涉及婦女的藥物臨床試驗(yàn)倫理審查要素探討

盧嘉麗，陳怡祿，馮 瓊

(廣州市婦女兒童醫(yī)療中心倫理委員會(huì)，廣東 廣州 510623，lujiali361@163.com)

2020年7月1日起施行的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》中指出，倫理委員會(huì)在履行職責(zé)時(shí)應(yīng)特別關(guān)注弱勢(shì)受試者[1]。婦女通常并不被視為弱勢(shì)受試者，但是因其可懷孕生育的特點(diǎn)，育齡期婦女尤其是孕婦、哺乳期婦女參加藥物臨床試驗(yàn)，涉及生育能力、妊娠、胎兒和嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)和受益，因此在倫理審查時(shí)同樣需要給予特別關(guān)注。廣州市婦女兒童醫(yī)療中心于2012年10月獲得藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定。臨床試驗(yàn)的受試人群均為婦女和兒童。結(jié)合臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的審查經(jīng)驗(yàn)，本文對(duì)育齡期婦女以及孕婦、哺乳期婦女參加藥物臨床試驗(yàn)的相關(guān)倫理問(wèn)題進(jìn)行探討并提出建議，以便更好地保護(hù)婦女受試者的健康和權(quán)益，保證藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。

1 育齡期婦女、孕婦、哺乳期婦女參加藥物臨床試驗(yàn)的重要性

試驗(yàn)藥物可能會(huì)給育齡期婦女的生育能力和胎兒的發(fā)育帶來(lái)不良影響，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)在二十世紀(jì)曾立法限制育齡期婦女參加新藥臨床試驗(yàn)。涉及人的臨床試驗(yàn)應(yīng)包含不同性別的人群，這樣試驗(yàn)結(jié)果才能使該疾病的所有患者群體都受益。將育齡期婦女排除在臨床試驗(yàn)之外，剝奪了她們從臨床試驗(yàn)中獲取新的健康知識(shí)的權(quán)利，實(shí)際上是不公平的。臨床試驗(yàn)人群中如果沒(méi)有婦女受試者，也就缺乏了藥物在婦女群體中作用的健康數(shù)據(jù)，從而影響這些人群的藥物開發(fā)和使用[2]。針對(duì)這種情況，F(xiàn)DA在二十世紀(jì)九十年代頒布了針對(duì)性別研究和評(píng)價(jià)的指南，強(qiáng)調(diào)在臨床試驗(yàn)中受試者應(yīng)包括兩性人群，以及在育齡期婦女進(jìn)行臨床研究的注意事項(xiàng)等。《赫爾辛基宣言》(2013修訂版)指出，“應(yīng)使那些在醫(yī)學(xué)研究中缺乏代表性的人群有適當(dāng)?shù)臋C(jī)會(huì)參加研究”[3]。國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)(CIOMS)指出，婦女必須被納入健康相關(guān)的研究中，除非有合理的科學(xué)理由將她們排除在外[4]。因此，納入育齡期婦女參加臨床試驗(yàn)是符合醫(yī)學(xué)倫理原則和有必要的。

孕婦和哺乳期婦女因其生理的特殊性不屬于常規(guī)納入藥物臨床試驗(yàn)的人群，但是她們?cè)谠衅?、哺乳期用藥的現(xiàn)象十分普遍，而且這些藥物很多時(shí)候并沒(méi)有經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)以確定其在孕期和哺乳期的安全性和有效性[5]。將孕婦和哺乳期婦女排除在臨床試驗(yàn)之外的后果是，她們所使用的藥物對(duì)于其妊娠、胎兒和嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)和受益缺乏臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。很多臨床試驗(yàn)階段沒(méi)有這些人群參加過(guò)的新藥上市后，藥品說(shuō)明書在“妊娠期用藥”“哺乳期用藥”項(xiàng)都只能用“尚不明確”“慎用”等表述，這給她們用藥帶來(lái)了極大的困難。因此，在獲取最佳前期研究數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)出科學(xué)、合理的藥物臨床試驗(yàn)方案并嚴(yán)格按照規(guī)范實(shí)施，對(duì)保障妊娠期、哺乳期婦女用藥需求有重要意義。

