組蛋白甲基化及其抑制劑對結(jié)直腸癌進(jìn)展的影響

劉凱 王粹

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸腫瘤科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心

0 引 言

結(jié)直腸癌是發(fā)生于結(jié)腸或直腸的惡性腫瘤，在中國其發(fā)病率較高，在消化道惡性腫瘤中其發(fā)病率僅次于胃癌及食道癌，尤其是直腸癌更加普遍[1]。在腫瘤相關(guān)死亡原因中，結(jié)直腸癌于男性中居第5位，女性中居第6位，且近年來其發(fā)病率日漸增長。結(jié)直腸癌易發(fā)于40歲以上的中老年人中，往往缺少顯著的早期癥狀，而在中后期會(huì)出現(xiàn)劇烈腹痛、便血、胃腸道功能紊亂等癥狀[2]，患者在確診時(shí)往往已處于進(jìn)展期。因此，結(jié)直腸癌的早期發(fā)現(xiàn)與精準(zhǔn)治療十分關(guān)鍵。結(jié)直腸癌的主要危險(xiǎn)因素包括飲食習(xí)慣、結(jié)直腸炎癥等，其與患者的遺傳因素也有密不可分的聯(lián)系[3]。近年來，在傳統(tǒng)的手術(shù)治療、放射治療和化學(xué)治療的基礎(chǔ)上，靶向治療方式初見端倪，多種針對結(jié)直腸癌的治療靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，并且相關(guān)抑制劑已用于臨床或處于臨床試驗(yàn)階段[4]。但為了提高結(jié)直腸癌的預(yù)后，仍然需要進(jìn)一步闡明結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制，找出調(diào)控結(jié)直腸癌進(jìn)展的關(guān)鍵因子。

值得注意的是，多種與基因表達(dá)調(diào)控相關(guān)的蛋白參與結(jié)直腸癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，這些基因的調(diào)控作用往往通過表觀遺傳的方式實(shí)現(xiàn)[5]。其通過對組蛋白及DNA翻譯后修飾的調(diào)控，能夠進(jìn)一步影響結(jié)直腸癌的多種細(xì)胞功能，包括增殖、遷移、侵襲、凋亡、自噬及耐藥等[6]。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種參與表觀遺傳的酶或其他蛋白，其突變后能夠促進(jìn)結(jié)直腸癌的進(jìn)展，因此可作為潛在的結(jié)直腸癌治療靶點(diǎn)[7]。多種表觀遺傳修飾的異常改變能夠促進(jìn)結(jié)直腸癌的進(jìn)展，如組蛋白甲基化、乙酰化等[8]。其中，組蛋白甲基化是一種重要的組蛋白修飾手段，其調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄激活及抑制過程[9]。目前已有大量研究結(jié)果證實(shí)組蛋白甲基化對結(jié)直腸癌的進(jìn)展產(chǎn)生影響，相關(guān)甲基化及去甲基化的抑制劑可作為潛在的結(jié)直腸癌治療藥物[10]。

1 組蛋白甲基化修飾及其調(diào)控方式

表觀遺傳修飾是一種真核細(xì)胞在長期進(jìn)化過程中形成的精確調(diào)控基因表達(dá)的手段，主要包括DNA修飾及組蛋白修飾[11]。其中，組蛋白修飾是一種調(diào)控基因表達(dá)的重要方式，主要通過各種酶促進(jìn)組蛋白的修飾，從而改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，影響相關(guān)下游基因的轉(zhuǎn)錄活性，調(diào)控基因表達(dá)水平。在哺乳動(dòng)物的染色體中，組蛋白往往以八聚體的形式存在（包括2個(gè)組蛋白H2A，2個(gè)H2B，2個(gè)H3及2個(gè)H4）[12]。八聚體組蛋白被147 bp的DNA纏繞，組成核小體的核心。這些組蛋白的N端游離于核小體外，從而發(fā)生特定修飾，包括甲基化、乙酰化、泛素化、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)核糖基化和腺苷酸化等，進(jìn)一步調(diào)控轉(zhuǎn)錄。

