水木兩滋湯加味對肝腎陰虧型中晚期原發(fā)性肝癌患者TACE后的療效及其外周血T淋巴細(xì)胞亞群的影響

華瓊博 牟海波 郭勇

[摘要]目的 探討水木兩滋湯加味對中晚期原發(fā)性肝癌肝腎陰虧證患者TACE后的療效及其外周血T淋巴細(xì)胞亞群的影響。 方法 選取2015年5月至2017年5月浙江省中醫(yī)院收治的中晚期原發(fā)性肝癌患者88例，按隨機數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組，每組各44例。對照組患者在TACE術(shù)后接受常規(guī)對癥支持治療，觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予水木兩滋湯加味治療。治療12周后，比較兩組肝腎陰虧證癥狀評分、近期實體瘤療效、復(fù)發(fā)率以及外周血T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+。 結(jié)果 治療后，觀察組患者的肝腎陰虧證癥狀評分明顯低于對照組（P<0.01）;對照組治療前后肝腎陰虧證癥狀評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;觀察組和對照組的近期實體瘤總有效率分別為88.64%和68.18%，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;隨訪1年發(fā)現(xiàn)，觀察組復(fù)發(fā)率為13.64%，對照組復(fù)發(fā)率為36.36%，觀察組的復(fù)發(fā)率明顯低于對照組（P<0.05）;治療后，觀察組患者的CD3+、CD4+較治療前顯著升高，CD8+明顯降低，上述指標(biāo)改善均優(yōu)于對照組（P<0.01）;對照組治療前后CD3+、CD4+、CD8+比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 水木兩滋湯加味可明顯改善中晚期原發(fā)性肝癌肝腎陰虧證患者TACE后的中醫(yī)證候，提高臨床療效，降低復(fù)發(fā)率，且可增強患者的免疫功能。

[關(guān)鍵詞] 原發(fā)性肝癌;水木兩滋湯加味;肝腎陰虧證;T淋巴細(xì)胞亞群

[Abstract] Objective To investigate the impacts of modified Shui Mu Liang Zi Decoction on T lymphocyte subsets in peripheral blood of patients with liver and kidney yin deficiency type of advanced primary liver cancer after TACE. Methods A total of 88 patients with advanced primary liver cancer admitted to Zhejiang Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine from May 2015 to May 2017， were selected. According to the random number table method， they were divided into the control group and the observation group， with 44 cases in each group. The control group was given routine supportive treatment after TACE， and the observation group was treated with modified Shui Mu Liang Zi Decoction on the basis of what was given to the control group. After 12 weeks of treatment， the symptom score of liver and kidney yin deficiency syndrome， the efficacy on recent solid tumor， relapse rate and peripheral blood T lymphocyte subsets CD3+， CD4+， CD8+ were compared between the two groups. Results After treatment， the symptom score of liver and kidney yin deficiency syndrome in the observation group was significantly lower than that in the control group（P<0.01）. There was no statistically significant difference in symptom scores of liver and kidney yin deficiency syndrome before and after treatment in the control group（P>0.05）. The total efficacy rates of recent solid tumors between the observation group and the control group were 88.64% and 68.18%， respectively， with statistically significant difference between the two groups（P<0.05）. After the follow-up for one year， it was found that the relapse rate in the observation group was 13.64%， which was higher than that of 36.36% in the control group（P<0.05）. After treatment， CD3+ and CD4+ subsets in the observation group increased more significantly than those before treatment， while CD8+ decreased more significantly than those before treatment. The improvement of the above indice in the observation group was better than that in the control group（P<0.01）. There was no statistically significant difference in CD3+， CD4+， CD8+ before and after treatment in the control group（P>0.05）. Conclusion Modified Shui Mu Liang Zi Decoction can significantly improve TCM syndromes and clinical efficacy and reduce relapse rate of after-TACE patients with advanced primary liver cancer of liver and kidney yin deficiency syndrome， which can also enhance the immune function of patients.

