急性ST 段抬高型心肌梗死患者行直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后并發(fā)對(duì)比劑誘導(dǎo)的急性腎損傷的危險(xiǎn)因素分析

蘇昱潤(rùn)，潘晨亮，彭瑜，白明，張鉦

對(duì)比劑誘導(dǎo)的急性腎損傷（CI-AKI）早期被定義為應(yīng)用碘對(duì)比劑48～72 h 內(nèi)血清肌酐較基線值升高0.5 mg/dl（44.5 μmol/L），或升高超過(guò)基線值25%，并排除其他引起急性腎損傷的原因[1]。隨著介入診療技術(shù)廣泛應(yīng)用，CI-AKI 已成為冠狀動(dòng)脈造影和（或）經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）后的常見并發(fā)癥，也是醫(yī)院獲得性腎功能不全的主要構(gòu)成之一[2-3]。既往研究表明，在急性心肌梗死患者中，CI-AKI 與接受PCI 患者的住院時(shí)間延長(zhǎng)、終末期腎功能衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加、主要心血管不良事件以及院內(nèi)死亡率增加等直接相關(guān)[4-6]。而CI-AKI確切機(jī)制尚不明晰，目前缺乏有效治療策略。本研究回顧性分析我院心臟中心ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者接受直接PCI 后并發(fā)CI-AKI 的危險(xiǎn)因素，以幫助臨床醫(yī)師早期識(shí)別具有潛在CI-AKI風(fēng)險(xiǎn)的高危人群。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組

入選自2017 年1 月至2019 年5 月入住蘭州大學(xué)第一醫(yī)院心臟中心并且接受直接PCI 的STEMI 患者690 例，男性583（84.5%），年齡（60.8±11.5）歲。使用對(duì)比劑包括碘海醇、碘克沙醇。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)2012 年第三版心肌梗死全球通用定義[7]明確診斷為STEMI；（2）胸痛發(fā)作12 h 內(nèi)，或癥狀持續(xù)12～24 h 仍無(wú)法緩解。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非ST 段抬高型心肌梗死及造影提示冠狀動(dòng)脈血流正常的患者；（2）STEMI 患者在24 h 內(nèi)接受溶栓或藥物保守治療的患者；（3）合并感染性疾病，全身炎癥性疾病或自身免疫性疾?。唬?）合并嚴(yán)重腎功能衰竭[基線估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）<30 ml/（min·1.73 m2）]；（5）關(guān)鍵資料缺失；（6）入院24 h 內(nèi)死亡的患者（未達(dá)到CI-AKI 發(fā)病時(shí)間）。根據(jù)2012 年改善全球腎病預(yù)后組織（KDIGO）指南CI-AKI 定義[8]：在沒(méi)有其他病因的情況下，使用對(duì)比劑后48 h 內(nèi)血清肌酐升高0.3 mg/dl（26.5 μmol/L）以上或使用對(duì)比劑后7 d內(nèi)血清肌酐升高超過(guò)基線值的1.5 倍或尿量小于0.5 ml/（kg·h）達(dá)6 h 以上，將患者分為CI-AKI 組（n=60）和非CI-AKI 組（n=630）。本研究經(jīng)蘭州大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理號(hào)：LDYYLL2020-233）。

1.2 臨床資料

收集人口學(xué)資料及直接PCI 術(shù)前24 h 及術(shù)后7 d內(nèi)的血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清肌酐、血糖、尿酸、N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）及左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）等指標(biāo)。

1.3 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)

記錄直接PCI 前24 h 至術(shù)后48 h 內(nèi)發(fā)生的心原性休克、癥狀性心律失常、心跳驟停、心房顫動(dòng)、需要藥物干預(yù)的心力衰竭等指標(biāo)。