2 育齡期婦女、孕婦、哺乳期婦女在藥物臨床試驗(yàn)中的特殊性

育齡期婦女具有生育能力，如果在參加臨床試驗(yàn)過(guò)程中懷孕，可能會(huì)給自身及胎兒帶來(lái)未知的風(fēng)險(xiǎn)，因此在臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施過(guò)程中都需要予以特殊考慮和特別關(guān)注。除了生殖系統(tǒng)外，女性在身高、體重、體脂含量、生理周期激素水平變化、飲食健康習(xí)慣等方面因素都與男性具有一定的差異，可能影響試驗(yàn)藥物的體內(nèi)行為、安全性和有效性[2]。目前我國(guó)在藥物研發(fā)階段還沒(méi)有規(guī)定要求針對(duì)性別差異進(jìn)行研究、分析和評(píng)價(jià)，但是可以預(yù)期這是一個(gè)醫(yī)學(xué)臨床研究的發(fā)展趨勢(shì)。

孕婦和哺乳期婦女具有特殊的生理和健康需求。懷孕期間，孕婦的生理特性均發(fā)生顯著變化，包括血容量、體脂、激素水平等，導(dǎo)致妊娠與非妊娠婦女在接觸同等劑量的藥物時(shí)會(huì)產(chǎn)生敏感性的差異[6]。另外，胎兒在孕婦體內(nèi)還處于未發(fā)育完全階段，而大多數(shù)藥物都能穿過(guò)胎盤屏障[7]，使得胎兒更容易接觸到這些藥物而可能產(chǎn)生不良后果。同理，如果哺乳期婦女參加藥物臨床試驗(yàn)，那么其哺乳的嬰兒可能因攝入母乳而接觸到試驗(yàn)藥物。因此，把孕婦或哺乳期婦女納入藥物臨床試驗(yàn)，除了要考慮該群體自身的特殊性，還要顧及對(duì)其胎兒或嬰兒的影響。

3 涉及育齡期婦女的藥物臨床試驗(yàn)倫理審查要素

3.1 納入育齡期婦女的前提

計(jì)劃納入育齡期婦女的藥物臨床試驗(yàn)，除了要遵循現(xiàn)有的國(guó)際倫理原則和我國(guó)的倫理規(guī)范，還應(yīng)考慮這類人群的生理特性。不論是針對(duì)婦科疾病還是婦女作為代表群體參加的藥物臨床試驗(yàn)，首先要對(duì)試驗(yàn)中使用的藥物(包括對(duì)照藥)進(jìn)行評(píng)估，如果通過(guò)前期研究證實(shí)或懷疑有致畸或影響生育能力的藥物，那么就不能把育齡期婦女作為受試者納入。如果試驗(yàn)藥物對(duì)孕婦、胎兒或嬰兒有潛在風(fēng)險(xiǎn)，則應(yīng)明確排除孕婦和哺乳期婦女。研究者應(yīng)保證育齡期婦女通過(guò)妊娠檢查，以及研究期間獲得有效的避孕方法。盡管如此，育齡期婦女受試者仍有可能在研究過(guò)程中懷孕，因此方案中應(yīng)包括有效的應(yīng)對(duì)措施，甚至需要明確說(shuō)明試驗(yàn)結(jié)束后多久才能懷孕。

3.2 知情同意

對(duì)于育齡期婦女參加的藥物臨床試驗(yàn)，知情同意應(yīng)重點(diǎn)告知在試驗(yàn)過(guò)程中懷孕的風(fēng)險(xiǎn)、應(yīng)對(duì)措施以及以下信息：試驗(yàn)中使用的藥物可能對(duì)孕婦和胎兒具有不可預(yù)測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)；試驗(yàn)過(guò)程中如發(fā)現(xiàn)懷孕，應(yīng)立即通知研究者；懷孕后有自主選擇是否終止妊娠的權(quán)利。如果受試者決定繼續(xù)妊娠，應(yīng)進(jìn)行針對(duì)妊娠隨訪以及孩子健康信息收集的知情同意。

涉及育齡期婦女的臨床試驗(yàn)只需要婦女本人的知情同意，配偶或家屬的許可絕不能代替?zhèn)€體的知情同意。婦女在決定參加試驗(yàn)前可以與其配偶或家屬商量，或者自愿地獲得他們的許可，這在倫理上是允許的[8]。

3.3 特殊保護(hù)措施

對(duì)于育齡期婦女參加臨床試驗(yàn)，方案中應(yīng)有特殊的保護(hù)措施，包括：入組前的妊娠檢查；有效避孕方法的建議；一旦懷孕后給受試者充分的思考來(lái)決定是否繼續(xù)妊娠；如果受試者選擇終止妊娠，應(yīng)提供安全、合法的人工流產(chǎn)保障；如果受試者選擇繼續(xù)妊娠，必須向其本人、胎兒及出生后的嬰兒提供醫(yī)學(xué)隨訪和必要的檢查，以保證受試者及其嬰兒的健康。

