美洛昔康在獸醫(yī)臨床上抗炎鎮(zhèn)痛的研究進(jìn)展

徐立蕭,岳永波,吳鵬飛,楊 芳,李偉嶺,劉 波,張志賓

(保定冀中藥業(yè)有限公司,河北省中獸藥工程技術(shù)研究中心,河北保定071500)

美洛昔康(Meloxicam)是一種新型的非甾體類(lèi)抗炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs)，美洛昔康片于2000年獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and drug administration, FDA)批準(zhǔn)上市，商品名為MOBIC，德國(guó)勃林格殷格翰公司為原研廠家[1]，隨后FDA和歐盟批準(zhǔn)多個(gè)生產(chǎn)廠家生產(chǎn)不同規(guī)格的美洛昔康制劑，包括片劑、口服混懸液、注射液等系列產(chǎn)品，具有較強(qiáng)的抗炎活性和較小的不良反應(yīng)，被廣泛應(yīng)用于獸醫(yī)臨床。

1 理化性質(zhì)

美洛昔康化學(xué)名稱(chēng)為4-羥基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物，分子式為C14H13N3O4S2，分子量為351.40，為淡黃色或黃色粉末，無(wú)臭，無(wú)味。不易溶于水，其在水中的溶解度與pH值有關(guān)，在pH值為4時(shí)最低，隨著pH值升高而升高，pH值大于8時(shí)，可得到10～20 mg/mL的臨床有效濃度[2]。

2 作用機(jī)理

非甾體類(lèi)抗炎藥通過(guò)抑制環(huán)氧酶(COX)，阻斷花生四烯酸合成致炎物質(zhì)-前列腺素前體而發(fā)揮止痛和抗炎作用。近年發(fā)現(xiàn)，COX有2種異構(gòu)體：COX-1和COX-2。COX-1是一種基本生理性酶，存在于大多數(shù)組織中，支持生理相關(guān)的前列腺素的合成，調(diào)節(jié)外周血管阻力、保護(hù)胃黏膜、維持正常的腎血流量和調(diào)節(jié)血小板聚集等；阻止COX-1的生成可引發(fā)潛在的副作用，包括消化道潰瘍及血凝時(shí)間延長(zhǎng)。COX-2是一種誘導(dǎo)性酶，主要負(fù)責(zé)炎癥相關(guān)的前列腺素化合物的形成，這些化合物可引起炎癥不良反應(yīng)，包括發(fā)熱和疼痛等。對(duì)COX-2的抑制構(gòu)成NSAIDs治療作用的基礎(chǔ)，但大多數(shù)NSAIDs對(duì)COX-2和COX-1的選擇性較差，在抑制COX-2的同時(shí)也抑制COX-1，導(dǎo)致在胃腸黏膜中起保護(hù)作用的前列腺素合成也受到抑制，這是副作用產(chǎn)生的主要原因。NSAIDs對(duì)COX-2的選擇性抑制作用可以減少或消除其在治療劑量下的副作用。美洛昔康對(duì)COX-2表現(xiàn)為高選擇性抑制，因此具有良好的抗炎鎮(zhèn)痛作用，且對(duì)消化道的損傷、腎臟的副作用較少[3]。

3 獸醫(yī)臨床應(yīng)用

目前，美洛昔康已被廣泛應(yīng)用于人醫(yī)臨床，國(guó)外獸醫(yī)臨床也有不少報(bào)道，但在國(guó)內(nèi)獸醫(yī)臨床的報(bào)道較少。作為新一代非甾體抗炎藥，因具有良好的消炎、解熱和止痛作用，且半衰期長(zhǎng)，安全性高，廣泛應(yīng)用于各種靶動(dòng)物犬、貓、豬、牛等獸醫(yī)臨床。