組蛋白甲基化修飾是一種重要的組蛋白修飾，主要由特定的甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基化酶參與，起到“筆”和“橡皮”的作用，從而在組蛋白的特定位點(diǎn)上發(fā)生甲基化和去甲基化[13]。其中，組蛋白的賴氨酸和精氨酸往往最易發(fā)生甲基化，而少數(shù)研究者認(rèn)為組氨酸也可發(fā)生甲基化。賴氨酸的甲基化形式有單甲基化、二甲基化和三甲基化，而精氨酸只包括單甲基化及二甲基化。根據(jù)目前的報(bào)道，組蛋白甲基化主要發(fā)生于組蛋白H3及H4的N端尾部，而H2A和H2B上尚未發(fā)現(xiàn)甲基化位點(diǎn)。

近年的研究結(jié)果表明，組蛋白H3包括眾多可發(fā)生甲基化的位點(diǎn)，如第4、9、26、27、36、56、79位賴氨酸，以及第2、8、17位精氨酸，均可發(fā)生甲基化修飾[14]。而組蛋白H4的甲基化修飾位點(diǎn)較少，主要包括第5，12及20位賴氨酸和第3位精氨酸。這一系列位點(diǎn)的甲基化具有不同的轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能，即有的甲基化位點(diǎn)能夠促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄，而個(gè)別甲基化位點(diǎn)可抑制基因轉(zhuǎn)錄過程。在組蛋白H3中，第4、26、36、79位賴氨酸和第8、17位精氨酸能夠促進(jìn)轉(zhuǎn)錄激活；而第9、7、56位賴氨酸能夠抑制基因轉(zhuǎn)錄[15]。在組蛋白H4中，第12位賴氨酸和第3位精氨酸能夠激活下游基因轉(zhuǎn)錄，而第5、20位氨基酸則抑制轉(zhuǎn)錄。有趣的是，不同的研究結(jié)果表明組蛋白H3的第2位精氨酸甲基化在不同條件下既可促進(jìn)轉(zhuǎn)錄，又可抑制轉(zhuǎn)錄。

不同的組蛋白甲基化位點(diǎn)由特定的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶催化甲基化過程，而由特異的去甲基化酶參與去甲基化過程。在這些酶的精確調(diào)控下的組蛋白甲基化是一種穩(wěn)態(tài)過程，進(jìn)一步影響胚胎發(fā)育和多種生理功能。而這些酶的功能異?；蛉毕輹?huì)導(dǎo)致一系列嚴(yán)重疾病，包括腫瘤[16]。有研究結(jié)果表明，組蛋白H3的第4位賴氨酸（H3K4）由一系列甲基化酶調(diào)控其甲基化，包括混合譜系白血病（m ixed lineage leukemia，ML L）家 族 蛋 白MLL1~MLL4、SET1A/SET1B，和組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（SET and MYND domain containing protein，SMYD）的SMYD1~SMYD3等，而賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶(lysine specific demethylase，LSD)家組蛋白LSD1、LSD2及JARID1A、JARID1D等蛋白催化其去甲基化。另外，組蛋白H3K9的甲基轉(zhuǎn)移酶主要包括G9α、胰高血糖素樣肽（gl ucagon-like peptide，G LP）、組蛋白賴氨酸甲基化轉(zhuǎn)移酶（SET domain bifurcated 1，SETDB1）及PR結(jié)構(gòu)域蛋白（P RDI-BF1 and RIZ homology domain containing protein，PRD M）家族蛋白等，而LSD1及Jumonji特征結(jié)構(gòu)域的組蛋白去甲基化酶（Ju monji domain containing histone demethylase，JHDM）家族的JHDM2、JHDM3則參與催化其去甲基化的過程[17]。有個(gè)別酶能夠參與催化不同的位點(diǎn)甲基化，如共激活因子相關(guān)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1（co activator-associated arginine methyltransferase 1,CAR M1）可催化組蛋白H3的第17位精氨酸和第26位賴氨酸的甲基化，而G9α除催化H3K9的甲基化外，也能催化第56位賴氨酸的甲基化過程。最新的研究結(jié)果證實(shí)，C21orf127作為一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，可特異性地催化組蛋白H4K12的甲基化過程。盡管絕大多數(shù)甲基化位點(diǎn)的甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基化酶被發(fā)現(xiàn)，而截至目前，仍然不清楚組蛋白H3的第8、17位精氨酸，第26、79位賴氨酸，以及組蛋白H4的第5、12位賴氨酸的特異性去甲基化酶[18]。同時(shí)，組蛋白甲基化與其他組蛋白修飾，如乙?；揎椀?，協(xié)同發(fā)揮基因表達(dá)調(diào)控的作用?？傊?，揭示組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基化酶的調(diào)控機(jī)制，有助于我們更進(jìn)一步加深對真核生物基因表達(dá)調(diào)控，進(jìn)一步影響腫瘤，特別是結(jié)腸癌進(jìn)展的理解。

