潑尼松與美洛昔康治療無痛性亞急性甲狀腺炎患者的效果比較

孟凡東，姜道利，沈馮潔，李萌曦，凌宏威

亞急性甲狀腺炎(subacute thyroiditis，SAT)在甲狀腺異常疾病中約占5%[1]，其主要癥狀包括高熱和甲狀腺區(qū)域疼痛、壓痛，類似普通感冒或上呼吸道感染，典型病理變化是甲狀腺組織細(xì)胞圍繞膠原塊形成巨細(xì)胞[2]。按照美國甲狀腺協(xié)會(huì)的臨床指南要求，醫(yī)師應(yīng)根據(jù)SAT的癥狀嚴(yán)重程度選擇抗炎藥物：NSAIDs和水楊酸鹽用于癥狀較輕患者，糖皮質(zhì)激素用于癥狀中至重度患者[3-4]。既往SAT的典型臨床特征是頸前疼痛[5]。但是最新的一項(xiàng)研究指出，近年來SAT的臨床特點(diǎn)一直在變化，表現(xiàn)為越來越多的SAT患者無明顯頸部疼痛[6]，針對(duì)這部分無痛性SAT患者，無論國內(nèi)或者國外，目前臨床上缺乏各類抗炎藥物療效對(duì)比的資料，本文比較糖皮質(zhì)激素(潑尼松)和非甾體抗炎藥(NSAIDs，美洛昔康)治療SAT患者的臨床效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2017年1月-2020年3月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的無痛性SAT患者120例(入選患者有詳細(xì)的就診記錄，服藥規(guī)律，嚴(yán)格按照醫(yī)師的遺囑執(zhí)行治療方案；排除院外已經(jīng)接受抗炎治療患者)，男42例，女78例，年齡26～66歲，中位年齡41.5歲，首次就診者占45%。就診原因：心悸、多汗、乏力82例，發(fā)熱(體溫37.2～38.8 ℃)113例，頸部腫塊78例。甲狀腺腫大程度：Ⅰ度50例、Ⅱ度28例。SAT需與惡性甲狀腺結(jié)節(jié)、無痛性甲狀腺炎及急性化膿性甲狀腺炎相鑒別[7]。有研究報(bào)道了2例初始表現(xiàn)為疑似惡性腫瘤的痛性甲狀腺結(jié)節(jié)患者，選擇手術(shù)治療，最終確診為SAT，給患者造成了很大傷害[8]。另最近有研究發(fā)現(xiàn)，超聲彈性成像及高頻超聲對(duì)甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的診斷具有重要價(jià)值[9-10]。故為了避免誤診，本次入選的120例患者均進(jìn)行了甲狀腺彩超、甲狀腺功能、甲狀腺抗體、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、甲狀腺攝碘率及甲狀腺穿刺細(xì)胞學(xué)檢查，SAT診斷明確。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為潑尼松組(n=60)和美洛昔康組(n=60)。2組患者性別、年齡、病程、發(fā)病至就診時(shí)間、癥狀特點(diǎn)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患者臨床資料比較

1.2 診斷、納入及及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《2008版中國甲狀腺疾病診治指南—甲狀腺炎》的要求，標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)甲狀腺腫大、疼痛、質(zhì)硬，發(fā)熱，多有近期上呼吸道感染病史；(2)紅細(xì)胞沉降率加快或者CRP升高；(3)甲狀腺攝碘率降低；(4)一過性甲狀腺功能亢進(jìn)癥；(5)血甲狀腺球蛋白抗體或甲狀腺微?？贵w陰性或低滴度；(6)甲狀腺細(xì)針穿刺活檢多核巨細(xì)胞或肉芽腫改變。符合其中4條即可確診。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，診斷明確的亞急性甲狀腺炎患者；(2)甲狀腺無疼痛亦無觸痛。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)頸部疼痛的SAT患者；(2)橋本甲狀腺炎患者；(3)甲狀腺功能亢進(jìn)患者；(4)有嚴(yán)重心肝腎疾病者；(5)化膿性甲狀腺炎患者；(6)妊娠或者哺乳期患者。

