)因素導(dǎo)致的中、重度疼痛，經(jīng)過規(guī)范化藥物治療1～2周患者疼痛緩解仍不滿意和/或不良反應(yīng)不可耐受。其診斷標(biāo)準(zhǔn)：同時具備以下兩條：①持續(xù)性疼痛數(shù)字化評分≥4分和/或爆發(fā)痛次數(shù)≥每天3次；②遵循相關(guān)癌痛治療指南，單獨使用阿片類藥物和/或聯(lián)合輔助鎮(zhèn)痛藥物治療1～2 周患者疼痛緩解仍不滿意和/或出現(xiàn)不可耐受不良反應(yīng)。

2 患者自控鎮(zhèn)痛技術(shù)

患者自控鎮(zhèn)痛（patient-controlled analgesia，PCA）技術(shù)[6]，是一種通過醫(yī)務(wù)人員計算止痛藥物用量并設(shè)置止疼泵參數(shù)，患者通過疼痛程度，自主控制給藥控制疼痛的技術(shù)。患者自控鎮(zhèn)痛（PCA）按照使用途徑，可以分為患者自控靜脈鎮(zhèn)痛（PCIA）、患者自控皮下鎮(zhèn)痛（PCSA）、患者自控硬膜外間隙鎮(zhèn)痛（PCEA）、局部神經(jīng)阻滯患者自控鎮(zhèn)痛（PCRA），由于PCEA、PCRA作用部位局限、操作復(fù)雜、無菌要求較高，臨床適應(yīng)證選擇性高，因此，臨床普及性相對較低。

2.1 自控靜脈鎮(zhèn)痛 患者自控靜脈鎮(zhèn)痛（patient controlled intravenous analgesia，PCIA）：通過中心靜脈或外周中心靜脈置管快速緩解疼痛，是應(yīng)用最廣泛的途徑。PCIA通過靜脈途徑給藥，維持足夠穩(wěn)定的血藥濃度，增加嗎啡與阿片受體的結(jié)合率，增加β-內(nèi)啡肽的釋放，達到更好的鎮(zhèn)痛效果[7]。適應(yīng)證：生存期較短的晚期癌痛患者、無法口服止痛藥物患者、伴有急性疼痛及需要靜脈快速滴定止痛的患者[8]。禁忌證：全身水腫、末梢和皮下循環(huán)不良的患者；不愿意接受PCA鎮(zhèn)痛的患者；年紀(jì)過大或過小缺乏溝通評估能力者；精神異常者；活動受限無法控制按鈕為相對禁忌證，必要時候可由醫(yī)護人員或者家屬操作。

