特利加壓素聯(lián)合去甲腎上腺素對(duì)膿毒性休克患者肝功能及預(yù)后的影響

張立亞 王勇強(qiáng) 馮曉彤 金秋

天津市第一中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科300192

0 引言

膿毒癥是指因感染引起宿主反應(yīng)失調(diào)進(jìn)而導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙[1]。膿毒性休克是在膿毒癥基礎(chǔ)上出現(xiàn)持續(xù)性低血壓，經(jīng)充分容量復(fù)蘇后仍需血管活性藥物來(lái)維持平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure,MAP）≥65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以及血乳酸水平＞2 mmol/L（＞18 mg/dl）[1]。肝臟是膿毒癥早期易損器官之一，膿毒癥的任何階段均可能發(fā)生急性肝損傷[2]。因此，早期診斷膿毒性休克并發(fā)肝損傷，及時(shí)給予有效的預(yù)防及治療對(duì)膿毒性休克患者尤為重要。特利加壓素（terlipressin,TP）是一種垂體后葉素類(lèi)似物，為人工合成的高選擇性V1受體激動(dòng)劑。作為一種長(zhǎng)效血管加壓制劑，TP可較好地維持膿毒性休克患者的MAP，并清除機(jī)體炎癥因子[3]，改善血流動(dòng)力學(xué)。本研究旨在探討TP對(duì)膿毒性休克患者肝功能及預(yù)后的影響，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2018年6月至2019年12月天津市第一中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（intensive care unit,ICU）收治的資料完整的96例膿毒性休克患者進(jìn)行前瞻性研究。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合膿毒性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。②肝功能損傷定義為總膽紅素（total bilirubin,TBIL）＞34.1μmol/L和/或轉(zhuǎn)氨酶＞2倍正常值[4]。③有創(chuàng)機(jī)械通氣。④48 h內(nèi)去甲腎上腺素（norepinephrine,NE）用量最高為1.0μg/(kg·min)。排除標(biāo)準(zhǔn)：住院時(shí)間＜24 h；年齡＞85歲或＜18歲；惡性腫瘤；急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心源性休克；妊娠期婦女；慢性肝臟疾病；器官移植等。本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》的要求，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

按隨機(jī)數(shù)字表將研究對(duì)象分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，各48例。對(duì)照組男性29例，女性19例；年齡范圍43~82歲，年齡（64.6±11.5）歲，急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）評(píng)分為（25.73±2.43）分；肺部感染24例，腹腔感染10例，泌尿系感染7例，其他7例。試驗(yàn)組男性27例，女性21例；年齡范圍40~81歲，年齡（66.1±10.7）歲，APACHEⅡ評(píng)分為（24.73±2.25）分；肺部感染20例，腹腔感染13例，泌尿系感染8例，其他7例。兩組患者年齡、性別、APACHEⅡ評(píng)分等一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 方法

兩組患者入科后均給予常規(guī)治療，包括選擇敏感抗生素、液體復(fù)蘇、控制血糖、維持電解質(zhì)平衡等。若充分液體復(fù)蘇后MAP仍＜65 mmHg，則加用血管活性藥物維持MAP≥65 mmHg。對(duì)照組患者經(jīng)中心靜脈持續(xù)泵入NE（國(guó)藥準(zhǔn)字H12020621，規(guī)格1 ml∶2 mg，天津金耀藥業(yè)有限公司），起始劑量為0.1μg/（kg·mi n），48 h內(nèi)用量最高為1.0μg/（kg·mi n）；試驗(yàn)組患者予以中心靜脈持續(xù)泵入NE的同時(shí)聯(lián)合泵入TP（國(guó)藥準(zhǔn)字H20093804，規(guī)格1 mg，深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司），以20μg/h起，最大輸注速率為160μg/h，TP持續(xù)輸注的最大劑量為4 mg/d。根據(jù)血壓情況調(diào)整兩組患者的血管活性藥物用量，可停用或增加劑量。