2 組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶與去甲基化酶對結(jié)直腸癌進(jìn)展的影響

結(jié)直腸癌是由遺傳的連續(xù)積累和表觀遺傳學(xué)變化誘導(dǎo)正常腺上皮轉(zhuǎn)化為浸潤性腺癌[19]。遺傳和表觀遺傳學(xué)改變均通過激活致癌基因或失活調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌相關(guān)信號(hào)通路的腫瘤抑制因子來促進(jìn)腫瘤形成[20]。這些途徑包括WNT、TP53、TGF/BMP/SMAD、RTK、NOTCH、PI3K信號(hào)通路，這些通路會(huì)影響諸如增殖、遷移、分化、黏附和細(xì)胞死亡等功能[21]。它們還包括微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）、染色體不穩(wěn)定性（chromosome instability，CIN）和CpG甲基化表型（CpG island methylator phenotype，CIMP）途徑，調(diào)節(jié)基因組穩(wěn)定性[22]。

近年來，表觀遺傳改變在結(jié)直腸癌中的重要性得到廣泛認(rèn)識(shí)。表觀遺傳學(xué)改變影響表觀遺傳學(xué)調(diào)控的許多組成部分，包括DNA甲基化、組蛋白修飾、核小體占用和重塑、染色質(zhì)環(huán)化和非編碼RNA等，并通過影響癌癥相關(guān)途徑而促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)展[23]。DNA甲基化是癌癥中最能被充分表征的表觀遺傳學(xué)改變之一。像DNA甲基化一樣，組蛋白修飾經(jīng)常與結(jié)直腸癌相關(guān)聯(lián)[24]。組蛋白修飾是重要的表觀遺傳標(biāo)記，可通過影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，募集重塑酶或轉(zhuǎn)錄復(fù)合蛋白來調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄、修復(fù)、復(fù)制和重組。在組蛋白中發(fā)現(xiàn)了許多修飾，涉及乙?；?、甲基化、磷酸化、泛素化和類泛素蛋白修飾分子（small ubiquitin-like modifier，SUMO）化[25]。然而，盡管近年來研究者在結(jié)直腸癌的組蛋白甲基化方面關(guān)注較少，但該領(lǐng)域的進(jìn)展較快。組蛋白甲基化調(diào)節(jié)劑已進(jìn)入晚期實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)，這為調(diào)節(jié)組蛋白甲基化作為結(jié)直腸癌的新療法提供了基礎(chǔ)[19]。

