注射用美洛西林鈉配伍穩(wěn)定性研究綜述

袁文珺，楊志軍

（蘭州市中醫(yī)醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050）

美洛西林鈉是德國Bayer公司首先開發(fā)的β-內酰胺類抗菌藥，具廣譜抗菌作用，且抗菌活性比其他半合成青霉素強，近年來臨床上應用日趨廣泛。該藥化學結構中含有不穩(wěn)定的β-內酰胺環(huán)，易發(fā)生水解，臨床應用中發(fā)現(xiàn)該藥存在輸液配伍后的不穩(wěn)定性和配伍禁忌，筆者現(xiàn)對該藥配伍穩(wěn)定性進行綜述，供臨床聯(lián)合用藥時參考。

1 美洛西林鈉標準物質短期穩(wěn)定性

常艷等[1]根據(jù)藥品標準物質在運輸過程當中可能發(fā)生的環(huán)境變化，選取時間及溫度作為藥品標準物質美洛西林鈉對照品短期穩(wěn)定性研究的變量，按照中國藥典2010年版HPLC分析方法進行含量測定，參照ISO Guide 35： 2006的基本要求，使用SPSS17.0軟件評估結果。結果表明美洛西林鈉對照品在70℃和45℃避光條件下出現(xiàn)了較為明顯的降解，但是在不超過25℃避光條件下貯存31天是穩(wěn)定的。

2 注射用美洛西林鈉皮試液的穩(wěn)定性

鄭秀華等[2]研究美洛西林鈉皮試液的穩(wěn)定性及有效貯存期。采用留樣觀察法及經典恒溫試驗法考察美洛西林鈉皮試液的外觀和pH值變化，利用紫外分光光度法測定美洛西林鈉含量。結果表明美洛西林鈉皮試液在夏季（37℃）有效期為6天，室溫25℃有效期為20天，與留樣觀察所得結果基本一致。

3 注射用美洛西林鈉與8種輸液配伍的穩(wěn)定性

陳賽貞等[3]采用紫外分光光度法測定注射用美洛西林鈉的含量，考察其在8種常用輸液溶劑中的穩(wěn)定性，結果表明注射用美洛西林鈉在室溫條件下（20℃）與10%萄萄糖注射液及復方氨基酸注射液配伍T0.90可達8 h，與氯化鈉注射液、低分子右旋糖酐40-葡萄糖注射液、萄萄糖氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液及乳酸鈉林格注射液配伍的T0.90大于或接近4 h，但與碳酸氫鈉注射液配伍后，顯示出極不穩(wěn)定性，含量下降迅速。這可能與碳酸氫鈉注射液的pH過高，容易引起β-內酰胺鍵水解有關。鄭水蓮等[4]采用高效液相色譜法測定美洛西林鈉與轉化糖注射液和果糖注射液配伍，在25℃，37℃兩個溫度下,6 h內的含量均在99%以上，配伍液的pH值及外觀也無明顯變化。這一結果提示美洛西林鈉可以與果糖注射液和轉化糖注射液配伍應用,為該藥用于抗感染治療時的輸液選擇提供參考,尤其是針對糖尿病患者、肝損害患者或手術患者。王淑君等[5]用紫外分光光度法測定美洛西林鈉與木糖醇輸液配伍6 h以內的pH值以及含量，發(fā)現(xiàn)均無明顯變化。表明美洛西林鈉在室溫可以與木糖醇輸液配伍使用。

4 注射用美洛西林鈉與抗菌藥配伍的穩(wěn)定性

4.1 與喹諾酮類配伍的穩(wěn)定性

孔飛飛等[6]發(fā)現(xiàn)氟羅沙星葡萄糖與美洛西林鈉混合后出現(xiàn)渾濁，進一步驗證試驗，兩種溶液接觸后，4組試驗試管內均立即出現(xiàn)白色渾濁，且有細小白色塊狀物出現(xiàn)；10 min后，試管底部均出現(xiàn)白色沉淀，但上層溶液均澄明。靜置24 h后，白色沉淀不消失，上層溶液為淡乳白色。王善霞等[7]給予患者環(huán)丙沙星與美洛西林鈉，當環(huán)丙沙星100 mL靜脈滴注完畢，隨即輸入美洛西林鈉3 g加入NS 250 mL時，輸液管中立即出現(xiàn)乳白色渾濁，表明美洛西林鈉與環(huán)丙沙星存在配伍禁忌。張少華[8]采用紫外分光光度法,測定左氧氟沙星注射液與美洛西林鈉在配伍前后的pH值及含量變化情況。結果在18℃～22℃、38℃±1℃條件下，配伍液8 h內外觀澄明無色變，pH值、不溶性微粒及兩種藥物含量均無明顯變化。表明注射用美洛西林鈉可與左氧氟沙星注射液配伍使用。呂愛萍[9]在臨床治療中輸完甲磺酸培氟沙星葡萄糖注射液后輸注美洛西林鈉時，發(fā)現(xiàn)輸液管中出現(xiàn)白色渾濁，立即更換輸液管之后無此現(xiàn)象出現(xiàn)，隨后進一步驗證，將剩余的兩種藥液模擬混合，同樣也出現(xiàn)白色渾濁。將美洛西林鈉稀釋液更換為5%葡萄糖和5%葡萄糖氯化鈉,分別與甲磺酸培氟沙星葡萄糖注射液相互混合,也出現(xiàn)同樣渾濁。由此證實二者確實存在配伍禁忌。廖芬等[10]在工作中發(fā)現(xiàn)，注射用美洛西林鈉與葡萄糖酸依諾沙星注射液兩種藥物混合后出現(xiàn)白色渾濁，因此進行了以下實驗：首先，將美洛西林3.5 g加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中，插上輸液器并排好氣，然后將輸液器插入到葡萄糖酸依諾沙星注射液100 mL中，打開輸液器，讓液體滴注，輸液管中立即出現(xiàn)白色渾濁現(xiàn)象，搖動后不消失。表明注射用美洛西林鈉與葡萄糖酸依諾沙星注射液存在配伍禁忌。