記錄兩組患者治療前和治療24、48 h后肝功能指標(biāo)[谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase,ALT）、血清TBIL]及心率、MAP、血乳酸水平變化；對(duì)兩組患者的機(jī)械通氣時(shí)間及住院時(shí)間（ICU住院時(shí)間、住院總時(shí)間）進(jìn)行比較，并統(tǒng)計(jì)28 d病死率及相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，其余行成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后肝功能指標(biāo)變化

由表1可知，治療前對(duì)照組與試驗(yàn)組患者的各項(xiàng)肝功能指標(biāo)（ALT、AST及TBIL）水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；經(jīng)積極抗休克治療24、48 h后對(duì)照組與試驗(yàn)組患者的ALT、AST及TBIL水平均較治療前明顯下降，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）；治療24、48 h后試驗(yàn)組患者的ALT、AST及TBIL水平較相同時(shí)間點(diǎn)的對(duì)照組下降更明顯，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

表1 兩組膿毒性休克患者治療前與治療不同時(shí)間后肝功能指標(biāo)變化（Mean±SD）

2.2 治療前后心率、MAP、血乳酸水平變化

由表2可知，治療前對(duì)照組與試驗(yàn)組患者的心率、MAP及血乳酸水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；經(jīng)積極抗休克治療24、48 h后，對(duì)照組與試驗(yàn)組患者的心率和血乳酸水平均較治療前明顯下降（均P＜0.01），MAP均較治療前有所升高（均P＜0.01）；與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組患者治療48 h后的心率及治療24、48 h后的血乳酸水平下降更明顯（均P＜0.05），試驗(yàn)組患者治療48 h后的MAP升高更明顯（P＜0.05），但兩組患者治療24 h后的心率、MAP比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

表2 兩組膿毒性休克患者治療前與治療不同時(shí)間后心率、MAP及血乳酸水平變化（Mean±SD）

2.3 機(jī)械通氣時(shí)間及住院時(shí)間比較

由表3可知，兩組患者的機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

表3 兩組膿毒性休克患者機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間及住院總時(shí)間比較（Mean±SD，d）

2.4 28 d病死率與不良反應(yīng)比較

治療后28 d對(duì)照組患者死亡14例，試驗(yàn)組患者死亡12例，兩組患者28 d病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（29.16%比25.00%，χ2=0.211，P=0.646）。此外，兩組患者均未出現(xiàn)指端缺血壞死、心肌梗死等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論與結(jié)論

膿毒性休克屬于分布性休克，是ICU患者主要死亡原因之一，其病理機(jī)制為大量具有舒張血管作用的炎癥因子釋放導(dǎo)致全身血管舒張，血流重新分布，動(dòng)脈血壓降低及器官組織灌注不足。而血管活性藥物是維持血流動(dòng)力學(xué)、保證重要器官組織灌注的重要手段。NE是治療膿毒性休克的一線藥物[1]，主要作用于外周阻力血管的α-腎上腺素能受體，可增加心臟后負(fù)荷，從而降低患者的容量反應(yīng)性。但NE可能誘發(fā)危及生命的心律失常（如室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)）[5]，大劑量使用NE還可增加病死率[6-7]。因此，尋找替代的血管活性藥物已成為膿毒性休克治療和研究的重點(diǎn)。