1.4 院內(nèi)藥物治療方案

所有患者圍術(shù)期抗血小板聚集藥物使用均遵循相關(guān)指南，術(shù)中抗凝藥物主要為普通肝素，少數(shù)出血高?；颊哌x擇比伐盧定。術(shù)者決定術(shù)中是否給予糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑、使用抽吸導(dǎo)管以及球囊預(yù)擴(kuò)張和后擴(kuò)張。其他二級(jí)預(yù)防藥物治療參照相關(guān)指南及建議，如β 受體抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）類藥物等；補(bǔ)救性水化定義為PCI 后接受至少12 h 的等滲性生理鹽水靜脈輸注，輸注速度根據(jù)左心室功能在0.5～1.5 ml/（kg·h）之間進(jìn)行調(diào)整。

1.5 冠狀動(dòng)脈造影及介入治療情況

冠狀動(dòng)脈造影在ARTIS Zee Floor X 光平板造影機(jī)（德國(guó)西門子公司）上進(jìn)行。多體位投照獲得血管造影圖像，造影結(jié)果由至少兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的介入醫(yī)師進(jìn)行判讀，方法采取血管直徑法，分別對(duì)冠狀動(dòng)脈主支及主要分支管腔直徑狹窄程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，參與評(píng)價(jià)的血管直徑至少≥1.5 mm。血管直徑丟失≥50%定義為冠狀動(dòng)脈病變血管。根據(jù)術(shù)中情況術(shù)者決定是否置入主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏裝置。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布的連續(xù)變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量采用中位數(shù)（P25，P75）進(jìn)行描述，采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)比較；分類變量用例（%）描述，卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較。單因素分析人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、造影及手術(shù)資料及血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)與CI-AKI相關(guān)性，單因素及多因素二元Logistic 回歸分析與CI-AKI 獨(dú)立相關(guān)的危險(xiǎn)因素，并建立預(yù)測(cè)模型；應(yīng)用Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)評(píng)估模型擬合優(yōu)度，AUC評(píng)價(jià)模型的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般人口特征資料比較（表1）

CI-AKI 組患者60 例（8.7%）。CI-AKI 組患者男性及吸煙占比低于非CI-AKI 組（P均<0.05）；CI-AKI 組高齡患者占比、入院時(shí)心率、Mehran 評(píng)分、Killip 心功能分級(jí)≥2 級(jí)、高血壓、糖尿病、需胰島素治療的糖尿病、腎功能不全、院內(nèi)全因死亡及血液透析發(fā)生率均高于非CI-AKI 組（P均<0.05），其余指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

表1 兩組患者一般人口學(xué)特征資料比較（）

表1 兩組患者一般人口學(xué)特征資料比較（）

注：CI-AKI：對(duì)比劑誘導(dǎo)的急性腎損傷。*：用中位數(shù)（P25，P75）表示；△：高齡定義為大于75 歲。1 mmHg=0.133 kPa

2.2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（表2）

CI-AKI 組患者的峰值NT-proBNP、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、入院血糖、血清滲透壓、LVEF ≤40%患者占比均高于非CI-AKI組患者（P均<0.05）；將非正態(tài)分布數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換，CI-AKI 組對(duì)數(shù)（ln）峰值NT-proBNP 水平仍高于非CI-AKI 組（P<0.05）；CI-AKI 組患者血紅蛋白含量、紅細(xì)胞壓積、入院eGFR、LVEF 值均低于非CI-AKI 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05）；其余指標(biāo)組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.3 兩組患者冠狀動(dòng)脈造影及介入資料比較（表3）

CI-AKI 組患者術(shù)中使用對(duì)比劑劑量、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏裝置使用率均高于非CI-AKI 組患者（P均<0.05）。而其余指標(biāo)兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。

2.4 兩組院內(nèi)治療藥物資料比較（表4）

CI-AKI 組患者利尿劑、血管活性藥物使用率均顯著高于非CI-AKI 組（P均<0.05），其余指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.5 兩組患者圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（表5）

CI-AKI 組心原性休克、心房顫動(dòng)及出血發(fā)生率均高于非CI-AKI 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05），而其余指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（）