一項前瞻性研究中指出[9]，在癌癥疼痛控制不佳的患者中，PCIA可更好地改善疼痛控制，提高患者生存滿意度。在PCIA開始前，癌性爆發(fā)痛藥物的平均鎮(zhèn)痛有效率為46.76%，而PCIA 的平均有效率達到65.22%。Zhang 等[10]使用嗎啡注射液經(jīng)PCIA治療頑固性癌痛，VAS疼痛評分治療前后下降了5.5分，有效率達到86.36%；谷焰等[11]使用嗎啡注射液經(jīng)PCIA治療晚期癌痛，VAS疼痛評分治療前后下降約4.3分，疼痛緩解率達95%。另一項研究結(jié)果顯示[12]：PCIA組與皮下注射嗎啡組在平均滴定時間[（1.09±0.82）minvs.（2.97±1.98）min]和嗎啡用量[（18.78±12.32）mgvs.（13.23±8.07）mg]方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。PCIA 組患者滿意度明顯高于皮下注射嗎啡組。治療后，PCIA 組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于皮下注射嗎啡組，包括惡心、嘔吐、瘙癢、尿潴留等。林建光等[13]研究中，89例頑固性癌痛患者，鎮(zhèn)痛后嗎啡注射液靜脈自控鎮(zhèn)痛（PCIA）組日均VAS 疼痛評分為（2.38±1.27）分，口服羥考酮治療（OHCT）組日均VAS疼痛評分為（3.75±1.81）分，PCIA 組日均VAS 評分明顯低于OHCT組。谷培棟[14]研究中，對56例中晚期癌痛患者采用嗎啡靜脈自控鎮(zhèn)痛，治療前平均VAS 疼痛評分為9.02分，治療后平均3.21分，有效率達87.5%，止疼效果顯著。喬妍妍[15]研究中，65例晚期癌痛患者，口服硫酸嗎啡片組治療前后VAS 疼痛評分下降4.04分，氫嗎啡酮靜脈自控鎮(zhèn)痛組治療前后VAS 疼痛評分下降6.18分，兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），PCIA組的不良反應(yīng)發(fā)生率為6.06%，明顯低于口服組的28.13%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 患者自控皮下鎮(zhèn)痛 通過皮下持續(xù)輸注鎮(zhèn)痛，包括“患者自控皮下鎮(zhèn)痛”（patient-controlled subcutaneous analgesia，PCSA）給藥和“經(jīng)皮下微量泵持續(xù)輸注”給藥，因為可以維持穩(wěn)定的血藥濃度，從而達到持續(xù)鎮(zhèn)痛[16-18]。PCSA突出-皮下途徑給藥的獨特優(yōu)勢和患者自控鎮(zhèn)痛（PCA）的技術(shù)特色，推薦作為皮下持續(xù)輸注鎮(zhèn)痛治療的首選方法。另外，PCSA還可用于癌痛患者阿片類藥物的劑量滴定及個體化治療和及時控制爆發(fā)痛。PCSA 不僅能提高患者的舒適度，也降低醫(yī)護人員的工作負擔(dān)，同時提高患者的滿意度。PCSA通過胸、腹壁及四肢皮下給藥鎮(zhèn)痛。適用于：口服藥物困難者；口服大劑量鎮(zhèn)痛藥但效果不佳者；口服阿片類藥物不良反應(yīng)多，無法耐受者。

一項對于阿片類藥物治療中重度癌痛替代應(yīng)用途徑的系統(tǒng)評價結(jié)果顯示[19]：18 篇文獻中兩種或兩種以上的阿片類藥物應(yīng)用途徑進行比較，共674例患者。最佳的證據(jù)基礎(chǔ)可用于皮下途徑。皮下注射和靜脈注射兩種途徑比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，證實兩種途徑的可行性、有效性和安全性。臨床研究表明，靜脈和皮下給藥的療效和耐受性相似[20]，由于給藥容易，通常首選皮下注射，但靜脈注射可以更快地緩解疼痛[21]。孫建海等[22]研究中，比較治療后第1、3天兩組疼痛評分，患者皮下自控鎮(zhèn)痛（PCSA）組疼痛評分[（2.31±0.65）分、（1.89±0.41）分]明顯低于傳統(tǒng)藥物鎮(zhèn)痛組[（4.21±0.78）分、（3.74±0.51）分]（P＜0.05）。而且，PCSA組不良反應(yīng)發(fā)生率為25.81%，低于傳統(tǒng)藥物組的51.61%（P＜0.05）。在曲丕盛等[23]研究中，38例口服阿片類藥物止疼效果不佳晚期患者，給予鹽酸嗎啡注射液皮下自控鎮(zhèn)痛治療后，疼痛緩解率達94.7%。

2.3 PCSA 穿刺方法與部位 ①穿刺方法：選擇24G 或26G留置針。嚴(yán)格無菌操作，消毒皮膚，留置針皮下穿刺的角度＜30°，以避免刺入肌層；消瘦者，可捏起局部皮膚穿刺；妥善固定留置針和輸注導(dǎo)管，最好使用透明敷料貼，以便觀察；同時記錄留置時間。②穿刺部位：全身許多部位均適于穿刺，以局部循環(huán)良好，不影響患者的活動、睡眠等部位為佳，常用部位為上臂三角肌下緣，臥床或活動受限患者還可選擇大腿的內(nèi)側(cè)或外側(cè)。需要避開局部感染、皮下水腫、皮膚破損、皮膚皺褶、乳腺、關(guān)節(jié)周圍皮膚及經(jīng)過放射治療的皮膚等部位。

