早產(chǎn)/低出生體重嬰兒配方食品的應用及研究進展

馬雯，儲小軍，姜艷喜，趙文星，孔迎，熊麗娜，施笑，華家才

（貝因美（杭州）食品研究院有限公司，杭州 311106）

0 引言

早產(chǎn)/低出生體重兒是指出生胎齡小于37 周、出生體重低于2 500 g 的新生兒，是需要特殊關注的群體，合理的營養(yǎng)支持是提高其存活率的關鍵環(huán)節(jié)，充足均衡的營養(yǎng)是保證早產(chǎn)/低出生體重兒健康成長的物質(zhì)基礎。

與足月兒相比，早產(chǎn)/低出生體重嬰兒往往存在著顯著的營養(yǎng)儲備不足，導致出生后生長緩慢。目前醫(yī)學界推薦早產(chǎn)/低出生體重嬰兒食用早產(chǎn)兒專用的配方或在母乳喂養(yǎng)的基礎上再補充母乳營養(yǎng)補充劑來滿足早產(chǎn)/低出生體重嬰兒的營養(yǎng)需求。早產(chǎn)/低出生體重兒配方保留了母乳的許多優(yōu)點，使蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂肪等營養(yǎng)素易于消化和吸收，同時適當提高熱量，強化了多種維生素和礦物質(zhì)，補充母乳對早產(chǎn)/低出生體重兒營養(yǎng)需要的不足。

1 法規(guī)及文獻依據(jù)

1987年歐洲兒科胃腸病營養(yǎng)學會（European Soci?ety for pediatric Gastroe nterology,Hepatology,and Nutrition,ESPGHAN）（以下簡稱ESPHGAN）發(fā)布了早產(chǎn)兒營養(yǎng)-喂養(yǎng)建議。2002 年美國營養(yǎng)科學學會生命科學研究機構(gòu)（Life Sciences Research of the Ameri?cans Society for Nutritional Science,LSRO）（以下簡稱LSRO）發(fā)布了早產(chǎn)兒營養(yǎng)需求[1]。2005 年由Tsang 等人出版《Nutrition of the Preterm Infant：Scientific Basis and Practical Guidelines》[2]，自2007 年起ESPGAN 營養(yǎng)委員會召集有關專家，對近年來這個領域的進展作了系統(tǒng)的回顧和綜述。在此基礎上，制定了2010 年版早產(chǎn)兒腸內(nèi)營養(yǎng)支持的建議和早產(chǎn)兒營養(yǎng)需求建議，主要總結(jié)了早產(chǎn)/低出生體重兒的營養(yǎng)需要[3]。2014 年由B.Koletzko、B.Poindexter 和R.Uauy 主編，曹云等主譯《早產(chǎn)兒營養(yǎng)管理—科學基礎與實踐指南》[4]。2010 年發(fā)布的《食品安全國家標準 特殊醫(yī)學用途嬰兒配方食品通則》、（GB 25596-2010）問答規(guī)定了早產(chǎn)/低出生體重嬰兒配方的配方要求，同時（GB 25596-2010）問答根據(jù)對各國法規(guī)或權(quán)威論著進行的研究，規(guī)定了早產(chǎn)/低出生體重嬰兒配方中能量和部分營養(yǎng)素可調(diào)整上限值。

2 營養(yǎng)素需求

2.1 脂肪設計

新生兒的脂肪消化主要通過舌脂酶和胃脂酶，此二酶主要作用于中鏈甘油三酯（MCT），不需膽鹽。而長鏈甘油三酯（LCT）的消化有賴于胰脂酶和膽鹽乳糜微?；绠a(chǎn)兒胰脂酶的活性較低，膽酸和膽鹽的水平也較低，因此早產(chǎn)兒對脂肪的消化吸收能力有限[5]。由于鏈長增加，脂肪吸收系數(shù)降低；因此早產(chǎn)兒配方中添加高濃度的中鏈甘油三酯（MCT），可提高早產(chǎn)兒的脂肪吸收系數(shù)。即使在腸腔內(nèi)膽汁鹽和胰脂酶含量低的情況下也可以達到較好的吸收效果。除此之外，MCT 轉(zhuǎn)運到線粒體不依賴肉堿，隨后迅速發(fā)生氧化反應，這樣可避免葡萄糖和必須脂肪酸（EFA）等底物被氧化。M.D.Claude C.Roy[6]研究顯示，喂養(yǎng)添加中鏈甘油三酯配方粉的早產(chǎn)兒相對喂養(yǎng)添加長鏈甘油三酯的配方奶粉的早產(chǎn)兒，有更好的脂肪吸收（97.1%→83.4%）和體重增加（11.5→7.5g/kg/418J），而且，喂養(yǎng)中鏈甘油三酯配方奶粉的嬰兒具有更好的氮吸收（82.1%→67.3%）。Shlomi Cohen 同時給予早產(chǎn)兒142kJ/4 g/kg/d 的低芥酸菜籽油或142 kJ/4.4 g/kg/d 的中鏈甘油三酯，結(jié)果顯示，早產(chǎn)兒對中鏈甘油三酯吸收的能力優(yōu)于低芥酸菜籽油[7]。