近年來(lái)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血管加壓素血漿濃度對(duì)于維持血管張力非常重要，血管加壓素及其類(lèi)似物通過(guò)V1、V2受體發(fā)揮作用。其治療膿毒性休克的主要機(jī)制為作用于血管平滑肌V1受體，通過(guò)與磷脂酶C結(jié)合及增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度介導(dǎo)收縮內(nèi)臟血管平滑肌，減少內(nèi)臟血流量，增加有效循環(huán)血量和心輸出量，從而升高血壓[8]。膿毒性休克早期內(nèi)源性血管加壓素分泌增加，血管加壓素血漿濃度升高，利于血壓穩(wěn)定；而膿毒性休克晚期內(nèi)源性血管加壓素分泌減少，其血漿濃度降低，血管加壓素不足甚至耗竭[9]；同時(shí)體內(nèi)高水平的NE會(huì)抑制血管加壓素的合成，導(dǎo)致患者體內(nèi)血管加壓素合成障礙，出現(xiàn)血管加壓素相對(duì)或絕對(duì)不足，血管張力降低[10]。文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)出現(xiàn)對(duì)兒茶酚胺反應(yīng)降低或抵抗時(shí)，低劑量地輸入外源性血管加壓素能恢復(fù)血管收縮張力[11]。TP化學(xué)名為三甘氨酰賴氨酸加壓素，是加壓素的合成類(lèi)似物，其本身無(wú)活性，在體內(nèi)經(jīng)氨基肽酶作用脫去其N(xiāo)末端的3個(gè)甘氨酰殘基，釋放具有生物活性的賴氨酸加壓素，從而實(shí)現(xiàn)血管收縮作用[12]。由于酶解作用的不同特點(diǎn)，與精氨酸加壓素相比，TP作用時(shí)間更長(zhǎng)，半衰期為6 h，而精氨酸加壓素的半衰期為24 min，且精氨酸加壓素對(duì)血管V1受體和V2受體的親和力相同，而TP對(duì)V1受體的親和力高于V2受體（親和力比為2.2∶1），因此TP升壓作用更有效、更持久[13-15]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小劑量TP聯(lián)合NE對(duì)膿毒性休克患者具有協(xié)同作用[16]。本研究結(jié)果顯示，兩組膿毒性休克患者經(jīng)積極治療（24、48 h）后，心率、MAP均較治療前有所改善，且試驗(yàn)組治療48 h后的心率、MAP改善更明顯，提示NE聯(lián)合TP能更好地降低心率，提高M(jìn)AP，從而穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)。

乳酸是組織灌注受限或氧化代謝受損的標(biāo)志物，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)血乳酸水平可能有助于臨床醫(yī)師評(píng)估患者預(yù)后[17]。乳酸產(chǎn)生增加的機(jī)制為低灌注導(dǎo)致無(wú)氧代謝，在糖酵解增加的同時(shí)，兒茶酚胺刺激Na-K泵，降低了丙酮酸脫氫酶活性；另外，乳酸清除率降低，其主要原因?yàn)楦闻K灌注不足或肝功能障礙，可能與乳酸產(chǎn)生增加同時(shí)存在[18]。不論何種機(jī)制，乳酸升高程度與疾病嚴(yán)重程度及病死率密切相關(guān)，嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克患者合并乳酸≥4 mmol/L及低血壓時(shí)病死率高達(dá)44.5%[19]。本研究結(jié)果顯示，膿毒性休克患者的血乳酸水平明顯升高，經(jīng)積極治療后對(duì)照組與試驗(yàn)組的血乳酸水平均降低，但試驗(yàn)組治療24、48 h后血乳酸水平下降更為明顯，提示聯(lián)合TP持續(xù)泵入在改善內(nèi)臟器官灌注方面更有優(yōu)勢(shì)，這與羅俊華等[20]的研究結(jié)果一致。

肝臟是膿毒癥早期易受損的器官之一。膿毒癥患者早期出現(xiàn)肝損傷，是病情進(jìn)入多器官功能障礙綜合征的重要標(biāo)志，是預(yù)測(cè)死亡的一項(xiàng)重要預(yù)警指標(biāo)[21]。膿毒性休克引起肝損傷的機(jī)制主要為膿毒性休克引起肝微循環(huán)障礙，肝臟缺血缺氧，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞缺血和壞死[22]。血清AST、ALT及TBIL水平是反映肝損傷的間接指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)積極治療后對(duì)照組與試驗(yàn)組患者的AST、ALT、TBIL水平均明顯下降，且試驗(yàn)組治療24、48 h后的上述指標(biāo)均較對(duì)照組改善更為明顯，表明TP聯(lián)合NE治療膿毒性休克在一定程度上可保護(hù)肝功能。

綜上所述，對(duì)于膿毒性休克患者，與單用NE相比，聯(lián)合小劑量TP有利于降低心率、提高M(jìn)AP、改善組織灌注，從而對(duì)臟器功能起到一定的保護(hù)作用；但在縮短機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間、住院總時(shí)間及降低28 d病死率方面未顯示出優(yōu)勢(shì)，且兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，這可能與樣本量少有關(guān)，有待大型臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突