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（）

注：CI-AKI：對(duì)比劑誘導(dǎo)的急性腎損傷；NT-proBNP：N 末端B 型利鈉肽原；eGFR：估算的腎小球?yàn)V過(guò)率；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)?！鳎河弥形粩?shù)（P25，P75）表示；*：對(duì)非正態(tài)分布資料采用對(duì)數(shù)（ln）轉(zhuǎn)換以滿足正態(tài)分布。-：無(wú)

表3 兩組患者冠狀動(dòng)脈造影及介入資料比較[例(%)]

表4 兩組院內(nèi)治療藥物資料比較[例(%)]

表5 兩組患者圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較[例(%)]

2.6 Logistic 回歸分析

將CI-AKI 組與非CI-AKI 組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）的臨床相關(guān)指標(biāo)納入二分類Logistic 回歸模型，模型中的四個(gè)因子分別為糖尿病需胰島素治療（OR=3.569，95%CI:1.630～7.816，P=0.001）、腎 功能不全（OR=2.249，95%CI:1.004～5.038，P=0.049）、ln 峰值NT-proBNP（OR=2.544，95%CI:1.817～3.562，P<0.001）以及心原性休克（OR=4.972，95%CI:1.905～12.972，P=0.001），與CI-AKI 顯著相關(guān)。

2.7 預(yù)測(cè)模型的建立評(píng)估（圖1）

利用上述獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立預(yù)測(cè)模型，預(yù)測(cè)模型 的AUC 為0.823（95%CI：0.758～0.889，P<0.001）。Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)預(yù)測(cè)模型的擬合優(yōu)度好（P=0.268）。預(yù)測(cè)模型識(shí)別STEMI 患者院內(nèi)CI-AKI 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的能力優(yōu)于Mehran 評(píng)分以及l(fā)n 峰值NT-proBNP，AUC 分別為0.823、0.769 及0.802（P均<0.001）。

圖1 評(píng)估預(yù)測(cè)模型與其他模型對(duì)對(duì)比劑誘導(dǎo)的急性腎損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的診斷效能

2.8 根據(jù)對(duì)比劑劑量分組比較CI-AKI 發(fā)病率

以每使用100 ml 對(duì)比劑為界，將患者分為<100 ml、100～200 ml、200～300 ml、>300 ml 四部分，各部分CI-AKI 發(fā)病率分別為4.9%、8.1%、10.3%及19.0%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.210）。

3 討論

CI-AKI 占獲得性腎功能不全的11%，是接受PCI 的STEMI 患者常見合并癥，與不良預(yù)后相關(guān)[9]。多數(shù)患者腎功能變化為一過(guò)性，腎臟儲(chǔ)備功能無(wú)明顯丟失。特定條件下，CI-AKI 引起不可逆性腎臟損害，導(dǎo)致少尿、無(wú)尿性腎衰竭甚至需要血液透析[9]。

雖然CI-AKI 定義已被心臟病及腎臟病學(xué)界所廣泛接受，仍有部分研究者質(zhì)疑其實(shí)際發(fā)病率。一項(xiàng)隊(duì)列研究采用1 ∶1 傾向性評(píng)分匹配法將2 025 例STEMI 患者分為直接PCI 組和溶栓/保守治療組，931對(duì)匹配成功，結(jié)果提示兩組患者CI-AKI 發(fā)病率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（8.6% vs.10.9%，P=0.12）[10]。Khalfallah等[11]研究表明STEMI 患者進(jìn)行直接PCI 與藥物治療策略相比，CI-AKI 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并未顯著增加（10.9% vs.8.8%，P=0.365）。在調(diào)整其他因素后，接受直接PCI后合并CI-AKI 導(dǎo)致院內(nèi)死亡及主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。STEMI 患者存在慢性腎臟損害的潛在因素，心肌壞死/損傷降低心排量，引起血流動(dòng)力學(xué)障礙，而急性心力衰竭等合并癥增加對(duì)比劑腎毒性，CI-AKI 發(fā)生[12]。部分學(xué)者認(rèn)為STEMI 患者在并發(fā)CIAKI，屬于心腎綜合征，血流動(dòng)力學(xué)障礙及心功能受損在發(fā)病環(huán)節(jié)中起主導(dǎo)作用[13]。因此，CI-AKI 可能是多因共同素參與的一類復(fù)雜并發(fā)癥。