2.2 蛋白質(zhì)設計

剛出生的新生兒胃內(nèi)pH 值較高，因此在出生5～8 d 內(nèi)胃蛋白酶是無活性的。十二指腸的各種蛋白酶活性在早產(chǎn)兒出生時也是降低的，因此，只能消化不足80%的攝入蛋白[5]?？紤]到早產(chǎn)兒吸收代謝功能相對較弱，在蛋白質(zhì)設計值時，可在配方中添加一定比例的水解乳清蛋白粉。水解乳清蛋白是乳清蛋白或乳清蛋白在一定溫度和pH 值條件下的酶促反應產(chǎn)物，由于它是蛋白質(zhì)的一種預消化形式，較乳清蛋白更容易被機體消化吸收；并且比整蛋白形式的乳清蛋白具有更多的生物活性和功效作用。在臨床疾病營養(yǎng)治療中，水解乳清蛋白作為優(yōu)質(zhì)蛋白在糾正負氮平衡、促進創(chuàng)傷愈合、維持機體免疫力等方面發(fā)揮重要作用。對于患過敏性疾病高風險的早產(chǎn)兒，使用部分水解的早產(chǎn)兒配方相比較于標準的早產(chǎn)兒配方，過敏性疾病的總發(fā)病率顯著降低[8]。

2.3 碳水化合物設計

乳糖是母乳中主要的碳水化合物。腸乳糖酶從乳糖中釋放等量的葡萄糖和半乳糖。在妊娠晚期，胎兒的乳糖酶活性增加，所以早產(chǎn)兒的乳糖酶活性低于正常足月兒水平。早產(chǎn)兒乳糖酶活性的降低可能造成其喂養(yǎng)不耐受。為了降低早產(chǎn)兒對乳糖的不耐受程度，碳水化合物組成可設計為：不完全以乳糖為碳水化合物的來源，以葡萄糖聚合物（麥芽糊精、葡萄糖漿）代替部分乳糖作為碳水化合物的來源以降低產(chǎn)品的滲透壓，減少早產(chǎn)/低出生體重兒的乳糖攝入，降低早產(chǎn)/低出生體重兒乳糖不耐受的風險[9]。

2.4 滲透壓設計

滲透壓是指溶液中的電解質(zhì)及非電解質(zhì)類溶質(zhì)粒子對水的吸引力，其通常用毫滲透摩爾濃度表示(單位為mmol/L 或mOsm/L，也可為mOsm/kg·H2O或mOsm/kg)。滲透壓在乳品行業(yè)特別是嬰兒配方食品有重要的意義，而尤其對于早產(chǎn)/低出生體重嬰兒滲透壓意義重大。在國內(nèi)外文獻中對早產(chǎn)兒生理特點的研究中均指出：早產(chǎn)兒腎小球、腎小管不成熟，腎單位較成熟兒少，所以用于早產(chǎn)/低出生體重嬰兒的配方食品需要比正常足月兒更低的滲透壓[10-11]。

2.5 脂溶性維生素

脂溶性維生素作為膳食脂肪被吸收，主要儲存在肝臟和脂肪組織中，早產(chǎn)/低出生體重兒可能會出現(xiàn)脂溶性維生素缺乏，可能的原因有：出生時有限的儲存，腸道吸收障礙，以及需求的快速生長率?？闪硪环矫妫S生素K 外所有的脂溶性維生素比水溶性維生素排泄得慢，而且維生素A 可以積累并引起毒性作用。長時間的高攝入量可能會引起不良反應。因此，必須避免太高的攝入量[12]。

維生素A 包括視黃醇（維生素A 前體），β-胡蘿卜素和類胡蘿卜素。維生素A 在視覺、生長發(fā)育、傷口愈合、生殖、細胞分化和免疫功能調(diào)節(jié)方面發(fā)揮重要作用。維生素A 的儲存主要發(fā)生在妊娠晚期，因此早產(chǎn)兒出生時肝臟中的維生素A 儲存較少。缺乏維生素A 的早產(chǎn)/低出生體重嬰兒發(fā)生支氣管肺發(fā)育不良、呼吸道感染、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變和壞死性小腸結(jié)腸炎的風險增加[13]。