4.2 與氨基糖苷類配伍的穩(wěn)定性

麗娜等[11]給予患者硫酸奈替米星葡萄糖注射液70 mL靜滴，在更換加入美洛西林鈉1.0 g的0.9%氯化鈉注射液50 mL靜滴時莫非式滴壺及輸液管內均出現(xiàn)白色沉淀物。劉志喜[12]在治療1例急性白血病患者時，輸入加有美洛西林鈉的液體完畢后更換硫酸依替米星，輸液管內立即出現(xiàn)白色渾濁物，進一步實驗驗證，將美洛西林鈉1 g溶入0.9%氯化鈉注射液20 mL中，再將0.5 mL依替米星溶液加入其中，管內出現(xiàn)白色渾濁物。

4.3 與硝基咪唑類配伍的穩(wěn)定性

曾一榮[13]將替硝唑葡萄糖注射液與美洛西林納粉針配伍，模擬臨床條件進行實驗，考察溶解速度、微粒、色澤、pH值及含量，兩藥配伍24 h內配伍液外觀和微粒、pH值、含量均無明顯變化，紫外掃描未見新的吸收峰，說明沒有新物質產生。結果表明,美洛林鈉粉針與替硝唑葡萄糖注射液可以配伍應用。田洪霞[14]取美洛西林鈉3.0 g、奧硝唑0.5 g，分別加入到不同的100 mL溶劑中，按照不同順序先后靜滴，觀察輸液管中的變化，結果輸液管內均出現(xiàn)乳白色渾濁物，推測美洛西林鈉與奧硝唑存在配伍禁忌，可能與溶液的pH值有關。

5 注射用美洛西林鈉與其他藥品配伍的穩(wěn)定性

5.1 與果糖二磷酸鈉配伍的穩(wěn)定性

薛墨等[15]在臨床使用中發(fā)現(xiàn)注射用美洛西林鈉與果糖二磷酸鈉相互接觸后出現(xiàn)乳白色沉淀，隨即進行配伍實驗驗證，將注射用美洛西林鈉稀釋液5 mL與果糖二磷酸鈉5 mL混合，發(fā)現(xiàn)混合液立即呈白色渾濁，放置10 min后有白色沉淀，用0.9%氯化鈉注射液稀釋，發(fā)現(xiàn)析出的結晶不再溶解。

5.2 與注射用地塞米松配伍的穩(wěn)定性

玉順子[16]在臨床中發(fā)現(xiàn)美洛西林鈉與地塞米松磷酸鈉注射液混合時有白色沉淀。用下述實驗驗證兩藥是否存在配伍禁忌：采用20 mL注射器先抽取5%葡萄糖注射液18 mL，再抽取地塞米松磷酸鈉注射液2 mL(5 mg)，然后將混合藥物加入到美洛西林鈉注射液中，立即出現(xiàn)白色渾濁，再次加入5%葡萄糖注射液及放置2 h后白色沉淀仍不能溶解。

5.2 與凱西萊配伍的穩(wěn)定性

血液科經常將美洛西林鈉與凱西萊聯(lián)合應用于防治化療后的感染，胡曉玲[17]在治療中發(fā)現(xiàn)兩種藥液在輸液管內混合后立即出現(xiàn)乳白色渾濁，對原管內液體進行觀察，1 min后白色液體呈渾濁不透明狀，并有白色沉淀形成。為證實兩種藥物存在配伍禁忌，多次抽取兩種藥物進行實驗驗證，都出現(xiàn)渾濁現(xiàn)象，機理尚不清楚。

5.3 與胃復安配伍的穩(wěn)定性

內科通常將胃復安與美洛西林鈉聯(lián)合應用于圍術后的感染，杜春偉等[18]在治療中發(fā)現(xiàn)，在美林西林鈉輸注的過程中更換胃復安注射液時，混合處立刻出現(xiàn)白色渾濁。提示兩種藥物存在配伍禁忌。

5.4 與鹽酸昂丹司瓊配伍的穩(wěn)定性

于春霞等[19]將注射用美洛西林鈉5.0 g，加入到5%葡萄糖注射液250 mL中搖勻，抽取溶液5 mL放入無菌試管，再加入鹽酸昂丹司瓊注射液，藥物瞬間變?yōu)槿榘咨嗬^出現(xiàn)絮狀物且不溶解。放置24 h后，混合液無改變?？梢娮⑸溆妹缆逦髁肘c與鹽酸昂丹司瓊注射液存在配伍禁忌。