病理生理機(jī)制方面，糖尿病能引起腎小管及血管內(nèi)皮功能障礙、糖萼功能受損和一氧化氮生成減少，使對(duì)比劑對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞毒性加劇[14]。體外病理組織實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腎臟直小血管接觸對(duì)比劑后明顯收縮，并且對(duì)血管緊張素Ⅱ的敏感度增加[15]。最終，對(duì)比劑的細(xì)胞毒性作用引起腎局部組織缺氧，在內(nèi)皮功能障礙的基礎(chǔ)上進(jìn)一步加重腎損傷，形成惡性循環(huán)。

早期研究[16]表明，STEMI 患者并發(fā)CI-AKI 的主要的危險(xiǎn)因素是腎功能不全，由于腎臟儲(chǔ)備差、代償不足，STEMI 發(fā)生后患者出現(xiàn)心、腎嚴(yán)重應(yīng)激及缺氧，加劇腎損害。我國(guó)一項(xiàng)大型隊(duì)列研究結(jié)果表明，急性心肌梗死患者基線血清肌酐水平升高與住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)增加具有顯著相關(guān)性[17]，與本研究一致。

NT-proBNP 是B 型利鈉肽分裂后無(wú)活性的N-末端片段，主要來(lái)自心室肌細(xì)胞，心室肌細(xì)胞受到壓力和容量負(fù)荷的調(diào)控時(shí)釋放，具有擴(kuò)血管、利尿、排鈉，抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等生物學(xué)效應(yīng)[18]。Ortega-Hernández 等[19]證實(shí)NT-proBNP 與STEMI 患者出現(xiàn)院內(nèi)低血壓、低鈉血癥、靜脈充血和CI-AKI 顯著相關(guān)。由于心功能不全引起腎血流量、腎臟灌注減少，管-球反饋活躍，腹腔內(nèi)壓力升高及腎淤血，最終引起心室重構(gòu)及腎功能受損[20]。與本研究相近，王?，摰萚21]研究顯示在行直接PCI 的STEMI 患者中NT-proBNP升高是CI-AKI 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

對(duì)比劑劑量一直被認(rèn)為與STEMI 患者行PCI 后的CI-AKI 風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān)，指南均強(qiáng)調(diào)限制術(shù)中使用對(duì)比劑。而本研究未發(fā)現(xiàn)對(duì)比劑劑量與CI-AKI的相關(guān)性，這與Schmucker 等[22]研究結(jié)果一致，增加術(shù)中對(duì)比劑劑量未引起CI-AKI 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。關(guān)于對(duì)比劑類型，杜夢(mèng)陽(yáng)等[23]研究發(fā)現(xiàn)，與低滲性對(duì)比劑相比，等滲對(duì)比劑更有助于降低CI-AKI的發(fā)生率，但并不影響遠(yuǎn)期預(yù)后。

治療策略方面，預(yù)防性水化療法[24]、缺血預(yù)處理等可能對(duì)降低CI-AKI 風(fēng)險(xiǎn)有效，但仍需多中心、前瞻性研究評(píng)價(jià)療效及安全性。而基于簡(jiǎn)單易得的臨床危險(xiǎn)因素，早期識(shí)別CI-AKI 高風(fēng)險(xiǎn)，采用適當(dāng)?shù)念A(yù)防策略，將可能進(jìn)一步改善行直接PCI 的STEMI 患者預(yù)后。

局限性：本研究為單中心回顧性研究，樣本量不足，且未能反映尿量這一KDIGO 定義中的診斷指標(biāo)，可能導(dǎo)致CI-AKI 的發(fā)病率被部分低估。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突