維生素D 在調(diào)節(jié)人體鈣磷代謝，維持血鈣、血磷含量平衡以及骨的礦化等方面具有重要作用。有研究顯示，體內(nèi)維生素D 的含量對機體免疫系統(tǒng)還具有重要的影響[14]。早產(chǎn)兒由于母體內(nèi)攜帶的維生素D的量有限，在后期的成長過程中常常是維生素D 缺乏的高危人群。除了對早產(chǎn)/低出生體重嬰兒骨骼健康有負面的影響外，維生素D 缺乏還可提高呼吸窘迫綜合征、支氣管肺發(fā)育不良和膿毒癥的發(fā)生率。持續(xù)補充維生素D 直到早產(chǎn)/低出生體重嬰兒周歲，可明顯降低哮喘反復發(fā)作的風險[15]。補充維生素D 可降低早產(chǎn)/低出生體重嬰兒呼吸窘迫、降低住院時間及并發(fā)癥的發(fā)生。而且補充800 IU/d 與400 IU/d 相比，早產(chǎn)/低出生體重嬰兒呼吸窘迫發(fā)生率降低，同時住院時間減少，并發(fā)癥發(fā)生的概率更低[16]。研究顯示，補充400 IU/d 維生素D 可實現(xiàn)足夠的骨礦化，但是補充800 IU/d 維生素D 可以更好的預防早產(chǎn)/低出生體重嬰兒維生素D 缺乏較高的初始劑量在較短的時間內(nèi)恢復維生素D 濃度至正常水平，然后使用較低劑量的維生素D 可能是最佳的維生素D 補充方案[17]。

維生素E 是8 種天然存在的、帶有相同特性和藥理活性的化合物的總稱。維生素E 是一種抗氧化劑，它可防止自由基在細胞膜和血漿脂蛋白中擴散，保護細胞膜免受氧化應激損傷。通過維持多不飽和脂肪酸以及細胞膜結(jié)構(gòu)成分的結(jié)構(gòu)和功能的完整性，維生素E 對促進神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌和視網(wǎng)膜的發(fā)育具有重要的作用。由于通過胎盤轉(zhuǎn)運的維生素E 量有限，因此早產(chǎn)兒的維生素E 水平較低[18]，維生素E 補充不足還可能引起早產(chǎn)/低出生體重嬰兒的溶血性貧血[19]。

胎兒臍帶血中的維生素K 含量很低，甚至檢測不到，只有少量的維生素K 經(jīng)過胎盤轉(zhuǎn)運給胎兒。新生兒剛出生時結(jié)腸基本無菌，但出生后很快出現(xiàn)細菌定植。正常情況下，結(jié)腸細菌可合成維生素K。然而，由于多數(shù)極低出生體重兒和低出生體重兒易發(fā)生感染，且因廣譜抗生素的使用，這些嬰兒特別需要預防性應用維生素K[20]。

2.6 水溶性維生素

水溶性維生素在體內(nèi)主要作為輔酶和中間代謝的輔助因子，尤其是在克雷布斯循環(huán)和氧化還原的呼吸鏈反應。早產(chǎn)/低出生體重嬰兒相對足月兒需要更快的代謝速率，所以維持日常代謝的水溶性維生素需求高于足月兒，因此早產(chǎn)/低出生體重嬰兒在出生后不久就需要攝入水溶性維生素[21]。

2.7 鈣、磷、鈣磷比值設計

適當?shù)牡V物質(zhì)和維生素D 對早產(chǎn)兒骨骼健康十分重要。事實上，早產(chǎn)兒因各種原因容易發(fā)生早產(chǎn)兒骨質(zhì)疏松。包括以下原因：①早產(chǎn)導致出生時較低的礦物質(zhì)儲備水平（80%的礦物質(zhì)在妊娠后三個月在胎兒骨骼沉積）；②出生后難以迅速建立充足的腸內(nèi)營養(yǎng)供給；③腸外營養(yǎng)不能像正常妊娠時通過胎盤運輸那樣提供同等量的礦物質(zhì)[22]。

母乳作為足月兒的理想“食物”，如果只考慮提高成活率和降低壞死性小腸結(jié)腸炎等疾病的發(fā)生率，母乳也可能是早產(chǎn)兒理想的營養(yǎng)來源。但是，純母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒生長緩慢，鈣和磷（特別是磷）的攝入不足，這可能會導致一種特殊形式的早產(chǎn)兒佝僂病，伴有嚴重的低磷血癥和高鈣血癥[23]。

