慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓的抗凝治療進(jìn)展

宋武，劉盛

慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓（CTEPH）在2018年第6屆世界肺動(dòng)脈高壓大會(huì)中歸為第四大類肺動(dòng)脈高壓[1]。CTEPH由慢性、纖維性、未能完全溶解的肺血管床血栓栓塞，以及肺動(dòng)脈重塑導(dǎo)致肺血管阻力增高，肺動(dòng)脈壓力進(jìn)行性增高。國(guó)際公認(rèn)，CTEPH患者首選肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（PEA），外科手術(shù)是唯一有望達(dá)到治愈療效的方法。隨著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，世界上手術(shù)例數(shù)最多、經(jīng)驗(yàn)最豐富的美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)中心目前已完成了超過3200例PEA手術(shù)，近期手術(shù)死亡率已降至1.5%以下[2]。歐洲心臟協(xié)會(huì)和呼吸協(xié)會(huì)（ESC/ERS）指南推薦，患者一經(jīng)確診CTEPH應(yīng)接受終生抗凝治療（Ⅰc類推薦）[3]，其目的是防止靜脈血栓栓塞癥（VTE）復(fù)發(fā)。尤其是PEA術(shù)后患者，通過有效抗凝治療避免血栓復(fù)發(fā)尤為重要。當(dāng)前對(duì)于CTEPH患者的最佳抗凝策略并無定論，傳統(tǒng)口服抗凝劑華法林和直接口服抗凝劑（DOACs）在CTEPH患者抗凝治療中有效性和安全性的研究有限[4-7]，且均為單中心回顧性研究。本文旨在對(duì)CTEPH患者抗凝藥物的種類、機(jī)制、適應(yīng)癥、使用方法、生物聚集特殊性及PEA前后不同階段抗凝策略進(jìn)行綜述。

1 CTEPH患者抗凝藥物種類

目前臨床使用的抗栓藥物包括五大類：肝素，香豆素類（以華法林為代表），抗血小板藥（以阿司匹林為代表），溶栓劑，直接口服抗凝劑（DOACs）。在CTEPH患者中抗凝治療應(yīng)用最廣泛的是華法林，隨著DOACs的有效性、安全性、優(yōu)越性在非瓣膜性心房顫動(dòng)及靜脈血栓栓塞癥（VTE）被證實(shí)并被國(guó)際指南優(yōu)先推薦[8.9]，近年來DOACs在CTEPH患者中的應(yīng)用也逐漸增高。中國(guó)上市的直接口服抗凝劑包括利伐沙班，達(dá)比加群酯，阿哌沙班等；其中利伐沙班于2015年5月獲批VTE的適應(yīng)癥（圖1），其在國(guó)內(nèi)外直接口服抗凝劑的使用中占比最大。本文將重點(diǎn)介紹華法林和利伐沙班在CTEPH患者的抗凝治療進(jìn)展（圖1）。

2 抗凝藥物的藥理作用機(jī)制

圖1 DOACs在中國(guó)適應(yīng)癥的獲批情況

血液凝固是由凝血因子按一定順序相應(yīng)激活而生成的凝血酶最終使纖維蛋白原變?yōu)槔w維蛋白的過程（圖2）?？鼓幬锿ㄟ^影響血液凝固過程中的某些凝血因子而抑制凝血。羥基化能夠促進(jìn)凝血因子結(jié)合到磷脂表面，加速血液凝固。維生素K依賴凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ經(jīng)過γ-羥化后具有生物活性。華法林是一種雙香豆素衍生物，通過抑制維生素K及其2，3-環(huán)氧化物（維生素K環(huán)氧化物）的相互轉(zhuǎn)化，以抑制羥基化過程發(fā)揮抗凝作用[10]。相較華法林作用于多個(gè)凝血因子，DOACs僅直接抑制凝血瀑布中某個(gè)重要靶點(diǎn)，如Ⅱa因子（達(dá)比加群酯），Ⅹa因子（利伐沙班，阿哌沙班等）。因此，DOACs相較華法林抗凝療效更快。DOACs中利伐沙班的吸收主要依靠膜流出道傳感器P-糖蛋白（Pgp），代謝取決于細(xì)胞色素P3A4（CYP3A4），并通過腎臟排泄。

圖2 血液凝固過程示意圖

3 CTEPH患者抗凝藥物的選擇

ESC/ERS指南推薦，患者一旦確診CTEPH應(yīng)接受終生抗凝治療（Ic類推薦）[3]，其目的是防止VTE復(fù)發(fā)。華法林作為傳統(tǒng)經(jīng)典抗凝藥，價(jià)格便宜且獲取方便，一直被廣泛應(yīng)用并被指南推薦用于CTEPH患者。

