獨腳金內(nèi)酯D環(huán)中間體3-甲基-5-羥基呋喃-2(5H)-酮的一步法合成*

周國華，歐思敏

(嶺南師范學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院，清潔能源材料化學(xué)廣東普通高校重點實驗室，廣東 湛江 524048)

自2008 年Gomez-Roldan等和Umehara等兩個研究小組分別于《Nature》發(fā)表文章[1-2]，認(rèn)為獨腳金內(nèi)酯是一種控制植物分枝的新激素以來，獨腳金內(nèi)酯引起了廣大科研工作者的興趣。而對獨腳金內(nèi)酯及其類似物的合成是眾多研究工作開展的重要的前提。獨腳金內(nèi)酯及其類似物(圖1)具有相似的結(jié)構(gòu)，包括A、B、C、D四個環(huán)結(jié)構(gòu)，及連接C、D環(huán)的b不飽和酮。在人工合成過程中先制備ABC環(huán)及D環(huán)中間體，再將兩個中間體連接成完整的活性分子[3-6]。D環(huán)中間體最主要為3-甲基二氫呋喃-2(5H)-酮(1)和3-甲基-5-羥基呋喃-2(5H)-酮(2)。對化合物1的合成最初由Johnson等[4]和Zwanenburg等[3]提出，但他們的方法都存在不足，如原料較為昂貴，成本高，合成路線較長，操作復(fù)雜，且需要用較危險的溴水等。

此外，對于中間體2的合成，Johnson等[7]提出以丙酮酸乙酯和醋酸乙烯酯為原料，經(jīng)過兩步合成獲得，收率48%。Morris和McErlean則提出以甲基丙二酸二甲酯為起始原料，先經(jīng)堿水解成甲基丙二酸，再與乙二醛(3)反應(yīng)合成出目標(biāo)產(chǎn)物2[8]。該方法操作相對簡單，但同樣經(jīng)兩步獲得最終產(chǎn)物，且綜合收率只有37%。因此，發(fā)展D環(huán)中間體新的合成方法，對于獨腳金內(nèi)酯的分析測定及其植物生理功能研究具有重要意義。

圖1 獨腳金內(nèi)酯Strigol及其類似物GR24的結(jié)構(gòu)Fig.1 Structures of strigol and its analog GR24

圖2 化合物2的一步法合成路線Fig.2 Synthesis route of compound 2 proposed

本文在文獻(xiàn)調(diào)研及前期研究工作的基礎(chǔ)上，對文獻(xiàn)方法進(jìn)行改進(jìn)，以化合物3和甲基丙二酸二乙酯(4)為起始原料，在水體系中經(jīng)H+的催化，酯的水解和羥醛縮合同時進(jìn)行，實現(xiàn)一步法合成目標(biāo)化合物2，綜合收率提高至54%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR和13CNMR確證。該方法不僅大大簡化了化合物2的合成，而且提高了其收率，對于獨腳金內(nèi)酯及其類似物GR24的規(guī)?；a(chǎn)，促進(jìn)獨腳金內(nèi)酯及其植物生理研究，以及其它具有多取代2(5H)-呋喃-2-酮類藥物的合成研究具有重要意義。

1 實 驗

1.1 儀器與試劑

核磁共振波譜儀(AVANCE III HD 400 MHz型)，Bruker 公司；液相色譜儀(L600型；色譜柱：pGrandsil C18柱，250×4.6 mm；流動相：50%甲醇，流速1 mL/min；檢測器：紫外可見光檢測器L600UV，l=254 nm)，普析公司。

甲基丙二酸二乙酯(分析純)，鄭州希派克科技有限公司；40%乙二醛水溶液和732型氫型強酸型陽離子交換樹脂，上海麥克林生化科技有限公司；其余所用試劑均為分析純試劑。

1.2 合成方法

在100 mL單口燒瓶中加入7.89 g(54 mmol)40%的乙二醛水溶液、5.6 g(32 mmol)甲基丙二酸二乙酯、45 mL水，攪拌均勻，再向其中加入10滴濃硫酸，加熱回流約16小時。反應(yīng)結(jié)束后，向混合溶液中加入氯化鈉固體至溶液飽和，用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，真空干燥得到粘稠狀液體。經(jīng)快速柱層析(乙酸乙酯：石油醚=2:3)純化，最終得到2 g淡黃色粘稠狀液體化合物1，收率54%。1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 6.89 (s, 1H, =CH-), 6.10 (s, 1H, -CHOH-), 4.12 (q, 1H, J=7.2 Hz, -OH), 1.96 (s, 3H, -CH3);13CNMR (CDCl3, 101 MHz) δ: 172.16 (C=O), 144.15 (=CH-), 133.95 (=CCH3-), 96.58 (-CHOH-), 10.56 (CH3)。表征數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報道一致。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