3.1 犬 美洛昔康主要用于緩解犬由急、慢性骨骼、肌肉疾患引起的炎癥和疼痛。劉宏[4]進(jìn)行了美洛昔康片對(duì)誘導(dǎo)型骨關(guān)節(jié)炎的療效研究，通過(guò)建立骨關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型，給予0.1 mg/(kg·bw)美洛昔康進(jìn)行治療，每天給藥1次，療程為14 d，通過(guò)觀察患犬的血常規(guī)指標(biāo)、關(guān)節(jié)液變化以及臨床癥狀和體征變化來(lái)評(píng)估美洛昔康片的消炎鎮(zhèn)痛療效，結(jié)果表明，美洛昔康能夠有效緩解關(guān)節(jié)炎癥、局部疼痛等癥狀，而且試驗(yàn)期間未出現(xiàn)與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，表明美洛昔康的耐受性良好。同時(shí)劉宏也研究了美洛昔康片對(duì)犬的臨床安全性，試驗(yàn)選取24只健康成年犬，隨機(jī)分為4組，每組6只。試驗(yàn)分別設(shè)定空白對(duì)照組[0 mg/(kg·bw)]、臨床推薦劑量組[0.1 mg/(kg·bw)]、3倍臨床推薦劑量組[0.3 mg/(kg·bw)]、5倍臨床推薦劑量組[0.5 mg/(kg·bw)]。每天給藥1次，連續(xù)給藥28 d。試驗(yàn)結(jié)果表明，3倍劑量無(wú)任何毒副作用，因此臨床推薦劑量0.1 mg/(kg·bw)的美洛昔康在28 d內(nèi)使用是安全的。與林紅等[5]和袁震[6]的報(bào)道一致，美洛昔康片按推薦劑量給藥對(duì)靶動(dòng)物犬是安全的。林紅等[7]報(bào)道了美洛昔康注射液對(duì)犬髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良的鎮(zhèn)痛研究，結(jié)果表明，美洛昔康對(duì)自然發(fā)病的髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良的犬鎮(zhèn)痛效果明顯，且無(wú)明顯副作用。Peterson等[8]通過(guò)連續(xù)給藥14 d，犬跛行程度、承重范圍和觸診關(guān)節(jié)癥狀等臨床癥狀顯著改善，血液學(xué)和血清生化沒(méi)有顯著異常。另外有報(bào)道，美洛昔康用于緩解犬剖腹術(shù)后急性疼痛作用長(zhǎng)達(dá)20 h。

3.2 貓 對(duì)尿酸鈉形成的骨關(guān)節(jié)炎治療試驗(yàn)表明，美洛昔康以0.1 mg/(kg·bw)口服劑量給予治療，在30 h以?xún)?nèi)觀察貓的運(yùn)動(dòng)，結(jié)果顯示，美洛昔康組在貓的皮膚溫度、關(guān)節(jié)周長(zhǎng)、疼痛感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)跛行等方面較對(duì)照組好，且差異顯著(P<0.05)[9]。Dorsch等[10]用美洛昔康配合抗生素治療貓梗阻性膀胱炎，第1天口服劑量為0.1 mg/(kg·bw)，接著連續(xù)4 d按照0.05 mg/(kg·bw)劑量口服給藥，持續(xù)治療5 d后，發(fā)現(xiàn)尿道梗阻復(fù)發(fā)率低，運(yùn)動(dòng)形態(tài)改善、食欲增加，炎癥和觸摸時(shí)引起的疼痛顯著減輕。Gunew等[11]臨床上用美洛昔康治療貓慢性疼痛性骨關(guān)節(jié)炎，按照0.01～0.03 mg/(kg·bw)劑量持續(xù)用藥5～8個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：美洛昔康對(duì)85%的貓有顯著效果，只有極個(gè)別發(fā)生輕微的胃腸不適等副作用，且美洛昔康口感較好，表明美洛昔康能有效治療貓慢性疼痛性骨關(guān)節(jié)炎。袁震[6]報(bào)道了美洛昔康口服液對(duì)貓的安全性評(píng)價(jià)，首次劑量加倍，從第2天開(kāi)始劑量減半，每天1次，連續(xù)用藥5 d，通過(guò)記錄給藥期間的臨床癥狀，檢測(cè)血液學(xué)和血生化指標(biāo)、觀察病理解剖組織學(xué)變化來(lái)評(píng)價(jià)其用藥安全性。結(jié)果顯示，美洛昔康口服液在0.1～0.5 mg/(kg·bw)的范圍內(nèi)對(duì)貓的各項(xiàng)生理指標(biāo)、組織結(jié)構(gòu)等均無(wú)明顯影響，未表現(xiàn)毒性反應(yīng)。按推薦劑量使用，貓用藥安全。