結(jié)直腸癌中組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（histone methyltransferase，HMT）和人雙微球蛋白（human double minute，HDM）調(diào)控組蛋白甲基化[26]。靶向組蛋白甲基化酶可以恢復(fù)正常的甲基化水平，因此具有成為治療藥物的潛力。在87種組蛋白甲基化酶中，包括60種HMT和27種HDM，其中25種酶與結(jié)直腸癌有關(guān)聯(lián)[27]。賴氨酸特異性甲基轉(zhuǎn)移酶2B（lysine-specific methyltransferase 2B，KMT2B）/MLL4，KMT2D/MLL2和SETD1A都是H3K4甲基轉(zhuǎn)移酶，促進(jìn)了結(jié)直腸癌的發(fā)展。敲除KMT2B可抑制結(jié)直腸癌異種移植裸鼠腫瘤生長。在癌細(xì)胞中，KMT2B調(diào)節(jié)了關(guān)鍵的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因的表達(dá)[27]。而敲除KMT2B則影響細(xì)胞周期進(jìn)程并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，在結(jié)直腸癌患者的樣本和細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)，與鄰近的良性黏膜相比，在腫瘤組織中KMT2D水平顯著升高[28]。在人類結(jié)直腸癌細(xì)胞和患者樣本中，SETD1A和H3K4me3的水平升高。而SETD1A的下調(diào)則抑制了結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長，并影響了約50%的WNT靶基因[29]。

作為H3K4去甲基化酶，賴氨酸特異性脫甲基酶1A（lysine-specific demethylase 1A，KDM1A)/LSD1和KDM5B/JARID1B也促進(jìn)了結(jié)直腸癌的發(fā)展，這表明H3K4甲基化與結(jié)直腸癌更好地相關(guān)[30]。在結(jié)腸癌標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)了KDM1A的過度表達(dá)，并與晚期腫瘤結(jié)點(diǎn)轉(zhuǎn)移階段和轉(zhuǎn)移有關(guān)[31]。人結(jié)直腸癌細(xì)胞116（human colon cancer cells 116，HCT116）中KDM1A的耗盡導(dǎo)致體外和體內(nèi)細(xì)胞增殖的減少。KDM5B參與結(jié)直腸癌的維持，而KDM5B的耗盡導(dǎo)致上皮分化的喪失和結(jié)直腸癌細(xì)胞生長的抑制[29]。色斑3-9抑制因子同源物1（suppressor of variegation 3-9 homolog 1，SUV39H1）和PRDM16是兩種H3K9甲基轉(zhuǎn)移酶，研究者發(fā)現(xiàn)其與結(jié)直腸癌有關(guān)。在219個(gè)結(jié)直腸癌病例中，有25%的SUV39H1 mRNA水平升高。SUV39H1催化的H3K9me3在結(jié)直腸癌組織的浸潤區(qū)域中增加[32]。SUV39H1可參與結(jié)直腸癌細(xì)胞遷移的調(diào)控，是結(jié)直腸癌中的一種癌蛋白[33]。EHMT2/G9a負(fù)責(zé)H3K9（H3K9me2）的二甲基化。最近，發(fā)現(xiàn)常染色質(zhì)組蛋白賴氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶2 euchromatic histone-lysine N-methyltransferase 2，EHMT2）在結(jié)直腸癌腫瘤組織中的表達(dá)要比在腫瘤周圍的組織高[34]。通過抑制EHMT2抑制了結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)DNA損傷。這些結(jié)果表明EHMT2調(diào)控結(jié)直腸癌進(jìn)展[35]。KDM4B和KDM4C都是H3K9的去甲基化酶。KDM4B的高表達(dá)與結(jié)直腸癌患者的侵襲有關(guān)。KDM4B在結(jié)腸和直腸腺癌中表達(dá)上調(diào)，刺激了β-catenin表達(dá)和結(jié)腸癌細(xì)胞的生長。下調(diào)KDM4B，影響β-catenin/TCF4通路，進(jìn)一步影響結(jié)腸癌生長[36]。在結(jié)腸癌細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)了KDM4C的過度表達(dá)，而KDM4C的下調(diào)導(dǎo)致結(jié)腸癌細(xì)胞的生長和克隆形成能力降低。

