整形與美容醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)風(fēng)險管理探討

■ 車宇航 鄭益略 黃長瑾 王永前 裴 曄 蔣海越 閆 言

隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展、社會環(huán)境和人們思想觀念上的變化，整形與美容行業(yè)得到迅速發(fā)展，新的醫(yī)療器械產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)[1]。臨床試驗(yàn)是整形與美容醫(yī)療器械上市前的必經(jīng)階段，發(fā)揮著評價醫(yī)療器械安全性和有效性的作用。設(shè)計科學(xué)、管理規(guī)范的臨床試驗(yàn)是保證獲得科學(xué)、真實(shí)、可靠臨床數(shù)據(jù)的必要環(huán)節(jié)。而基于風(fēng)險規(guī)避的質(zhì)量保證體系是獲得高質(zhì)量臨床試驗(yàn)的前提。由于風(fēng)險一直存在、不可消除，且不以人的意志為轉(zhuǎn)移，故在實(shí)際工作中需要通過各種有效的風(fēng)險管理方法，減輕風(fēng)險發(fā)生時的損失或降低風(fēng)險事件發(fā)生的概率[2]。本文通過對整形與美容醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中存在的風(fēng)險進(jìn)行分析，提高醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)相關(guān)人員的風(fēng)險認(rèn)識并加強(qiáng)監(jiān)管。

1 整形與美容醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)

1.1 整形與美容醫(yī)療器械多樣化

整形外科是多個學(xué)科交叉的科學(xué)，除傳統(tǒng)燒傷整形外科外還涉及口腔科、骨科、兒科、普通外科、皮膚科等，與心理學(xué)、社會學(xué)等非醫(yī)學(xué)專業(yè)也有諸多聯(lián)系。整形美容外科的手術(shù)范圍從頭頸部到四肢軀干，從皮膚毛發(fā)到骨骼肌肉，從血管到神經(jīng)，幾乎包含了除胸腹腔臟器之外的所有人體解剖部位。因此，在整形美容外科領(lǐng)域中，涉及的醫(yī)療器械種類眾多，包括Ⅲ類植入器械，如透明質(zhì)酸、擴(kuò)張器、硅膠假體、骨再生材料、骨導(dǎo)助聽器等，以及Ⅱ類非植入材料，如鼻托、熱塑板、牙頜牽引器等，覆蓋治療、診斷、檢測等多個研究領(lǐng)域，集材料學(xué)、工程力學(xué)、生物學(xué)等基礎(chǔ)學(xué)科于一體，極具多學(xué)科復(fù)合的特性。而且一種材料可能存在幾種不同類型的醫(yī)療器械產(chǎn)品。以微整形中的常用材料透明質(zhì)酸為例，可分為交聯(lián)和非交聯(lián)兩種類型，國內(nèi)外此類產(chǎn)品可達(dá)數(shù)十種。另外，根據(jù)申請注射部位的不同，可能需要實(shí)施不同的臨床試驗(yàn)。眾多的醫(yī)療器械種類對臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和研究者在項(xiàng)目篩選和實(shí)施過程中如何判斷不同類型試驗(yàn)設(shè)計的科學(xué)性、安全性和可操作性提出了更高要求。

1.2 整形與美容醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理不成熟

我國的醫(yī)療器械尤其是整形與美容醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)起步較晚，相關(guān)管理制度尚不完善。2004年，原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》[3]。經(jīng)過十幾年的探索，對醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)認(rèn)識不斷深入，臨床試驗(yàn)監(jiān)管要求進(jìn)一步規(guī)范。為此，國家藥品監(jiān)督管理局自2016年以來先后發(fā)布了《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械拓展性臨床試驗(yàn)管理規(guī)定（試行）》等，發(fā)揮了值得肯定的指導(dǎo)意義[4]。但在臨床試驗(yàn)實(shí)質(zhì)開展過程中，這些指導(dǎo)原則覆蓋范圍仍顯不足。此外，雖然整形與美容外科行業(yè)整體發(fā)展迅速，對于當(dāng)下的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)來說，能夠全面開展各類整形與美容醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的專業(yè)科室相對較少，可以借鑒的管理經(jīng)驗(yàn)相對缺乏。我國整形與美容醫(yī)療器械行業(yè)發(fā)展階段，有些申辦者擁有獨(dú)立的研發(fā)部，經(jīng)驗(yàn)豐富，但一些申辦者沒有臨床試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)，被授權(quán)的合同研究組織（CRO）規(guī)范性意識不足、對臨床操作流程不熟悉，在利益面前容易產(chǎn)生違規(guī)操作、虛假信息等問題。