1.3 治療方法 潑尼松組給予醋酸潑尼松片(上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：5 mg/片)劑量為15.0 mg/d至癥狀(發(fā)熱、乏力、心悸、多汗等)消失，炎性指標(biāo)恢復(fù)或接近(CRP≤5 mg/L，ESR≤20 mm/h)正常，每周減1片，總療程視患者具體情況而定。美洛昔康組給予美洛昔康(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：7.5 mg/片)劑量為15.0 mg/d至癥狀(發(fā)熱、乏力、心悸、多汗等)消失，炎性指標(biāo)恢復(fù)或接近正常(CRP≤5 mg/L，ESR≤20 mm/h)，減量至7.5 mg/d，總療程視情況而定。

1.4 觀察指標(biāo) 臨床觀察指標(biāo)包括甲狀腺功能、ESR、CRP等，統(tǒng)計(jì)2組患者治療后癥狀完全消失所需時(shí)間，炎性指標(biāo)完全恢復(fù)所需時(shí)間，甲狀腺功能完全恢復(fù)所需時(shí)間。

2 結(jié) 果

2.1 臨床癥狀完全消失所需時(shí)間比較 潑尼松組初始癥狀(發(fā)熱、乏力、心悸、多汗等不適)完全消失時(shí)間為(3.22±1.64)d，明顯短于美洛昔康組的(16.45±4.24)d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=22.542，P=0.000)。

2.2 CRP、ESR完全恢復(fù)所需時(shí)間比較 潑尼松組CRP完全恢復(fù)(CRP≤5 mg/L)所需時(shí)間(7.05±2.14)d，明顯短于美洛昔康組的(16.39±4.21)d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=15.319，P=0.000)；潑尼松組ESR完全恢復(fù)(ESR≤20 mm/h)所需時(shí)間(7.24±1.74)d，明顯短于美洛昔康組的(14.06±2.45)d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=17.580，P=0.000)。

2.3 甲狀腺功能完全恢復(fù)所需時(shí)間比較 潑尼松組甲狀腺功能(2.8 pmol/L

2.4 安全性評(píng)價(jià) 研究期間，潑尼松組出現(xiàn)首次應(yīng)用后胃部不適3例、美洛昔康組出現(xiàn)2例，予以質(zhì)子泵抑制劑處理后癥狀好轉(zhuǎn)，余患者未見不良反應(yīng)。治療前后2組患者電解質(zhì)、肝功能、腎功能等變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討 論

本研究納入之前由非內(nèi)分泌專科醫(yī)師診治的需要進(jìn)一步治療的SAT疑似患者，除了無明顯的頸痛外，患者的其余基線臨床特征與之前已經(jīng)發(fā)表的研究相似[7-8]，旨在比較潑尼松和美洛昔康的臨床療效。

雖然潑尼松被推薦用于嚴(yán)重的破壞性甲狀腺炎患者，而臨床判定炎性反應(yīng)的嚴(yán)重程度似乎基于主觀和客觀癥狀。然而，由于潑尼松組和美洛昔康組患者之間的臨床特點(diǎn)并無顯著差異，因而在治療方案的選擇上不會(huì)產(chǎn)生偏倚，具有可比性。值得注意的是，潑尼松的使用縮短了初始癥狀消失的時(shí)間，因此結(jié)果證實(shí)在癥狀的改善方面，潑尼松優(yōu)于美洛昔康。