3.3 豬 在豬生產(chǎn)當(dāng)中，同其他NSAIDs一樣，美洛昔康對(duì)輕、中度慢性鈍痛均有良好的治療作用。臨床上配合抗生素可以很好的防控母豬產(chǎn)后乳腺炎、子宮炎和無(wú)乳綜合征，減輕呼吸道疾病綜合征，預(yù)防仔豬斷奶應(yīng)激腹瀉、運(yùn)動(dòng)障礙等臨床癥狀。在豬場(chǎng)臨床治療方面未發(fā)現(xiàn)有任何副作用的報(bào)道。國(guó)外研究表明，美洛昔康和對(duì)乙酰氨基酚均能緩解仔豬術(shù)后疼痛，通過(guò)行為學(xué)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)判斷，美洛昔康的止痛效果優(yōu)于對(duì)乙酰氨基酚。Hirsch等[12]比較了美洛昔康和氟尼辛葡甲胺配合抗生素和催產(chǎn)素對(duì)母豬乳房炎-子宮炎-無(wú)乳綜合征輔助治療效果，通過(guò)測(cè)定直腸溫度、采食量、一般行為、陰道分泌物、呼吸頻率、泌乳量、乳腺增重等指標(biāo)，結(jié)果表明，美洛昔康組與對(duì)照組比較，母豬死亡率降低50%。Friton等[13]報(bào)道了美洛昔康治療豬的非感染性運(yùn)動(dòng)機(jī)能失調(diào)的有效性和安全性研究，試驗(yàn)選用211頭豬，以0.4 mg/(kg·bw)的劑量給藥，每日1次，連續(xù)用藥4 d，研究結(jié)果顯示，美洛昔康組能顯著提高采食量，治療豬非感染性的運(yùn)動(dòng)機(jī)能失調(diào)效果好，并且證實(shí)了對(duì)妊娠母豬也是安全的。Gorissen B M C等[14]研究了長(zhǎng)期服用美洛昔康對(duì)生豬的影響，按照0.4 mg/(kg·bw)劑量連續(xù)口服美洛昔康2個(gè)月，剖檢顯示美洛昔康對(duì)胃腸道及成骨、軟骨發(fā)育不會(huì)造成副作用，有效提高了動(dòng)物福利。

3.4 牛 在奶牛生產(chǎn)中，美洛昔康主要用于呼吸系統(tǒng)疾病、腹瀉、乳腺炎、子宮炎等炎癥的控制及初產(chǎn)牛產(chǎn)后鎮(zhèn)痛。國(guó)外研究顯示，在使用土霉素治療肺炎時(shí)增加美洛昔康，對(duì)腫瘤壞死因子的產(chǎn)生具有正影響。在使用抗生素治療時(shí)加入美洛昔康，不會(huì)產(chǎn)生犢牛肺炎的免疫抑制效應(yīng)，并且治療效果優(yōu)于單獨(dú)使用抗生素。此外，在肺炎發(fā)生的早期使用美洛昔康控制炎癥，可以降低損傷的嚴(yán)重程度，同時(shí)提升治愈率及生產(chǎn)性能等。曹杰[15]選用56頭具有腹瀉表現(xiàn)的犢牛，分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組皮下注射美洛昔康0.5 mg/(kg·bw)，對(duì)照組注射生理鹽水，結(jié)果表明，美洛昔康是犢牛腹瀉的有效輔助治療藥物，它有助于增加食欲，提高采食量，增加體重，有效減少由疼痛引起的不適，有助于腹瀉的康復(fù)。曹斌斌等[16]選擇患有急性乳房炎的奶牛30頭，觀察了美洛昔康輔助抗生素治療急性乳房炎的效果，結(jié)果顯示，美洛昔康能有效抑制局部炎癥的發(fā)展，治愈率為86.67%，較對(duì)照組提高6.67%，試驗(yàn)組的炎癥反應(yīng)低于對(duì)照組，而且能降低奶中體細(xì)胞數(shù)，美洛昔康組產(chǎn)量恢復(fù)到發(fā)病前的90.6%，而對(duì)照組僅恢復(fù)85.3%，對(duì)乳腺組織損傷少，美洛昔康對(duì)乳房炎有積極的效果。McDougall S等[17]比較了美洛昔康與氫碘酸噴沙西林聯(lián)合使用與抗生素單獨(dú)使用對(duì)奶牛乳房炎治療效果，結(jié)果顯示，美洛昔康能有效減少牛奶產(chǎn)量損失，降低體細(xì)胞數(shù)，提高臨床效益，而且能夠避免通過(guò)“優(yōu)勝劣汰”被淘汰，美洛昔康組較抗生素組淘汰率降低11.8%。國(guó)內(nèi)研究顯示，使用長(zhǎng)效土霉素子宮灌注配伍美洛昔康治療子宮炎，明顯提高治愈率促進(jìn)子宮復(fù)舊，縮短空懷時(shí)間，增加受胎率等。

4 結(jié)語(yǔ)

美洛昔康可口服、皮下注射、靜脈注射和肌內(nèi)注射給藥，具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用，與同類(lèi)藥物如阿司匹林、安乃近、氟尼辛葡甲胺相比，胃腸道刺激性等不良反應(yīng)小，抗炎作用更強(qiáng)，鎮(zhèn)痛效果更明顯，有效作用時(shí)間長(zhǎng)，靶動(dòng)物和臨床適應(yīng)癥廣，可用于孕期和泌乳期，對(duì)規(guī)?；B(yǎng)殖防治疾病、保證動(dòng)物健康發(fā)揮重要作用。