Zeste同源物增強(qiáng)子2（e nhancer of Zeste homolog 2，EZH2）能夠甲基化H3K27。在結(jié)直腸癌患者中，與相鄰的非腫瘤組織相比，在腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)了EZH2過表達(dá)[37]。EZH2受細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）和VAKT小鼠胸腺瘤病毒癌基因（AKT）途徑調(diào)節(jié)，導(dǎo)致結(jié)直腸癌上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的改變。維生素D受體（vitamin D receptors，VDR）也已被確定為EZH2靶標(biāo)。而VDR的下調(diào)則有助于EZH2誘導(dǎo)的結(jié)直腸癌細(xì)胞侵襲[38]。減少EZH2導(dǎo)致SW620細(xì)胞的增殖和遷移受到抑制，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。這些結(jié)果表明EZH2作為一種癌蛋白深深地參與了結(jié)直腸癌的癌變過程。

類端粒沉默干擾體1（disruptor of telomeric silencing 1-like，DOT1L）是唯一使H3K79甲基化而不包含SET結(jié)構(gòu)域的甲基化酶[39]。結(jié)直腸癌組織中高DOT1L的表達(dá)水平是預(yù)后不良的因素，并且發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素22（interleukin-22，IL-22）依賴性結(jié)腸癌的干性受H3K79甲基化的影響，而受DOT1L的調(diào)節(jié)[40]。當(dāng)使用選擇性DOT1L抑制劑EPZ004777進(jìn)行治療時(shí)，原發(fā)性結(jié)腸癌球的形成受到抑制[41]。SMYD3，H4K5的甲基轉(zhuǎn)移酶，在大多數(shù)結(jié)直腸癌中過表達(dá)。SMYD3的過表達(dá)被認(rèn)為是由Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten ratsarcoma viral oncogene homolog，KRAS）突變誘導(dǎo)[42]。抑制SMYD3可抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖。WHSC1/MMSET/NSD2負(fù)責(zé)H4K20的甲基化[43]。Wolf-Hirschhorn綜合征候選 者 1（Wo lf-Hirschhorn syndrome candidate 1，WHSC1）蛋白在包括胃癌、結(jié)腸癌、肛管癌在內(nèi)的胃腸道癌中高表達(dá)，其表達(dá)水平與腫瘤的侵襲性相關(guān)。WHSC1可能是結(jié)直腸癌中潛在的癌蛋白，但這種作用尚待確定。CARM1，也稱為蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶4（prot ein arginine methyltransferase 4，PRMT4），能夠甲基化H3R17和H3R26[44]。CARM1在人結(jié)腸癌細(xì)胞中過表達(dá)，并促進(jìn)β-catenin介導(dǎo)的基因表達(dá)。CARM1減少會(huì)抑制克隆存活和生長。PRMT5催化H3R8和H4R3上對稱的二甲基化，并誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄抑制[45]。發(fā)現(xiàn)PRMT5在結(jié)直腸癌腫瘤組織中高表達(dá)，并且與患者預(yù)后有關(guān)。抑制PRMT5會(huì)下調(diào)癌基因成纖維細(xì)胞生長因子受體3（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR3）和真核起始因子4E(eukaryotic initiation factor 4E，eIF4E)的表達(dá)，從而導(dǎo)致結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖和集落形成受到抑制[46]。