5.5 與鹽酸罌粟堿配伍的穩(wěn)定性

孫婷婷等[20]配制美洛西林鈉（3 g）5%葡萄糖注射液100 mL，美洛西林鈉（1.5 g）5%葡萄糖注射液100 mL兩組，取鹽酸罌粟堿注射液2支，分別滴入兩組美洛西林鈉5%葡萄糖注射液中，發(fā)現(xiàn)立即產生白色絮狀物，搖勻后變渾濁，放置10 min后仍顯渾濁并有沉淀產生。

5.6 與注射用多索茶堿配伍的穩(wěn)定性

王曉靜[21]在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，當?shù)瓮曜⑸溆妹缆逦髁肘c更換注射用多索茶堿時，輸液管內立刻呈現(xiàn)渾濁及絮狀物。更換輸液器繼續(xù)輸入，當輸完注射用多索茶堿更換注射用美洛西林鈉時，輸液管內同樣出現(xiàn)渾濁及絮狀物，說明注射用美洛西林鈉與注射用多索茶堿存在配伍禁忌。

5.7 與注射用鹽酸丙帕他莫配伍的穩(wěn)定性

趙曉燕[22]發(fā)現(xiàn)，當?shù)瓮曜⑸溆妹缆逦髁肘c，更換注射用鹽酸丙帕他莫時，輸液管內立刻產生渾濁及絮狀物。重新更換輸液器繼續(xù)輸入，當注射用鹽酸丙帕他莫滴完，更換注射用美洛西林鈉時，輸液管內也出現(xiàn)以上反應，說明注射用美洛西林鈉與注射用鹽酸丙帕他莫存在配伍禁忌。

5.8 與注射用鹽酸川芎嗪配伍的穩(wěn)定性

劉瑜等[23]將注射用鹽酸川芎嗪1支加入100 mL葡萄糖注射液，注射用美洛西林鈉1支加入0.9%氯化鈉注射液100 mL稀釋，用注射器先抽取注射用鹽酸川芎嗪稀釋液5 mL，再抽取注射用美洛西林鈉稀釋液5 mL，注射器內立即出現(xiàn)白色絮狀沉淀，放置24 h后出現(xiàn)白色顆粒狀沉淀物。證明注射用美洛西林鈉與注射用鹽酸川芎嗪存在配伍禁忌。

6 與中藥注射劑配伍的穩(wěn)定性

熊百莉等[24]考察喜炎平注射液和注射用美洛西林鈉在5%葡萄糖注射液和0.9%氯化鈉注射液中的配伍穩(wěn)定性，觀察配伍液在0，1，2，4，6，8 h內的性狀，測定各時間點的pH值，并采用紫外分光光度法和高效液相色譜法分別測定穿心蓮內酯磺化物和美洛西林鈉的含量。結果表明兩種藥物配伍后，8 h內配伍液的性狀、pH值和美洛西林鈉含量均無顯著變化，但穿心蓮內酯磺化物含量變化較大。提示美洛西林鈉不宜與喜炎平注射液配伍使用。

7 討論

雖有文獻證實美洛西林鈉與0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%萄萄糖注射液、萄萄糖氯化鈉注射液、復方氨基酸注射液、乳酸鈉林格注射液、低分子右旋糖酐40-葡萄糖注射液、果糖注射液、轉化糖注射液及木糖醇注射液配伍穩(wěn)定，但注射用美洛西林鈉說明書在藥物相互作用項中說明：避免與酸堿性較強的藥物配伍，pH 4.5以下會有沉淀發(fā)生，pH 4.0以下及pH 8.0以上效價下降較快。筆者建議注射用美洛西林鈉最適溶劑應選擇0.9%氯化鈉注射液(pH為5.0～7.5)。針對糖尿病患者、肝損害患者或手術患者，也可選擇使用果糖注射液、轉化糖注射液及木糖醇注射液。

該品說明書中提示靜脈輸液中加入頭孢噻吩、四環(huán)素、林可霉素、萬古霉素、兩性霉素B、琥乙紅霉素、間羥胺、去甲腎上腺素、苯妥英鈉、丙氯拉嗪、鹽酸羥嗪、異丙嗪、維生素B族、維生素C等后將出現(xiàn)渾濁，但未提及本文中所述其他藥物。左氧氟沙星注射液、替硝唑葡萄糖注射液等雖然與美洛西林配伍后沒有產生沉淀，但藥物之間的配伍禁忌不僅存在“可見的”（溶液變色、沉淀、渾濁等現(xiàn)象），也存在“不可見的”（引起藥效降低或產生毒性）。建議臨床上兩種藥物需連續(xù)應用時,須在兩種藥液輸注間隙用氯化鈉溶液或葡萄糖溶液沖洗輸液管后再更換下一組藥液,同時嚴密觀察患者的病情變化，以免發(fā)生輸液不良反應，確保用藥安全。