3 常用藥物的選擇

嗎啡、氫嗎啡酮、舒芬太尼等注射劑是PCIA及PCSA的常用強阿片類藥物[24-29]。

3.1 嗎啡 嗎啡是最常用的標(biāo)準(zhǔn)阿片類止痛藥物，為純阿片受體激動劑，可激動μ、κ及δ型受體。在一項評估腸外嗎啡滴定用于疼痛加重的小型開放式隨機對照試驗中，77%的患者疼痛得到控制，皮下和靜脈途徑比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[30]。Suming Tian[12]的研究結(jié)果顯示，嗎啡注射液通過患者自控靜脈鎮(zhèn)泵組平均滴定時間[（1.09±0.82）minvs.（2.97±1.98）min]和嗎啡用量[（18.78±12.32）mgvs.（13.23±8.07）mg]明顯低于嗎啡皮下注射組（P＜0.05）。

3.2 氫嗎啡酮 氫嗎啡酮是比嗎啡更強效的阿片類鎮(zhèn)痛藥，是一種純μ 阿片類受體激動劑，口服途徑給藥，氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的5 倍；靜脈途徑給藥，氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的8.5倍[31]。一項回顧性研究中顯示[32]，比較PCIA前、PCIA后4 h和PCIA停止時的NRS評分。氫嗎啡酮組PCIA 前平均NRS 評分為（5.0±1.1）分。PCIA 后4 h，分別降至（2.3±0.8）分。PCIA停用后，分別降至（1.9±0.7）分，疼痛得到明顯緩解。在一項氫嗎啡酮持續(xù)皮下輸注與基礎(chǔ)速率皮下輸注加PCA治療癌痛的研究結(jié)果顯示[33]：兩種方法在大多數(shù)患者中均提供充分的整體疼痛控制，但是后者明顯減少氫嗎啡酮的用量。

3.3 枸櫞酸舒芬太尼 舒芬太尼的鎮(zhèn)痛強度是嗎啡的1000倍，作用受體為高選擇μ受體激動劑，廣泛用于對阿片耐受患者的癌痛管理。一項回顧性研究中[32]，比較PCIA前、PCIA后4 h 和PCIA 停止時的NRS 疼痛評分。舒芬太尼組PCIA 前平均NRS 評分為（4.9±1.0）分；PCIA 后4 h，NRS 評分降至（2.0±1.0）分；PCIA 停用后，降至（1.7±0.7）分，疼痛得到明顯緩解。另有研究顯示[34]，120例Ⅲ～Ⅳ期癌癥中重度疼痛患者，舒芬太尼PCSA 與嗎啡PCSA 相比，鎮(zhèn)痛效果更好，生活質(zhì)量更高，不良反應(yīng)更少。

3.4 藥物的等效換算及配置后藥物的有效期 常用阿片類藥物的等效換算劑量為：口服嗎啡片60 mg=羥考酮片30～40 mg=嗎啡注射劑20 mg=氫嗎啡酮注射劑3 mg=舒芬太尼注射劑20 μg。配置于PCA 泵中的藥物，嗎啡的有效期約為10 d，氫嗎啡酮的有效期約為15 d[35]。

4 阿片類藥物的不良反應(yīng)及處理

雖然通過PCA技術(shù)給藥，使阿片類藥物的不良反應(yīng)發(fā)生和嚴(yán)重程度均明顯減少，但任何途徑給藥，均無法完全避免藥物不良反應(yīng)。

4.1 惡心、嘔吐 惡心、嘔吐是PCA使用過程中最常見的藥物不良反應(yīng)，但一般程度較輕。常用的治療藥物有甲氧氯普胺、異丙嗪等。

4.2 皮膚瘙癢 一項對照研究顯示[36]：口服嗎啡治療組皮膚瘙癢發(fā)生率明顯高于舒芬太尼PCIA 組。氫嗎啡酮注射劑引起皮膚瘙癢的發(fā)生率為劑量依賴性，可使用抗組胺藥物處理。