由于早產(chǎn)兒腸內(nèi)攝入不足的情況下，常有低鈣血癥的傾向，因此必須通過額外補充，幫助骨骼的生長。早產(chǎn)兒鈣、磷及維生素D 的儲存較少，吸收脂肪及脂溶性維生素的功能較差。由于生長太快，鈣磷的一般供給量往往不能滿足需求。所以相對普通的足月兒，早產(chǎn)/低出生體重嬰兒配方具有更高的鈣和磷的強化量。但是礦物質(zhì)供給越多可能會與腸道鈣吸收形成競爭，如鈉、鋅和鐵。因此，“更多”的礦物質(zhì)攝入并不一定代表有更多的礦物質(zhì)儲積，而且礦物質(zhì)供給越多可能使膳食脂肪的皂化物形成越多，糞便中的鈣越多，脂肪和能量流失越多，便秘更嚴重。而且在某些情況下，高鈣攝入可形成含酪蛋白和長鏈脂肪酸的沉淀物，這可能會導致腸梗阻的發(fā)生[24]。

母乳中的鈣磷比約為2∶1，接近于骨骼礦物質(zhì)的實際組成（2.2∶1）。因此，將鈣磷比維持在跟母乳差不多的水平，即約2∶1，似乎是符合邏輯的。但是有研究顯示，在鈣∶磷比例為2∶1 時，鈣有效地吸收（占攝入的百分之89%～93%），但是發(fā)生低磷酸鹽血癥和高鈣尿癥，故鈣磷比建議為1.6∶1～1.8∶1[25]。

2.8 微量元素設計

微量元素具有高度生物活性，維持正常生命活動，不提供能量。生理作用涉及某些酶、維生素和激素的活性因子，參與氧的貯存和電子傳遞，參與遺傳和自由基的調(diào)節(jié)，參與氧的貯存和電子傳遞。在維持視功能、味覺、性發(fā)育、智力、衰老等方面也具有一定的作用。微量元素在生物體內(nèi)須保持一定的濃度范圍才能有益于健康,缺乏可引起機體生化紊亂、生理異常、結(jié)構(gòu)改變、導致疾病。由于微量礦物質(zhì)的聚集主要發(fā)生在孕后期，早產(chǎn)兒在出生時體內(nèi)儲存量少，出生后生長加速、微量元素的需要量不確定、攝入量的不穩(wěn)定等都是造成早產(chǎn)兒更易發(fā)生微量元素缺乏的原因[26]。

鐵是一種兩面性的營養(yǎng)元素。一方面，鐵是很多基本生理功能的重要組成成分，同時，鐵也是對人體產(chǎn)生毒性最大的物質(zhì)之一。鐵在游離狀態(tài)下，與氧氣反應產(chǎn)生氧自由基干擾細胞膜的代謝，最終導致細胞死亡。鐵主要在十二指腸吸收。早產(chǎn)/低出生體重嬰兒的鐵吸收率約為25%～40%，高于足月兒的吸收率[27]。長期補充鐵可改善早產(chǎn)/低出生體重嬰兒的鐵需求，可以減少早產(chǎn)/低出生體重嬰兒鐵缺乏和貧血的發(fā)生率。目前補鐵對于早產(chǎn)/低出生體重嬰兒長期健康的影響，特別是對生產(chǎn)發(fā)育和神經(jīng)發(fā)育的影響，仍然缺乏充分的證據(jù)。同時補充鐵的潛在不良反應，特別是鐵超載的風險，仍然值得考慮[28]。

胎兒期鋅在體內(nèi)含量的明顯增加主要發(fā)生于孕后期。肝臟中的金屬硫蛋白是肝臟中主要的鋅結(jié)合蛋白，被認為是胎兒體內(nèi)鋅儲存的主要來源，能夠在早產(chǎn)/低出生體重兒出生夠的短時間內(nèi)保護嬰兒不至于發(fā)生鋅缺乏。高蛋白和高能量攝入會消耗體內(nèi)的鋅，所以早產(chǎn)/低出生體重嬰兒實現(xiàn)追趕型生長必須補充鋅[29]。母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)/低出生體重嬰兒補充葡萄糖酸鋅（以鋅計2 mg/kg/d），可改善警覺性和注意力，減少過度興奮以及異常反射的比例[30]。在早產(chǎn)/低出生體重嬰兒重癥監(jiān)護期間，補充腸道鋅的攝入量，可促進重癥監(jiān)護期間的體重增加[31]。