4 涉及孕婦、哺乳期婦女的藥物臨床試驗(yàn)倫理審查要素

4.1 納入孕婦、哺乳期婦女的前提

孕婦、哺乳期婦女在藥物臨床試驗(yàn)中屬于弱勢(shì)群體[9]，納入應(yīng)首先要強(qiáng)調(diào)必要性：臨床試驗(yàn)必須是針對(duì)該群體特有的疾病或健康問(wèn)題且不能由其他群體替代實(shí)施；當(dāng)試驗(yàn)對(duì)該群體沒(méi)有直接受益時(shí)，試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)一般不得大于最小風(fēng)險(xiǎn)，除非該臨床試驗(yàn)具有重大社會(huì)價(jià)值，經(jīng)倫理委員會(huì)同意，試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)程度可略有增加[4]。

涉及孕婦、哺乳期婦女的藥物臨床試驗(yàn)除了必須遵循公認(rèn)的科學(xué)原則，還應(yīng)當(dāng)提供動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床前研究關(guān)于致畸、致突變方面的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，以及在以一般人群為受試者的研究中獲得的有效性與安全性的可靠證據(jù)。即使進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，仍不能保證試驗(yàn)藥物絕對(duì)沒(méi)有致畸或致突變的問(wèn)題，因此對(duì)于孕婦、哺乳期婦女參加藥物臨床試驗(yàn)，研究者和倫理委員會(huì)應(yīng)當(dāng)極為審慎地考量其必要性和合理性。

4.2 風(fēng)險(xiǎn)與受益

以孕婦、哺乳期婦女為受試者的臨床試驗(yàn)不僅要考量受試者本人的風(fēng)險(xiǎn)和受益，還應(yīng)綜合考慮該試驗(yàn)對(duì)胎兒或嬰兒可能帶來(lái)的影響，尤其要特別關(guān)注試驗(yàn)是否會(huì)給受試者及其子代帶來(lái)嚴(yán)重、不可逆的傷害。

風(fēng)險(xiǎn)和受益的判斷應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)的目的來(lái)考慮：針對(duì)孕婦健康的試驗(yàn)，以孕婦的利益為優(yōu)先，且試驗(yàn)對(duì)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)降到了最低；針對(duì)妊娠的試驗(yàn)，對(duì)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)程度應(yīng)不大于最小風(fēng)險(xiǎn)；針對(duì)宮內(nèi)胎兒的試驗(yàn)，對(duì)胎兒的預(yù)期受益應(yīng)大于且能合理解釋其涉及的風(fēng)險(xiǎn)[9]。不論什么目的，都應(yīng)遵循風(fēng)險(xiǎn)最小化原則：①具有潛在個(gè)人利益的臨床試驗(yàn)，潛在的個(gè)人利益應(yīng)大于風(fēng)險(xiǎn)；②沒(méi)有潛在個(gè)人利益的臨床試驗(yàn)，風(fēng)險(xiǎn)程度不得超過(guò)最小風(fēng)險(xiǎn)；③當(dāng)臨床試驗(yàn)具有重大的社會(huì)價(jià)值，且該試驗(yàn)只能對(duì)孕婦或哺乳期婦女進(jìn)行時(shí)，倫理委員會(huì)可以同意試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)程度略高于最小風(fēng)險(xiǎn)。

4.3 知情同意

孕婦、哺乳期婦女參加臨床試驗(yàn)前除了基本的知情同意要素外，還應(yīng)當(dāng)被告知：試驗(yàn)對(duì)她們自身、妊娠和胎兒、哺乳和嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)；如果風(fēng)險(xiǎn)不確定或風(fēng)險(xiǎn)證據(jù)不足時(shí)，也應(yīng)明確說(shuō)明；同時(shí)也應(yīng)該說(shuō)明妊娠的不良結(jié)局與參加試驗(yàn)沒(méi)有必然的聯(lián)系。