[Key words] Primary liver cancer; Modified Shui Mu Liang Zi Decoction; Liver and kidney yin deficiency syndrome; T lymphocyte subsets

原發(fā)性肝癌是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)現(xiàn)時往往已進(jìn)入中晚期，失去了最佳手術(shù)時機[1]。目前，對于失去手術(shù)時機或無法接受手術(shù)的中晚期原發(fā)性肝癌患者主要給予放化療、射頻消融、經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、局部介入治療或其他非手術(shù)治療[2-3]。TACE治療具有創(chuàng)傷小、短期療效明顯等優(yōu)勢，已成為不適合手術(shù)的中晚期原發(fā)性肝癌患者臨床常用治療手段之一，但TACE在阻斷腫瘤組織血供的同時也增加了腫瘤血管再生及形成側(cè)支循環(huán)的風(fēng)險，加之肝血竇較為豐富，患者在TACE后常發(fā)生癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移或肝癌復(fù)發(fā)[4-5]。中醫(yī)臨床將原發(fā)性肝癌分為氣滯血瘀型、肝腎陰虛型、濕熱蘊脾型等8種證型，涉及的病性證素有氣滯、血瘀、氣虛、濕、熱等，其中肝腎陰虧是基礎(chǔ)病機之一[6]。水木兩滋湯是《辨證錄》卷二古方，功效為滋補肝腎之陰，與肝腎陰虧證病機特點相契合。本研究對納入的肝腎陰虧型中晚期原發(fā)性肝癌TACE患者給予水木兩滋湯加味治療，探討其對患者的中醫(yī)證候、近期實體瘤療效、復(fù)發(fā)以及免疫功能的作用，并取得較好效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年5月至2017年5月浙江省中醫(yī)院收治的中晚期原發(fā)性肝癌患者88例作為研究對象。原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）》[7]擬定，且結(jié)合影像學(xué)、實驗室以及細(xì)胞學(xué)病理學(xué)檢查確診。肝腎陰虧證診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《腫瘤中醫(yī)診療指南》[8]擬定，證候：腹脹肢腫，腹大，青筋暴露，四肢消瘦，短氣喘促，顴紅口干，納呆厭食，潮熱或手足心熱，煩躁不眠，便秘，甚則神昏譫語，舌紅少苔，脈細(xì)數(shù)無力。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，且中醫(yī)辨證為肝腎陰虛證者;②行TACE術(shù);③年齡50～70歲;④巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期為B或C期;⑤KPS評分[9]≥60分，且預(yù)計生存期超過3個月;⑥肝功能Child Pugh[7]分級為A或B級;⑦患者均簽署《知情協(xié)議書》。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肺、腎、腦等嚴(yán)重疾病者;②病例資料不完整者;③伴有丙型肝炎、丁型肝炎、酒精性肝病者;④對本研究藥物過敏者。按隨機數(shù)字表法將88例患者分為對照組和觀察組，每組各44例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

①對照組：患者在TACE術(shù)后接受常規(guī)補液、止痛、護(hù)胃、保肝、補充蛋白血漿等對癥支持治療，1次/4周，治療3次。②觀察組：在對照組治療基礎(chǔ)上給予水木兩滋湯加味治療，藥物組成：熟地黃25 g，山茱萸15 g，山藥15 g，白芍12 g，當(dāng)歸15 g，枸杞子15 g，五味子15 g，鱉甲12 g，龜板12 g，七葉一枝花15 g，半枝蓮15 g，川楝子9 g，穿山甲12 g，三棱12 g，莪術(shù)12 g，甘草9 g;每天1劑，在早晚常規(guī)煎煮服用。兩組連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