相較維生素K拮抗藥作用于多個(gè)凝血因子，DOACs抗凝作用不依賴于抗凝血酶，固定劑量服用，起效快，藥效穩(wěn)定，一般無需定期檢測(cè)凝血功能。其有效性、安全性、優(yōu)越性已被多個(gè)RCT研究證實(shí)，并被國(guó)際指南推薦首選應(yīng)用于非瓣膜性心房顫動(dòng)、VTE疾病[8,9]。在國(guó)內(nèi)，DOACs用于非瓣膜性房顫患者抗凝治療的安全性和有效性也被證實(shí)[11]。盡管DOACs（利伐沙班為主）在CTEPH患者中抗凝治療的安全性和有效性未得到充分證實(shí)，近年來其應(yīng)用比例也越來越大。據(jù)一項(xiàng)德國(guó)調(diào)查，DOACs在CTEPH患者中占比達(dá)到一半以上[12]。最新專家共識(shí)建議，在充分考慮風(fēng)險(xiǎn)/獲益比或?qū)?yīng)用華法林而未能獲得有效抗凝治療的CTEPH患者，可考慮改用DOACs[13]。雖然DOACs的優(yōu)勢(shì)逐漸突出，但值得注意的是，對(duì)于重度腎功能不全及高血栓栓塞狀態(tài)（如惡性腫瘤性疾病和抗磷脂綜合征）的患者，DOACs的應(yīng)用并不能獲益[14]。DOACs與抗血小板藥和非甾體類抗炎藥具有藥物代謝相互作用，同時(shí)服用增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

4 抗凝藥物的使用方法

華法林的量效關(guān)系受遺傳和環(huán)境因素影響，用藥無固定劑量，根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）動(dòng)態(tài)調(diào)整用量。CTEPH患者華法林抗凝治療的INR目標(biāo)值在2-3間。國(guó)內(nèi)外已將華法林劑量有關(guān)的基因多態(tài)性檢測(cè)商品化，主要是CYP2C9和VKORC1。但基因多態(tài)性只能解釋30%～60%的華法林個(gè)體差異，還需綜合考慮患者的體表面積、肝腎功能及合并用藥等因素來選擇合適的劑量[15]。

利伐沙班一般固定劑量服用，無需動(dòng)態(tài)調(diào)整，因此受到患者的青睞。利伐沙班需和食物同服，空腹服用時(shí)藥物吸收將減少39%。關(guān)于CTEPH患者使用DOACs抗凝最佳治療劑量，當(dāng)前并無RCT研究支持。但關(guān)于DOACs的劑量調(diào)整問題已在VTE中受到關(guān)注，一項(xiàng)前瞻性多中心隊(duì)列研究顯示，對(duì)急性肺栓塞患者經(jīng)驗(yàn)性調(diào)整DOACs劑量可有效降低半年內(nèi)不良事件發(fā)生率[16]。

5 抗凝藥物的不良反應(yīng)及處理策略

抗凝治療中最主要的問題是出血。國(guó)際血栓與止血協(xié)會(huì)對(duì)于出血事件定義如下[17]：重大出血事件包括：出血癥狀明顯且血紅蛋白下降至少20 g/L；出血導(dǎo)致需至少輸注2個(gè)單位紅細(xì)胞；中樞神經(jīng)系統(tǒng)等關(guān)鍵部位的出血；任何危及生命的出血。小出血事件是指鼻腔、牙齦、呼吸道、胃腸道、肌肉或皮下組織的暫時(shí)性出血。華法林通過抑制維生素K及其2，3-環(huán)氧化物（維生素K環(huán)氧化物）的相互轉(zhuǎn)化而發(fā)揮抗凝作用，其抗凝作用能被維生素K拮抗，通過肌肉注射維生素K，輸注新鮮冰凍血漿、凝血酶原濃縮物或重組凝血因子Ⅶa可逆轉(zhuǎn)華法林的抗凝作用[10]。盡管DOACs的有效性和安全性得到證實(shí)且適應(yīng)癥越來越廣，但因缺乏特異性的解毒劑，也成了限制其使用的最大顧慮。目前，已有RCT研究證實(shí)Andexanet能在數(shù)分鐘內(nèi)逆轉(zhuǎn)阿哌沙班和利伐沙班在老年健康志愿者中的抗凝效應(yīng)[18]，但此解毒藥物并未在臨床上廣泛使用。

6 抗凝藥物的監(jiān)測(cè)

HAS-BLED評(píng)分可用于評(píng)估抗凝治療患者出現(xiàn)重大出血事件的風(fēng)險(xiǎn)[19]，以高血壓、腎/肝功能異常、腦卒中史、既往出血史或出血傾向、INR指標(biāo)不穩(wěn)定、年齡＞65歲、藥物/酒精依賴為評(píng)判指標(biāo)并各計(jì)1分。當(dāng)患者HAS-BLED評(píng)分≥3時(shí)，抗凝治療時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)高，此類患者在抗凝治療中應(yīng)受到嚴(yán)密監(jiān)管。