2 整形與美容醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)風(fēng)險管理

在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)風(fēng)險管理中，臨床試驗(yàn)參與各方應(yīng)當(dāng)從系統(tǒng)層面和臨床試驗(yàn)層面考慮[5]，從源頭出發(fā)，識別影響臨床試驗(yàn)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，制定相應(yīng)的臨床試驗(yàn)質(zhì)量保證體系。

2.1 系統(tǒng)風(fēng)險管理

2.1.1 團(tuán)隊(duì)建設(shè)。一項(xiàng)新臨床試驗(yàn)的實(shí)施需要研究員、器械管理員、申辦方、臨床試驗(yàn)協(xié)調(diào)員、臨床試驗(yàn)監(jiān)查員等各方人員參與。建立一支兼具臨床醫(yī)學(xué)、管理學(xué)、法學(xué)、循證醫(yī)學(xué)及科研方法學(xué)知識的復(fù)合型人才隊(duì)伍，可提升臨床試驗(yàn)的整體水平。然而目前整形與美容醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的團(tuán)隊(duì)建設(shè)與不斷加強(qiáng)的臨床試驗(yàn)審查之間存在較大矛盾，實(shí)際操作中不少參與人員為兼職，容易造成試驗(yàn)記錄不完善、審查不及時[6-7]。另外，由于研究費(fèi)用吸引力不大、對職稱晉升無明顯幫助等原因，整形醫(yī)生的參與積極性低，對臨床試驗(yàn)的了解程度少。這就要求臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中建立完整、科學(xué)、可行的培訓(xùn)和考核體系。在臨床試驗(yàn)前，通過加強(qiáng)啟動會培訓(xùn)，使研究者及參與各方熟悉掌握臨床試驗(yàn)方案、器械管理、不良事件處理及上報等程序。醫(yī)院要將臨床試驗(yàn)納入醫(yī)生臨床工作量和職稱晉升的統(tǒng)計當(dāng)中，并保障研究者發(fā)表相關(guān)學(xué)術(shù)文章的權(quán)益，激發(fā)研究者積極性。

2.1.2 平臺建設(shè)。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)除規(guī)定的機(jī)構(gòu)設(shè)置和硬件條件外，建立實(shí)時信息系統(tǒng)和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)墓芾碇贫韧瑯邮潜貍錀l件。電子信息化管理系統(tǒng)可與機(jī)構(gòu)日常工作、現(xiàn)行管理制度和臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程相結(jié)合，保證數(shù)據(jù)及時準(zhǔn)確錄入[8]。另外，由于整形與美容醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)普遍存在受試者為健康人群且入組快的特點(diǎn)，容易導(dǎo)致質(zhì)量管控不及時。電子信息系統(tǒng)可以將事后質(zhì)控變成實(shí)時質(zhì)控，使質(zhì)控人員能實(shí)時掌握、控制臨床試驗(yàn)進(jìn)度，準(zhǔn)確地對重要節(jié)點(diǎn)進(jìn)行監(jiān)查，真正做到及時發(fā)現(xiàn)、及時處理和必要時停止。嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范的質(zhì)控管理制度是軟件配備的前提條件。除廣義的管理制度、試驗(yàn)技術(shù)規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程外，建立整形與美容專業(yè)組質(zhì)控、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)質(zhì)控、申辦方監(jiān)察或第三方稽查等的質(zhì)量保證管理體系至關(guān)重要。其中，研究者是臨床試驗(yàn)的執(zhí)行者，因此專業(yè)科室質(zhì)量控制最為關(guān)鍵。研究者要加強(qiáng)與申辦方的溝通，增強(qiáng)自身對項(xiàng)目的理解。