①兩組肝腎陰虧證癥狀評分。根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]中擬定;按無、輕度、中度、重度4級評價患者的腹脹、四肢消瘦、口干、納呆、手足心熱、煩躁不眠，分別給予0分、1分、2分、3分計分。②兩組復(fù)發(fā)率。對兩組患者隨訪1年，記錄該時間段內(nèi)肝癌的復(fù)發(fā)病例數(shù)，本研究的復(fù)發(fā)定義為隨訪期間在原病灶外出現(xiàn)新發(fā)病灶。③兩組外周血T淋巴細(xì)胞亞群。清晨空腹時抽取兩組患者的外周靜脈血約3 mL，肝素抗凝，分離外周血中單個核細(xì)胞，采用流式細(xì)胞儀（貝克曼庫爾特，CytoFLEX型）檢測外周血中T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平。

1.4 實體瘤療效評價

參照《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[11]擬定，完全緩解（CR）：瘤灶基本消失，至少維持4周，未見新發(fā)腫瘤病灶;部分緩解（PR）：瘤灶最大直徑和減少≥50%，至少維持4周，未見新發(fā)腫瘤病灶;穩(wěn)定（SD）：瘤灶最大直徑和減少<50%或增大<25%，至少維持4周，未見新發(fā)腫瘤病灶;進(jìn)展（PD）：腫瘤病灶最大直徑和增加至少超過25%，或見新發(fā)腫瘤病灶?？傆行?（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗;P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝腎陰虧證癥狀評分比較

治療后，觀察組患者的肝腎陰虧證癥狀評分較治療前明顯降低，且評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）;對照組治療前后肝腎陰虧證癥狀評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.2 兩組近期實體瘤療效比較

觀察組近期實體瘤總有效率為88.64%，明顯高于對照組的68.18%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3 兩組復(fù)發(fā)率比較

對兩組患者隨訪1年發(fā)現(xiàn)，觀察組局部復(fù)發(fā)6例，復(fù)發(fā)率為13.64%，對照組局部復(fù)發(fā)16例，復(fù)發(fā)率為36.36%;觀察組的復(fù)發(fā)率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.909，P=0.027<0.05）。

2.4 兩組外周血T淋巴細(xì)胞亞群比較

治療后，觀察組患者的CD3+、CD4+較治療前顯著升高，CD8+較治療前明顯降低，上述指標(biāo)改善均優(yōu)于對照組（P<0.01）;對照組治療前后CD3+、CD4+、CD8+比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

3討論

原發(fā)性肝癌在中醫(yī)學(xué)被歸為“癥瘕”“肝積”“脅痛”等病證范疇，其病位在肝，與膽、脾、胃、腎諸臟密切相關(guān)，認(rèn)為病因不外乎飲食不節(jié)、情志失調(diào)、感受六淫邪毒、久病體虛等，其病性在早期以氣滯、血瘀、濕熱等邪實為主，日久則兼見氣血虧虛、陰陽兩虛，而演變?yōu)楸咎摌?biāo)實、虛實夾雜之證，其中肝腎陰虧是中晚期原發(fā)性肝癌患者的一種常見基礎(chǔ)證型[12-13]。中晚期肝癌大多病程較長，久之耗陰動血，又因“肝腎同源”，肝病日久必傷腎陰，導(dǎo)致腎水虧損[14]。加之在TACE過程中接受化療灌注和栓塞治療，會損傷患者的肝腎功能[15-16]。因此，中醫(yī)臨床治療中晚期肝癌肝腎陰虧證患者應(yīng)以滋養(yǎng)肝腎、化瘀消癥為主要治則。