為了獲得最優(yōu)的反應(yīng)條件，對反應(yīng)中催化劑、溶劑和原料配比等因素進(jìn)行了考察。

(1)催化劑

本研究為了在一步反應(yīng)中偶合酯的水解、羥醛縮合反應(yīng)以及內(nèi)酯的環(huán)合，選擇酸性催化條件，為此分別考察了常用無機酸硫酸、鹽酸，以及便于分離、回收的固體酸性催化劑氫型強酸型陽離子樹脂和人造沸石對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1。

由表1可見，該反應(yīng)中催化劑的加入是必需的，這與酯的水解和羥醛縮合的反應(yīng)條件一致。而不同催化劑的添加對反應(yīng)的效果不同，酸性較強的H2SO4和強酸型陽離子樹脂的效果較好，經(jīng)硅膠柱純化后的收率達(dá)54%，而HCl的催化效果相對較差，最終收率僅為19%。另外，從結(jié)果可知，該反應(yīng)有賴于H+使基團(tuán)質(zhì)子化，形成活潑中間體，從而催化反應(yīng)的進(jìn)行。因為同為常用酸性催化劑的人造沸石為Lewis酸，無法提供質(zhì)子而不能催化反應(yīng)的進(jìn)行。因此，從反應(yīng)效率和收率考慮，硫酸和陽離子樹脂都是可選的催化劑。但從產(chǎn)業(yè)化角度考慮，雖然陽離子樹脂的成本相對較高，但使用過程中比硫酸更安全和環(huán)保，且產(chǎn)物分離更方便，可實現(xiàn)催化劑的循環(huán)使用。因此，若該方法發(fā)展為產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，陽離子樹脂是首選催化劑。

表1 不同催化劑對一步法反應(yīng)的影響Table 1 Effect of different catalysts on the one-step method for compound 1a

(2)溶劑

由于反應(yīng)原料為40%的乙二醛水溶液，因此在溶劑考察中主要選擇水，以及與水互溶的強極性溶劑甲醇、乙醇和四氫呋喃。結(jié)果如表2所示。

表2 不同溶劑對化合物1的合成影響Table 2 Effect of different solvent on the synthesis of compound 1a

結(jié)果表明，該反應(yīng)只有以水為溶劑時才能獲得產(chǎn)物，可能原因有二：(1)以甲醇和乙醇為溶劑時，由于大量醇的存在，使得酯的水解反應(yīng)平衡左移；(2)丙二酸經(jīng)羥醛縮合后的脫羧反應(yīng)需要在較高溫度下進(jìn)行[9-10]，而甲醇、乙醇和四氫呋喃的回流溫度不夠高。除此之外，以水為溶劑相比其它有機溶劑對環(huán)境更友好，因此該反應(yīng)以水為溶劑最佳。

(3)物料比

表3 物料比對化合物1的合成影響aTable 3 Influence of mass ratio of reactant on the synthesis of compound

合成中的羥醛縮合反應(yīng)效率受到物料比的影響。理論上，為了避免1個化合物3分子與2個化合物4分子發(fā)生縮合，應(yīng)該控制原料3在反應(yīng)體系過量，因此對反應(yīng)物3和4的比例進(jìn)行了考察，結(jié)果如表3所示。

從結(jié)果可見，化合物2的收率的確隨著化合物3用量的增加而增加。當(dāng)化合物3:化合物4從1.1:1增加至1.5:1時，收率由18%迅速增加至54%，但繼續(xù)增加3的用量，即使比例大于20:1，對收率已經(jīng)不再產(chǎn)生影響，由此可知，此時總體反應(yīng)平衡已經(jīng)不是由羥醛縮合步驟決定，而受到了酯水解、內(nèi)酯形成的動態(tài)平衡決定。因此，從反應(yīng)原子經(jīng)濟(jì)性、成本和環(huán)保角度考慮，物料比以1.5:1為宜。

3 結(jié) 論

本文以廉價的乙二醛和甲基丙二酸二乙酯為原料，在H+的催化下，一步合成獨腳金內(nèi)酯的中間體3-甲基-5-羥基呋喃-2(5H)-酮。通過反應(yīng)中各種條件的考察，確定了反應(yīng)的最佳條件為：以水為溶劑，低成本的硫酸或者相對高成本但可回收利用的氫型強酸型陽離子樹脂為催化劑，乙二醛與甲基丙二酸二乙酯的比例為1.5:1，110 ℃回流。在該最優(yōu)條件下，反應(yīng)的產(chǎn)率為80%，純化的收率為54%。相比文獻(xiàn)報道的合成方法，“一步法”合成簡單、綠色環(huán)保、成本低，整體收率較分步法提高17%，具有較好的工業(yè)前景，為獨腳金內(nèi)酯類似物GR24的產(chǎn)業(yè)化及獨腳金內(nèi)酯的深入研究提供基礎(chǔ)，同時也為其它多取代2(5H)-呋喃-2-酮類藥物的合成研究提供參考。