2.1.3 倫理審查。建立倫理委員會是保護(hù)受試者權(quán)益的主要措施之一。倫理審查內(nèi)容范圍廣、工作繁瑣，倫理委員會應(yīng)根據(jù)自身行業(yè)特點(diǎn)著重關(guān)注相應(yīng)細(xì)節(jié)。很多整形與美容醫(yī)療器械需要長期存在于人體當(dāng)中，如骨生物材料、乳房硅膠假體、提拉線等，因此倫理委員會應(yīng)根據(jù)其特點(diǎn)及前期的動物和臨床試驗(yàn)，評估其對人體持續(xù)產(chǎn)生影響的時間，以確定試驗(yàn)方案中的安全性隨訪時間及頻率是否滿足要求[9]。整形與美容需求者大多是健康的求美者，對手術(shù)效果要求較高，而醫(yī)療器械的使用依賴操作者的技術(shù)水平，倫理委員會必須嚴(yán)格審核操作者的資質(zhì)和臨床業(yè)務(wù)水平。整形與美容的醫(yī)療費(fèi)用較高且多不在基本醫(yī)療保險報銷范圍內(nèi)，受試者容易受到價格的影響，故臨床試驗(yàn)中給予受試者的優(yōu)惠政策要符合倫理的要求。

2.2 臨床試驗(yàn)過程風(fēng)險管理

2.2.1 項(xiàng)目篩選。醫(yī)療器械產(chǎn)品研發(fā)人員多集中在物理、材料及工程學(xué)等領(lǐng)域，對于臨床試驗(yàn)工作比較陌生，對方案設(shè)計、項(xiàng)目管理、監(jiān)查等缺乏專業(yè)認(rèn)知，而且國內(nèi)整形與美容醫(yī)療器械企業(yè)整體發(fā)展水平參差不齊，對臨床試驗(yàn)工作的重視程度較低。因此，臨床試驗(yàn)申辦方可能將臨床試驗(yàn)項(xiàng)目全部委托給合同研究組織開展，導(dǎo)致對臨床試驗(yàn)全部過程的質(zhì)量把控度較差[10]。主要研究者在選擇項(xiàng)目時要選擇自己熟悉的領(lǐng)域，考慮項(xiàng)目的臨床需求和申辦方資質(zhì)，審核試驗(yàn)設(shè)計的安全性、科學(xué)性和可操作性，減少隨訪對受試者造成生活和工作上的不便，根據(jù)專業(yè)科室實(shí)際情況量力而行，寧缺毋濫。

2.2.2 知情同意。知情同意是保護(hù)受試者權(quán)益的有力措施，但目前在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中存在諸多問題，如知情同意書內(nèi)容不完整、忽視風(fēng)險等[11]。我國臨床試驗(yàn)尚無強(qiáng)制保險機(jī)制，這要求臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和倫理委員會在審查過程中要關(guān)注知情同意書中保險方案是否明確。整形與美容的醫(yī)療過程帶有市場消費(fèi)的特點(diǎn)，受試者對醫(yī)療服務(wù)的要求近乎挑剔，因此知情同意的交流顯得尤為重要。研究者盡量采用共同決策、共同承擔(dān)責(zé)任的模式，區(qū)分出重點(diǎn)內(nèi)容，利用圖片、視頻等多媒體系統(tǒng)讓受試者對試驗(yàn)產(chǎn)品、試驗(yàn)流程和可能的并發(fā)癥有直觀了解，并給予受試者充足的時間和空間考慮[12]。同時，研究者要從受試者的工作時間、來往交通、對醫(yī)療失敗的接受程度以及美容醫(yī)療的頻率等因素評估其依從性。整形與美容的手術(shù)成功與否很大程度上取決于受試者對審美的認(rèn)同，術(shù)前與受試者達(dá)成審美一致可有效降低風(fēng)險。