新生兒的銅主要儲存于肝臟中，在妊娠晚期形成，約從2.5 mg 增加到9 mg。早產(chǎn)/低出生體重嬰兒沒有完全經(jīng)歷宮內(nèi)發(fā)育階段、肝臟合成銅藍蛋白的能力不足、母嬰胎盤轉(zhuǎn)運系統(tǒng)功能不足以及母親銅營養(yǎng)狀況不佳，因此早產(chǎn)/低出生體重嬰兒很可能出現(xiàn)銅缺乏。

3 臨床應用

彭嘉恒[32]等研究了不同乳制品喂養(yǎng)對早產(chǎn)兒出院后生長發(fā)育的影響，以180 例早產(chǎn)兒為研究對象，隨機均分為3 組，A 組采取早產(chǎn)兒配方粉喂養(yǎng)，B 組采取母乳喂養(yǎng)，C 組采取足月兒配方粉喂養(yǎng)，比較3 組早產(chǎn)兒在出生后3、6、9、12 個月的身高、體重、追趕足月兒、堿性磷酸酶指標情況。A 組和B 組、C 組比較，小兒在身高方面和體重方面，均增長較快，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。在堿性磷酸酶方面比較，3 組差異無統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。A 組小兒追趕足月兒各指標需要更短的時間，同B 組和C 組比較，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。不同乳制品喂養(yǎng)對早產(chǎn)兒出院后生長發(fā)育有一定影響，早產(chǎn)兒配方粉喂養(yǎng)更利于早產(chǎn)兒成長。

陳善昌[33]等研究了不同喂養(yǎng)方式對早產(chǎn)兒生長發(fā)育的影響。結(jié)果顯示，出院后采用早產(chǎn)兒配方粉、母乳喂養(yǎng)和足月配方粉喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒，其3 月及1 歲時的體重、身高和頭圍依次降低，3 組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），q 檢驗進一步顯示，早產(chǎn)兒配方粉、母乳喂養(yǎng)和足月配方粉喂養(yǎng)者體重、身高、頭圍比較有統(tǒng)計學差異(P＜0.01)，3 組3 歲時體格生長指標比較無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。出院后用早產(chǎn)兒配方粉能促進1歲內(nèi)的體格生長，優(yōu)于母乳喂養(yǎng)，而母乳喂養(yǎng)優(yōu)于足月兒配方粉喂養(yǎng)，出院后首選早產(chǎn)兒配方奶或母乳喂養(yǎng)。李盛強[34]等研究了早產(chǎn)兒出院后不同喂養(yǎng)方式對生長發(fā)育的影響，分別采用早產(chǎn)兒出院后配方粉、母乳喂養(yǎng)和足月兒配方粉進行喂養(yǎng)，結(jié)果顯示，在早產(chǎn)兒出院后為追趕生長發(fā)育，早產(chǎn)兒出院后配方粉更有利于早產(chǎn)兒生長發(fā)育的需要。賁曉明[35]等對人乳與早產(chǎn)兒乳喂養(yǎng)對早產(chǎn)兒生長進行了Meta分析，在近期生長，單純?nèi)巳槲桂B(yǎng)組新生兒期體重增加速度、身長增長速度及頭圍增長速度均顯著慢于早產(chǎn)兒配方粉喂養(yǎng)組；強化人乳喂養(yǎng)組新生兒期體重、身長和頭圍的增長速度與早產(chǎn)兒配方粉喂養(yǎng)組差異無統(tǒng)計學意義。

4 應用展望

早產(chǎn)/低出生體重嬰兒因其出生體重較低而成為醫(yī)學上特殊關注的群體。因早產(chǎn)/低出生體重嬰兒需要追趕性生長，母乳中的營養(yǎng)成分不能完全滿足營養(yǎng)需求，這就需要開發(fā)適合早產(chǎn)/低出生體重嬰兒的配方食品。目前關于早產(chǎn)/低出生體重嬰兒營養(yǎng)素的最新攝入推薦還是歐洲兒科胃腸病營養(yǎng)學會2010 年版早產(chǎn)兒腸內(nèi)營養(yǎng)支持的建議和早產(chǎn)兒營養(yǎng)需求建議。因早產(chǎn)/低出生體重嬰兒的特殊性導致了臨床研究的開展較為困難，通過臨床研究從而研究早產(chǎn)/低出生體重嬰兒的營養(yǎng)素攝入成為目前亟需解決的問題。