4.3 呼吸抑制 嚴(yán)重呼吸抑制在臨床上極為罕見[37]，若出現(xiàn)，需及時停止阿片類藥物，給予納洛酮0.4～2 mg 拮抗，必要時可使用人工或機械輔助通氣，保持呼吸道通暢。

5 PCA的管理

5.1 加強宣教和培訓(xùn) 應(yīng)用皮下持續(xù)輸注鎮(zhèn)痛前，需與患者和家屬溝通，并簽署知情同意書；為患者和家屬培訓(xùn)該鎮(zhèn)痛方法和正確操作儀器的知識；禁止患者和家屬自行調(diào)整泵PCA的各種參數(shù)，應(yīng)強調(diào)只允許患者本人或授權(quán)人按壓解救劑量的給藥按鈕，不允許患者的家屬、護工等其他人隨意按壓給藥按扭。根據(jù)患者及家屬不同的文化層次，詳細介紹自控鎮(zhèn)痛泵術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的確切性和安全性，提高使用PCA的認(rèn)知，讓患者清楚自己在鎮(zhèn)痛治療中所起的積極作用（包括如實匯報疼痛情況及自主給藥）。

5.2 監(jiān)測與疼痛評估 皮下持續(xù)輸注鎮(zhèn)痛時，需監(jiān)測患者基本生命體征，包括血壓、心率、體溫、呼吸頻率、血氧飽和度。根據(jù)患者的疼痛程度，應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥物的劑量確定監(jiān)測時間，定時、動態(tài)和全面評估鎮(zhèn)痛效果，尤其在應(yīng)用初期和劑量調(diào)整時，需要密切監(jiān)測與評估，建議住院治療。

5.3 加強疼痛護理 自控鎮(zhèn)痛泵的護理重點是注意觀察鎮(zhèn)痛泵是否有效的工作，加強巡視，正確評估患者的疼痛情況，以保證良好的鎮(zhèn)痛效果。

5.4 加強隨訪管理 專人專職完成全部PCA隨訪的管理工作、主動有計劃和預(yù)見性地保障有效鎮(zhèn)痛。注意觀察疼痛情況，傾聽患者的主訴，及時調(diào)整給藥量，處理PCA鎮(zhèn)痛藥的不良反應(yīng)，提高患者的舒適度。

6 小結(jié)

難治性癌痛患者雖然占整個癌痛患者的少數(shù)，但是卻是癌痛治療中的一個“壁壘”，大部分的難治性癌痛需要早期進行微創(chuàng)介入治療才能得到有效的緩解。PCA因其創(chuàng)傷小、藥物起效迅速、血藥濃度穩(wěn)定、最大化按需給藥的特點，易被患者接受，是難治性癌痛的有效治療措施之一；PCA 技術(shù)作為傳統(tǒng)藥物鎮(zhèn)痛的補充措施，用于癌痛患者阿片類藥物的劑量滴定，頻繁爆發(fā)痛的控制、吞咽困難、胃腸道功能障礙以及臨終患者的持續(xù)鎮(zhèn)痛治療，能夠持續(xù)、有效的消除／緩解疼痛，最大限度提高生活質(zhì)量，降低藥物的不良反應(yīng)，將疼痛及治療帶來的心理負擔(dān)降至最低。適用于使用無創(chuàng)方法不能有效緩解疼痛的患者；皮下持續(xù)輸注給藥在患者的舒適度及生活質(zhì)量方面比口服和靜脈給藥途徑具有更多的優(yōu)點，可有效地減少患者體內(nèi)阿片類藥物濃度的峰谷波動，防止藥物過量，現(xiàn)已廣泛用于臨床治療；PCA 技術(shù)并發(fā)癥少，監(jiān)測、管理與護理相對簡便，患者的依從性好、安全性高，醫(yī)療費用較低，非常適于住院和居家應(yīng)用，還常用于姑息治療中的疼痛與癥狀控制[5]。