2.2.3 受試者篩選及管理。受試者篩選和管理貫穿于整個臨床試驗(yàn)過程中。研究者需要熟練掌握受試者入組排除標(biāo)準(zhǔn)。針對部分整形與美容醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中可能存在受試者入組較快、醫(yī)院職工參與過多的問題，研究者與受試者要充分溝通，評估受試者依從性，避免試驗(yàn)中途退出現(xiàn)象。盡量控制職工比例，這不僅是為了保障受試者權(quán)益，也是為了防止違反試驗(yàn)操作的事情發(fā)生，保障臨床試驗(yàn)的有效性。在試驗(yàn)過程中，研究者要在管理系統(tǒng)中設(shè)置隨訪時間節(jié)點(diǎn)，保持與受試者的聯(lián)系，加強(qiáng)依從性教育，并按方案規(guī)定進(jìn)行相應(yīng)篩查以及主要節(jié)點(diǎn)的療效評估，以保證受試者的安全以及數(shù)據(jù)結(jié)果的科學(xué)性。由于整形與美容醫(yī)療器械品類多、涉及知識范圍廣的特點(diǎn)，研究者要加強(qiáng)自身學(xué)習(xí)，以求充分了解醫(yī)療器械的使用方式、原理及常見的不良反應(yīng)，實(shí)時掌握試驗(yàn)中出現(xiàn)的不良事件情況，以保證受試者的安全。

2.2.4 數(shù)據(jù)管理。數(shù)據(jù)質(zhì)量和真實(shí)完整及可溯源性是整個臨床試驗(yàn)中重要的環(huán)節(jié)，是對整個臨床試驗(yàn)有效性和安全性進(jìn)行正確評價的基礎(chǔ)，是國家食品藥品監(jiān)督管理部門關(guān)注的核心要素[13]。原始數(shù)據(jù)的記錄包括訪視記錄、檢查報告、醫(yī)院信息系統(tǒng)、實(shí)驗(yàn)室信息記錄等，要遵循“有發(fā)生就有記錄”原則。任何紙質(zhì)的記錄都需要有操作者確認(rèn)以及簽字，尤其對于無法在系統(tǒng)中保存的記錄必須確保紙質(zhì)資料的完整性，必要時臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)可引入臨床試驗(yàn)項(xiàng)目管理系統(tǒng)（CTMS），在保證信息安全的前提下與醫(yī)院現(xiàn)有軟件系統(tǒng)對接，以提高數(shù)據(jù)管理水平。在整形與美容醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中，由于整形外科的術(shù)后評價常采用照相、三維掃描等方式采集信息，操作者要保持?jǐn)?shù)據(jù)的采集標(biāo)準(zhǔn)以保證術(shù)后評估的有效性，在電子資料的存儲和傳輸中要確保電子信息安全和受試者的隱私保護(hù)。研究者要定期對受試者的信息進(jìn)行查閱，對結(jié)束試驗(yàn)的受試者及時進(jìn)行數(shù)據(jù)整理。

3 結(jié)語

目前我國整形與美容行業(yè)處在高速發(fā)展時期，越來越多國內(nèi)外整形與美容醫(yī)療器械在我國進(jìn)行臨床試驗(yàn)。然而我國目前醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理制度尚不完善，整形與美容行業(yè)整體服務(wù)質(zhì)量有待提高，企業(yè)對臨床試驗(yàn)流程不熟悉，規(guī)范性意識較弱。在這種背景下，開展整形與美容醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)要加強(qiáng)自身管理體系的構(gòu)建，從理論和實(shí)踐中不斷探索和總結(jié)。本文從整形與美容醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)出發(fā)，結(jié)合其他醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)和藥物臨床試驗(yàn)管理經(jīng)驗(yàn)，從系統(tǒng)風(fēng)險和臨床試驗(yàn)過程風(fēng)險兩個層面對整形與美容醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中可能存在的問題進(jìn)行了分析并提出建議，有助于器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)在保障項(xiàng)目管理規(guī)范的同時，提高項(xiàng)目管理效率，完善質(zhì)量管理體系。