別嘌醇致藥物超敏綜合征并發(fā)真菌感染一例

付蘭紅 盛 楠

臨床資料患者，女，65歲。因“全身水腫性紅斑脫屑伴瘙癢6周，發(fā)熱1天”于2017年5月12日收入院?；颊?個(gè)月前因患“高尿酸血癥”在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診予別嘌醇(劑量不詳)治療，當(dāng)服藥至第26天時(shí)軀干部出現(xiàn)少量紅色丘疹，患者未重視，仍繼續(xù)口服該藥物；1周后出現(xiàn)發(fā)熱及嘔吐，軀干部皮疹漸增多，瘙癢明顯，在當(dāng)?shù)匦l(wèi)生所予葡萄糖酸鈣靜脈滴注，一天后熱退至正常，治療5天后皮損未見改善，且逐漸蔓延至面部及四肢。遂于2017年4月11日就診于當(dāng)?shù)厝嗣襻t(yī)院，擬診為“重癥藥疹”收入院，同時(shí)停用別嘌醇，查肝功能ALT 168 U/L、AST 58 U/L，予甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg、異甘草酸美150 mg、葡萄糖酸鈣注射液1 g、維生素C3 g、蘭美欣30 mg靜滴及氯化鉀緩釋片1g，日2次?；颊咦栽V用藥后皮疹稍好轉(zhuǎn)，于4月16日甲潑尼龍琥珀酸鈉減量至60 mg，4月21日減量至40 mg，當(dāng)4月27日減量至30 mg時(shí)，全身出現(xiàn)大片紅斑、脫屑，面部以潮紅、水腫為主；全身乏力、皮膚感疼痛，無(wú)發(fā)熱及嘔吐；于5月8日糖皮質(zhì)激素加量至80 mg，復(fù)查肝功能ALT 246 U/L、AST 72 U/L，且出現(xiàn)咳嗽、咳痰。由于病情漸加重，于5月12日來(lái)我院就診，擬診為“紅皮病型藥疹”收入院?；颊咦园l(fā)病以來(lái)飲食、睡眠尚可，發(fā)熱、乏力，咳嗽、咳痰，無(wú)惡心、嘔吐、腹痛及腹瀉。既往有高血壓、高脂血癥30年且口服降壓藥及降血脂藥物3個(gè)月，高尿酸血癥史且口服別嘌醇1個(gè)月，膽結(jié)石史，腰椎治脫術(shù)史。查體：體溫38.8℃、脈搏98次/分、呼吸20次/分、血壓130/82 mmHg，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，眼瞼無(wú)水腫，鞏膜無(wú)黃染，雙瞳孔等大等圓，對(duì)光反射存在，咽紅，扁桃體無(wú)腫大，雙肺聞及干濕啰音。腹軟，肝脾未觸及。雙下肢無(wú)水腫，生理反射存在，病理反射未引出。皮膚科情況：面頸部潮紅、水腫，伴少量脫屑。軀干部大片紅斑，伴大量脫屑。四肢彌漫性紅斑、斑丘疹。全身皮損觸痛明顯?？谇火つぜ巴怅幬匆娛芾邸?shí)驗(yàn)室檢查及輔助檢查：血常規(guī)：WBC 8.79×109/L，NE 71.5%，RBC 4.2×1012/L，HB 147.0 g/L，PLT 112×109/L，C-反應(yīng)蛋白7 mg/L；尿常規(guī)：蛋白(+-)，白細(xì)胞(+-)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)49/L；血生化綜合：谷丙轉(zhuǎn)氨酶257 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶77 U/L，總膽紅素25.9 μmol/L，直接膽紅素10.9 μmol/L，堿性磷酸酶41 U/L,白蛋白/球蛋白1.71 g/L，甘油三脂2.52 mmol/L，葡萄糖9.08 mmol/L，糖化血紅蛋白6.2%，尿素8.82 mmol/L，尿酸449 μmol/L。免疫球蛋白G 7.50 g/L，免疫球蛋白A 1.03 g/L，免疫球蛋白M 1.35 g/L，補(bǔ)體C3 1.11 g/L，補(bǔ)體C4 0.12 g/L；風(fēng)疹I(lǐng)gG弱陽(yáng)性，麻疹及EB抗體均陰性；HSV1-IgG(+)，HSV1-IgM、 HSV2-IgG、HSV2-IgM均(-)；HBsAb(+)，HBsAg、HBcAb、HBeAg、HBeAb、HCV均(-)；胸片(正側(cè)位)示:雙肺紋理增粗；B超示膽結(jié)石，子宮萎縮；髖關(guān)節(jié)骨密度示骨量低下；HLA-B*高分辨率等位基因B*44:02 B*58:01；凝血因子、糞常規(guī)、性病三項(xiàng)及心電圖均未見明顯異常。外院CT平掃示：兩肺多發(fā)局限性肺氣腫，局部肺大皰形成；左肺下葉索條；主動(dòng)脈及冠脈管壁鈣化；雙側(cè)胸膜增厚。結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查，考慮為別嘌醇引起的藥物超敏綜合征(DHS)。予甲潑尼龍80 mg/d、美能60 mL/d靜滴、泮托拉唑鈉40 mg/d及阿奇霉素0.5 g/d靜滴，雙環(huán)醇片降肝酶、鈣爾奇D、補(bǔ)達(dá)秀、拜糖平及格華止降血糖等對(duì)癥支持治療，入院第4天患者咳嗽加重，痰液真菌鏡檢示陽(yáng)性，予伊曲康唑0.2 g 日2次，口服抗真菌治療。由于癥狀未明顯好轉(zhuǎn)，于入院第6天靜注人免疫球蛋白200 mg/d×2天、400 mg/d×3天，治療后患者全身皮損明顯好轉(zhuǎn)，紅斑逐漸消退，咳嗽及咳痰較前明顯好轉(zhuǎn)。兩次痰真菌培養(yǎng)送檢，結(jié)果回報(bào)均示煙曲霉生長(zhǎng)，藥敏結(jié)果示對(duì)伊曲康唑(>8 μg/mL)、氟康唑(>64 μg/mL)、特比萘芬(>8 μg/mL)、酮康唑(>8 μg/mL)、萘替芬(>8 μg/mL)、聯(lián)苯芐唑(>8 μg/mL)、益康唑(>8 μg/mL)、制霉菌素(>8 μg/mL)均耐藥。5月25日復(fù)查血生化：谷丙轉(zhuǎn)氨酶25 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶17 U/L，尿素7.48 mmol/L，尿酸346 μmol/L，肌酐60 μmol/L。遂予甲潑尼龍減量至60 mg/d靜滴，12 mg/d口服(下午4點(diǎn))。雙下肢出現(xiàn)散在瘀點(diǎn)，復(fù)查血常規(guī)：WBC 6.01×109/L，NE 87.3%，RBC 3.76×1012/L，HB 110.8 g/L，PLT 69×109/L，C-反應(yīng)蛋白<1 mg/L；凝血酶時(shí)間測(cè)定25.2 s。由于患者病情基本控制且大部分皮損消退，于6月1日好轉(zhuǎn)出院，建議到綜合醫(yī)院繼續(xù)治療。