3 組蛋白甲基化相關(guān)抑制劑對結(jié)直腸癌進(jìn)展的影響

鑒于許多組蛋白甲基化酶在結(jié)直腸癌的發(fā)展中起著重要作用，通過小分子靶向組蛋白甲基化酶或去甲基化酶，從而影響酶的功能可能是結(jié)直腸癌的有效療法。當(dāng)前，在臨床前研究中已經(jīng)有許多靶向組蛋白甲基化酶的小分子被用于結(jié)直腸癌治療。例如，EPZ00477是有效的DOT1L抑制劑，通過EPZ004777進(jìn)行的治療可抑制原發(fā)性結(jié)腸癌的形成，并在體外抑制DLD-1細(xì)胞系生長。SMYD3抑制劑BCI-121可抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長[47]。Chaetocin是一種真菌代謝產(chǎn)物，可有效抑制SUV39H1，Chaetocin抑制SUV39H1的活性對結(jié)直腸癌細(xì)胞的遷移具有重要影響[48]。BIX01294和UNC0638是兩種有效的EHMT2選擇性抑制劑，可抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞系的增殖[49]。DZNep是一種EZH2抑制劑，可促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞系和結(jié)腸癌干細(xì)胞的凋亡。EZH2抑制劑GSK346減少了結(jié)直腸癌細(xì)胞的遷移[50]。GSK126是EZH2的高度特異性抑制劑，使用GSK126處理Colo205和HT-29細(xì)胞系會(huì)降低H3K27三甲基化水平，從而對結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖產(chǎn)生影響。AMI-1最初被報(bào)道為Ⅰ型PRMT抑制劑，可抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞和異種移植小鼠模型的增殖[51]。

一般而言，當(dāng)前針對組蛋白修飾酶的基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)工作主要集中在輔因子和底物結(jié)合位點(diǎn)。PKMT和PRMT使用常見的輔助因子S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl methionine，SAM）催化賴氨酸和精氨酸的甲基化[52]。DOT1L的有效和選擇性抑制劑EPZ004777占據(jù)SAM結(jié)合位點(diǎn)[53]。西米芬凈在SMYD3中采用了類似的結(jié)合模式。例如，CMPD-2在精氨酸腔內(nèi)結(jié)合CARM1。將來應(yīng)著重開發(fā)選擇性和有效的組蛋白修飾酶小分子調(diào)節(jié)劑。首先，輔因子位點(diǎn)在結(jié)構(gòu)上是保守的。它是小分子抑制劑（如輔因子類似物）的理想結(jié)合位點(diǎn)，但其最關(guān)鍵的問題是特異性差。為了提高選擇性，同時(shí)占據(jù)輔因子和底物位點(diǎn)的雙底物抑制劑具有較大潛力。

4 結(jié) 語

異常的組蛋白甲基化以及相關(guān)的蛋白與結(jié)直腸癌廣泛關(guān)聯(lián)。值得注意的是，一些與結(jié)直腸癌相關(guān)的組蛋白甲基化酶未被驗(yàn)證為藥物靶標(biāo)，包括JARID2、KDM3A、KDM3B、KMT2C，KMT2D、PRDM2、PRDM16、SETDB1和WHSC1。通過過表達(dá)，敲除或藥理學(xué)抑制作用來調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌細(xì)胞或動(dòng)物模型中的這些酶，可能有助于闡明其在結(jié)直腸癌中的治療價(jià)值。在結(jié)直腸癌的發(fā)展中，應(yīng)更多地關(guān)注組蛋白甲基化酶的機(jī)制。我們知道，通過調(diào)節(jié)組蛋白甲基化譜，可以開啟或關(guān)閉癌抑制基因或腫瘤抑制基因。但是，目前的數(shù)據(jù)表明這種調(diào)控可能是特定的，我們應(yīng)該確切地找出哪些基因受組蛋白甲基化酶失控的影響。此外，組蛋白甲基化酶可以轉(zhuǎn)錄后調(diào)控非組蛋白，并影響其功能。一旦闡明了這些發(fā)病機(jī)理，就可以期待更精確的治療方法。

結(jié)直腸癌中組蛋白甲基化的最新數(shù)據(jù)主要是臨床前的。有趣的是，EZH2抑制劑EPZ-6438已進(jìn)入Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)，用于晚期實(shí)體瘤或B細(xì)胞淋巴瘤的治療。在這個(gè)活躍領(lǐng)域中，我們期望在臨床試驗(yàn)中有更多的用于結(jié)直腸癌的組蛋白甲基化干預(yù)療法，鑒定新的組蛋白甲基化酶或去甲基化酶作為結(jié)直腸癌藥物靶標(biāo)，并在未來幾年內(nèi)發(fā)現(xiàn)新的組蛋白甲基化修飾特異性化學(xué)抑制劑。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突