本組水木兩滋湯加味方中熟地黃滋陰補血，益精填髓，為主藥;山藥補脾養(yǎng)胃，生津益肺，補腎澀精;山茱萸補益肝腎，澀精固脫;當(dāng)歸、枸杞子益陰養(yǎng)血柔肝，配合主藥以補肝體，育陰而涵陽;白芍平肝緩急，養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，斂陰止汗;五味子收斂固澀，益氣生津，補腎寧心;鱉甲、龜板滋陰潛陽，益腎強骨，軟堅散結(jié)，壯水制火;川楝子疏肝泄熱，理氣止痛，遂肝木條達(dá)之性;七葉一枝花、半枝蓮解毒抗癌，活血化瘀，消腫止痛;穿山甲疏通肝絡(luò);三棱、莪術(shù)均有破血祛瘀、行氣止痛之功，兩藥配伍增強活血定痛，可散一切血瘀氣結(jié);甘草調(diào)和諸藥;全方合用，共奏滋養(yǎng)肝腎、化瘀消癥之共效。本研究對中晚期原發(fā)性肝癌肝腎陰虧證患者TACE后使用水木兩滋湯加味治療，結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的肝腎陰虧證癥狀評分較治療前明顯降低，且評分明顯低于對照組（P<0.05）;對照組治療前后肝腎陰虧證癥狀評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;提示對中晚期原發(fā)性肝癌肝腎陰虧證患者TACE后加服水木兩滋湯加味可有效改善患者的中醫(yī)證候。觀察組的近期實體瘤總有效率明顯高于對照組（P<0.05），提示對中晚期原發(fā)性肝癌肝腎陰虧證患者在TACE后用水木兩滋湯加味可提高近期實體瘤療效。TACE能提高肝癌治療中的局部藥物濃度，以減少化療藥物引起的毒副作用，但原發(fā)性肝癌存在門脈供血、側(cè)支循環(huán)以及肝血竇等結(jié)構(gòu)，使TACE難以徹底殺滅肝癌細(xì)胞，術(shù)后易復(fù)發(fā)[17]。本研究在治療結(jié)束后進(jìn)行為期1年的隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單純TACE 治療患者的肝癌復(fù)發(fā)率明顯高于加用水木兩滋湯加味患者，提示加用水木兩滋湯加味治療可明顯降低中晚期原發(fā)性肝癌肝腎陰虧證TACE后的肝癌復(fù)發(fā)。

肝癌的發(fā)生、發(fā)展及腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)與機體免疫功能紊亂或降低聯(lián)系密切。正常情況下T淋巴細(xì)胞亞群中CD4+和CD8+處于相對平衡，以維持機體的免疫功能，在肝癌病程中機體免疫功能受到干擾和抑制，識別、清除腫瘤細(xì)胞的能力下降，尤其是中晚期肝癌患者的免疫力受到嚴(yán)重破壞，體內(nèi)的CD4+和CD8+水平失調(diào)[18-19]。T淋巴細(xì)胞亞群中CD3+細(xì)胞是總T淋巴細(xì)胞;CD4+細(xì)胞是輔助性T淋巴細(xì)胞，在細(xì)胞免疫、輔助體液免疫中發(fā)揮重要作用，可促進(jìn)殺傷腫瘤細(xì)胞;CD8+T淋巴細(xì)胞中抑制性T細(xì)胞能抑制機體的細(xì)胞免疫、體液免疫[20]。本研究對中晚期原發(fā)性肝癌患者在TACE后給予水木兩滋湯加味治療，患者的CD3+、CD4+較治療前顯著升高，CD8+明顯降低，上述指標(biāo)改善均優(yōu)于單用TACE治療（P<0.05）;提示水木兩滋湯加味可能通過增強中晚期原發(fā)性肝癌TACE后患者的免疫功能，從而起到一定的治療作用。

綜上所述，水木兩滋湯加味可明顯改善中晚期原發(fā)性肝癌肝腎陰虧證患者TACE后的中醫(yī)證候，提高臨床療效，降低復(fù)發(fā)率，且可增強患者的免疫功能。本研究納入的樣本量較小，今后將進(jìn)行多中心協(xié)作、更大樣本量的前瞻性研究，進(jìn)一步探討水木兩滋湯加味治療原發(fā)性肝癌的臨床效果。

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（收稿日期：2020-04-23）