美國甲狀腺協(xié)會(huì)臨床指南推薦潑尼松龍40 mg/d用于治療SAT，在72 h內(nèi)可以改善初始癥狀[1]。而我國內(nèi)分泌學(xué)著作《臨床內(nèi)分泌學(xué)》指出，潑尼松20～40 mg/d分次服用，可有效控制癥狀[9-10]。本研究比較了潑尼松15 mg/d和美洛昔康15 mg/d的治療效果，結(jié)果顯示潑尼松在縮短臨床癥狀消失時(shí)間及CRP、血沉恢復(fù)正常時(shí)間方面均優(yōu)于美洛昔康。表明在治療SAT相關(guān)臨床癥狀方面，15 mg/d的潑尼松效果更優(yōu)于美洛昔康。從劑量依賴性的不良反應(yīng)和緩解炎性反應(yīng)的治療效果的角度來看，最近的一項(xiàng)研究表明15 mg/d的潑尼松龍可能足以治療SAT的常見癥狀，但是有20%SAT患者超過8周炎性反應(yīng)才能完全恢復(fù)[11-12]。潑尼松的使用劑量為15 mg/d，癥狀完全消失的平均時(shí)間為3 d，這與先前使用更高劑量潑尼松的患者癥狀完全消失的平均時(shí)間相近[1]。因此，就癥狀的消退方面，對(duì)于無痛性SAT患者，潑尼松15 mg/d劑量已經(jīng)足夠。

美洛昔康為烯醇酸類NSAIDs，選擇性抑制環(huán)氧化酶-2(COX-2)，從而抑制前列腺素的合成，具有較強(qiáng)的消炎、止痛和退熱作用。其抗炎鎮(zhèn)痛的效果與COX非選擇性抑制劑相比，無明顯差異。因?qū)OX-1無影響，臨床研究表明使用美洛昔康推薦劑量,胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率要比使用其他的COX非選擇性抑制劑標(biāo)準(zhǔn)劑量時(shí)低。本研究中美洛昔康治療組僅2例患者出現(xiàn)了輕度胃部不適，應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑后可好轉(zhuǎn)，說明美洛昔康良好的安全性。潑尼松片是臨床上常用的糖皮質(zhì)激素，不良反應(yīng)較小，口服給藥方便，具有強(qiáng)大的抗炎作用，機(jī)制如下：(1)可減輕和防止組織對(duì)炎性刺激的反應(yīng)；(2)抑制炎性細(xì)胞(巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞)在炎性反應(yīng)部位的集聚；(3)抑制吞噬作用、溶酶體酶的釋放及炎性化學(xué)中介物的合成和釋放。其不良反應(yīng)包括引起糖尿病、消化道潰瘍和類庫欣綜合征，抑制下丘腦—垂體—腎上腺軸，但這些不良反應(yīng)的發(fā)生和長期大量應(yīng)用激素有關(guān)。本研究中短期小量應(yīng)用潑尼松治療組僅3例患者出現(xiàn)了輕度胃部不適，應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑后可好轉(zhuǎn)，未影響藥物的繼續(xù)使用。由于對(duì)化學(xué)介質(zhì)的廣泛抑制作用，潑尼松的抗炎作用優(yōu)于NSAIDs或乙酰水楊酸鹽[13-14]。在一項(xiàng)單中心研究中，Benbassat等[3]比較了糖皮質(zhì)激素和非甾體抗炎藥的治療效果，與非甾體抗炎藥相比，糖皮質(zhì)激素治療組患者總體疾病持續(xù)時(shí)間較短，盡管2組患者甲狀腺功能恢復(fù)正常的時(shí)間相似，與本研究結(jié)果一致。以上結(jié)果可以反映出每種治療方式對(duì)甲狀腺炎癥治療效果的差異。一方面，潑尼松治療組患者癥狀改善迅速，藥物減量快，有利于縮短治療療程；另一方面，短期小劑量激素治療一般不會(huì)引起激素的不良反應(yīng)。因此從療效及安全性來看，我們建議短期應(yīng)用小劑量激素治療無痛性SAT。值得注意的是，潑尼松和其他藥物的抗炎作用并未改變甲狀腺激素水平。

綜上所述，研究證實(shí)與美洛昔康相比，使用較小劑量的潑尼松可更加有效緩解無痛性亞急性甲狀腺炎患者的癥狀。但本研究有一定局限性：首先，該研究是小樣本、單中心、回顧性研究；其次，患者并未被隨機(jī)分配到潑尼松組或美洛昔康組。