討論DHS是藥物引起的特異質(zhì)反應(yīng)，特點(diǎn)是發(fā)熱、皮疹以及內(nèi)臟損害特別是肝炎的三聯(lián)征。皮損初發(fā)多為斑丘疹或多形性紅斑，更為嚴(yán)重者表現(xiàn)為伴面部水腫的剝脫性皮炎、Stevens-Johnson綜合征(SJS)、中毒性表皮壞死松解癥。通常在服用原因藥物之后2～6周(平均3周)發(fā)病。其癥狀于停用致敏藥物之后仍持續(xù)發(fā)展并轉(zhuǎn)為遷延化，往往經(jīng)過(guò)1個(gè)月以上緩解，典型DHS臨床表現(xiàn)顯示雙峰性。致死率大約10%，主要死于重癥肝炎。引起DHS的致敏藥物多見于卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、拉莫三嗪、氨苯砜、水楊酸偶氮磺胺吡啶、阿巴卡韋(abacavir'非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)、美西律、別嘌醇及米諾環(huán)素。近年來(lái)，有磷酸可待因和氨基氰引起DHS的報(bào)道[1]。國(guó)外有報(bào)道別嘌醇引起的DHS與人白細(xì)胞抗原HLA-B*5801基因有很強(qiáng)的相關(guān)性[2]。本例患者雖然同時(shí)有服多種藥物史，但根據(jù)詢問(wèn)病史、用藥時(shí)間及藥物引起藥疹的潛伏期，且檢查患者HLA-B*高分辨率等位基因B位點(diǎn)可能，可確定該病例由別嘌醇致藥物超敏綜合征。DHS的治療原則，停用可疑致敏藥物，大量糖皮質(zhì)激素靜脈滴注，防治繼發(fā)感染，注意補(bǔ)鉀和維持電解質(zhì)平衡，靜脈注射人免疫球蛋白，免疫抑制劑等必要時(shí)血漿置換，加強(qiáng)護(hù)理[3]。糖皮質(zhì)激素對(duì)機(jī)體免疫反應(yīng)有多個(gè)環(huán)節(jié)的抑制作用，但可削弱機(jī)體的抵抗力，容易誘發(fā)病毒、細(xì)菌、真菌等感染，或機(jī)體內(nèi)隱性感染病灶擴(kuò)展和播散[4]。由于該患者入院前在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院已用中至大劑量糖皮質(zhì)激素治療1個(gè)月，患者出現(xiàn)血糖升高及咳嗽、咳痰，痰液檢測(cè)示真菌感染，考慮由糖皮質(zhì)激素引起的不良反應(yīng)。故該病例予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合人免疫球蛋白及伊曲康唑治療，患者病情明顯好轉(zhuǎn)，皮損基本消退。