孕婦是對(duì)其本人和其胎兒接受試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)作出最終決定的人，絕不允許由其他人的許可取代孕婦的個(gè)人知情同意。針對(duì)孕婦或妊娠的試驗(yàn)，如果孕婦愿意，可以與胎兒父親協(xié)商，但后者不應(yīng)擁有決定權(quán)。針對(duì)宮內(nèi)胎兒的試驗(yàn)，還需要獲得胎兒父親的知情同意，如果胎兒父親身份或下落不明，或無(wú)民事行為能力，則可以只獲得孕婦本人的知情同意。哺乳期婦女參加的臨床試驗(yàn)，如果涉及嬰兒，也需要獲得嬰兒父親的知情同意。對(duì)于選擇終止妊娠的受試者，研究者應(yīng)當(dāng)充分告知終止妊娠的相關(guān)信息，包括終止妊娠的風(fēng)險(xiǎn)、時(shí)機(jī)和方法等，但研究者無(wú)權(quán)參與決定。

4.4 特殊保護(hù)措施

申辦者應(yīng)在藥物臨床試驗(yàn)開展前與研究者充分地溝通，通過(guò)完善的方案設(shè)計(jì)和規(guī)范的操作流程，最大限度地降低因試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理或操作不當(dāng)而產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。試驗(yàn)方案應(yīng)包括對(duì)孕婦或哺乳期婦女的嚴(yán)格保護(hù)措施，如風(fēng)險(xiǎn)防控計(jì)劃、用藥前的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、用藥后的跟蹤調(diào)查、妊娠結(jié)果和子代健康狀況的監(jiān)測(cè)計(jì)劃等。在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，研究者應(yīng)確保風(fēng)險(xiǎn)的防控設(shè)施齊全，一旦發(fā)現(xiàn)藥物對(duì)孕婦的身體造成傷害，應(yīng)及時(shí)采取搶救措施，將傷害控制到最低。

如果試驗(yàn)過(guò)程中可能涉及放棄妊娠，應(yīng)當(dāng)在試驗(yàn)前評(píng)估并保證婦女能夠獲得合法、及時(shí)和安全的終止妊娠措施。對(duì)于決定終止妊娠的受試者，研究者應(yīng)確保終止妊娠所采取的措施安全、風(fēng)險(xiǎn)最小化。如果母乳喂養(yǎng)的嬰兒可能因通過(guò)攝入母乳而接觸到試驗(yàn)藥物，此類試驗(yàn)還應(yīng)根據(jù)涉及嬰兒的倫理規(guī)則進(jìn)行審查。

5 結(jié)語(yǔ)

育齡期婦女、孕婦和哺乳期婦女參加臨床試驗(yàn)的合理性和重要性已經(jīng)在國(guó)內(nèi)外的倫理規(guī)范和指南中得到了共識(shí)，但是由于該群體尤其是孕婦的特殊性，以她們?yōu)閷?duì)象開展的藥物臨床試驗(yàn)還存在一些倫理問(wèn)題。孕婦特殊的生理因素導(dǎo)致藥物的體內(nèi)過(guò)程復(fù)雜且難以預(yù)測(cè)。雖然從早期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可以獲知藥物的潛在危害，但物種間的差異致使藥物用于孕婦和胎兒具有不確定性。這種風(fēng)險(xiǎn)和受益的不平衡是孕婦參加藥物臨床試驗(yàn)面臨的主要倫理問(wèn)題以及受阻的重要原因[6]。此外，在法規(guī)指南和專家共識(shí)方面，婦女參加藥物臨床試驗(yàn)的關(guān)注度還有待提升。原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局在2016年發(fā)布了《兒科人群藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，給兒童藥物臨床試驗(yàn)提供了很好的指導(dǎo)[10]。我國(guó)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》和《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》等法規(guī)文件中雖然有提到對(duì)孕婦等弱勢(shì)受試者進(jìn)行特殊保護(hù)，但僅限于倫理原則層面，并未有具體操作細(xì)則[11]。綜合上述問(wèn)題，建立細(xì)致、完善的法律法規(guī)和統(tǒng)一的倫理審查標(biāo)準(zhǔn)，是確保藥物臨床試驗(yàn)規(guī)范、有效開展的必要保障。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)指南原則和審查經(jīng)驗(yàn)，從納入前提、風(fēng)險(xiǎn)與受益、知情同意、特殊保護(hù)措施等倫理審查要素進(jìn)行了分析和探討，以期業(yè)內(nèi)對(duì)涉及婦女的藥物臨床試驗(yàn)給予更多關(guān)注和討論，并形成具體的、同質(zhì)化的倫理審查標(biāo)準(zhǔn)。只有在申辦者、研究者、研究機(jī)構(gòu)和倫理委員會(huì)共同協(xié)作的基礎(chǔ)上，通過(guò)對(duì)試驗(yàn)全過(guò)程的嚴(yán)格監(jiān)控，才能最大限度地保障婦女的健康和權(quán)益，保證藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。