華法林的有效性和安全性同其抗凝效應(yīng)密切相關(guān)，而劑量-效應(yīng)關(guān)系在不同個(gè)體有很大差異，須密切監(jiān)測(cè)防止過量或劑量不足。凝血酶原時(shí)間（PT）反映凝血酶原、因子Ⅶ、Ⅹ的抑制程度。在華法林治療最初幾天內(nèi)，PT主要反映半衰期為6 h的凝血因子Ⅶ的減少。隨后PT主要反映凝血因子Ⅹ和Ⅱ的減少。華法林抗凝強(qiáng)度的評(píng)價(jià)采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值，INR是不同實(shí)驗(yàn)室測(cè)定的PT經(jīng)過實(shí)驗(yàn)室敏感指數(shù)（Local ISI）校正后計(jì)算得到。不同實(shí)驗(yàn)室測(cè)定的INR具有可比性[15]。CTEPH患者華法林抗凝治療的INR目標(biāo)值在2-3之間。通常用達(dá)標(biāo)治療時(shí)間（TTR）來評(píng)價(jià)華法林抗凝治療的質(zhì)量，這決定了華法林抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)/獲益比。一般推薦，有效的華法林抗凝治療TTR≥70%。

DOACs抗凝治療時(shí)一般無需常規(guī)監(jiān)測(cè)，這是極大的優(yōu)勢(shì)。但在某些特殊情況下，如腦出血、急性缺血性卒中靜脈溶栓、藥物過量，抗凝評(píng)價(jià)時(shí)，抗凝藥物劑量檢測(cè)十分重要。凝血酶原時(shí)間（PT）對(duì)利伐沙班以及活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）對(duì)達(dá)比加群酯的抗凝作用，可做出定性評(píng)估。稀釋凝血酶時(shí)間對(duì)達(dá)比加群酯以及抗Ⅹa顯色分析對(duì)利伐沙班可做出定量檢測(cè)。但當(dāng)前臨床上并未常規(guī)使用DOACs的定量檢測(cè)，且最佳治療范圍及接受外科手術(shù)的安全界值并無定論。

7 CTEPH患者應(yīng)用NOACs抗凝治療的特殊性（生物累積）

在非瓣膜性房顫和VTE的抗凝治療中，華法林的地位已被DOACs所取代。但DOACs存在生物累積的風(fēng)險(xiǎn)，可能導(dǎo)致抗凝藥物過量而增加出血風(fēng)險(xiǎn)[20]。發(fā)生生物累積最主要的危險(xiǎn)因素包括低體重（低于60 kg）、腎/肝功能損傷及藥物相互作用（DDI）。CTEPH患者發(fā)病平均年齡為63歲[3]，此類老年患者的肝/腎功能狀態(tài)還無統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)。CTEPH患者因存在肺動(dòng)脈高壓，常服用肺動(dòng)脈高壓靶向藥物及利尿劑等。臨床上廣泛使用的肺動(dòng)脈高壓靶向藥物波生坦是強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑和弱Pgp誘導(dǎo)劑[21]，西地那非和他達(dá)拉非是弱CYP3A4抑制劑。目前，研究證實(shí)對(duì)CTEPH患者降低肺動(dòng)脈壓力、提高運(yùn)動(dòng)耐量有效的藥物（包括利奧西呱和馬西替坦）。一項(xiàng)臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，利伐沙班和馬西替坦間沒有藥物相互作用[22]。利伐沙班和利奧西呱間在體內(nèi)的藥物相互作用尚不明確，最近一項(xiàng)研究顯示利奧西呱在體外可抑制BCRP介導(dǎo)的DOACs轉(zhuǎn)運(yùn)[23]。對(duì)于未能接受手術(shù)治療、術(shù)前橋接治療及術(shù)后殘存肺動(dòng)脈高壓的CTEPH患者，往往會(huì)接受肺動(dòng)脈高壓靶向藥物治療，這些患者使用DOACs抗凝治療的有效性和安全性還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

8 CTEPH患者不同治療階段的抗凝策略

患者診斷CTEPH的前提是接受至少3個(gè)月的有效抗凝治療以區(qū)分亞急性肺栓塞，且一旦診斷CTEPH就需終生抗凝治療[3]。目前CTEPH患者院外抗凝藥物主要是口服華法林或DOACs（利伐沙班/達(dá)比加群酯），特殊階段在于PEA圍術(shù)期的抗凝管理。華法林使用指南推薦，正在接受華法林治療的CTEPH患者一般在外科手術(shù)前5 d停用抗凝藥，并用肝素（普通肝素或低分子肝素）進(jìn)行橋接治療。對(duì)于CTEPH此類高風(fēng)險(xiǎn)血栓栓塞的患者，應(yīng)使用高劑量肝素橋接。術(shù)前持續(xù)靜脈內(nèi)應(yīng)用普通肝素至術(shù)前6 h停藥，或皮下注射普通肝素/低分子肝素至術(shù)前24 h停用[10,15]。英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)局（NHS）對(duì)CTEPH患者PEA術(shù)后的抗凝策略是：術(shù)后24 h預(yù)防性地皮下注射低分子肝素，如無并發(fā)癥，抗凝治療將在術(shù)后48～72 h開始，并用低分子肝素橋接至完全口服華法林抗凝治療[24]。本中心的經(jīng)驗(yàn)是患者術(shù)后情況穩(wěn)定，開始持續(xù)泵入普通肝素并控制APTT在正常值1.5～2.0倍，后橋接到單純口服華法林抗凝治療[25]。