以心包積液為主多漿膜腔積液患者的病因?qū)W分布和臨床特征分析

宋俊賢，李曉，李忠佑，宋婧，陳紅

多漿膜腔積液作為臨床常見和疑難疾病，是指兩個(gè)或兩個(gè)以上漿膜腔（心包腔、胸腔和腹腔）同時(shí)存在積液。由于多漿膜腔積液病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)異質(zhì)性大，給其鑒別診斷帶來很大困難。此外，在多漿膜腔積液的臨床診療中，惡性和非惡性積液的鑒別對(duì)后續(xù)治療和預(yù)后評(píng)估具有重要意義。既往有研究對(duì)多漿膜腔積液的臨床特征進(jìn)行了分析[1-2]，但這些研究時(shí)間較為久遠(yuǎn)，樣本量偏少，而且也缺乏對(duì)惡性和非惡性積液患者特點(diǎn)的分析。因此，目前迫切需要新的多漿膜腔積液患者臨床特征數(shù)據(jù)，以更新對(duì)其的認(rèn)識(shí)。

在多漿膜腔積液中，由于心包腔相對(duì)于胸腔、腹腔體積小，承受液體負(fù)荷能力低，以心包積液為主的患者需要警惕心包填塞的風(fēng)險(xiǎn)，是臨床上必須高度重視的人群[3]。本研究納入近些年來以心包積液為主的多漿膜腔積液患者，明確其病因分布，分析惡性和非惡性積液患者臨床特征的差異，以提高該病的臨床診療水平。

1 資料與方法

研究對(duì)象：連續(xù)收集2010 年1 月至2017 年12月于北京大學(xué)人民醫(yī)院住院診斷為“心包積液”、“心包炎”、“心包填塞”、“多漿膜腔積液”、“心包積血”的患者共369 例。經(jīng)排除多漿膜腔積液中未包含心包積液的患者20 例，以及未行超聲心動(dòng)圖等檢查明確積液是否存在和評(píng)價(jià)積液量者23 例，最終納入326 例。并根據(jù)多漿膜腔積液是否為惡性腫瘤所致，分為惡性積液組和非惡性積液組。

資料收集：通過查閱電子病歷，收集基本信息、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查和心包積液實(shí)驗(yàn)室檢查。

病因診斷方法：（1）出院病案首頁診斷；（2）病程及會(huì)診意見中病因分析；（3）上述均無法明確則歸為病因未明。以上診斷由兩位高年資主治醫(yī)師共同完成。

相關(guān)定義：（1）多漿膜腔積液：影像學(xué)檢查[超聲、X 線胸片、CT、MRI 和（或）正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描顯像（PET-CT）]提示除心包積液外，胸腔和（或）腹腔也存在積液；（2）心包積液病程：急性：<1 個(gè)月，亞急性：1～3 個(gè)月，慢性：＞3 個(gè)月；（3）心包積液量：在標(biāo)準(zhǔn)條件[4]下，超聲心動(dòng)圖檢測(cè)心外膜與壁層心包之間無回聲區(qū)的舒張期末距離來定量：少量<10 mm，中量10～20 mm，大量＞20 mm；（4）Light 標(biāo)準(zhǔn)：積液蛋白水平與血清蛋白水平比值>0.5，積液乳酸脫氫酶水平與血清乳酸脫氫酶水平比值>0.6，積液乳酸脫氫酶水平大于血清乳酸脫氫酶正常值上限的2/3；滿足上述3 個(gè)條件中的1 個(gè)，提示為滲出液。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用IBM SPSS 22.0 軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以雙側(cè)檢驗(yàn)P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般特征

326 例以心包積液為主的多漿膜腔積液患者中，男性145 例（44.5%），女性181 例（55.5%），中位年齡為62（46，78）歲。此外，有311 例（95.4%）合并胸腔積液，125 例（38.3%）合并腹腔積液，110 例（33.7%）同時(shí)合并胸腔和腹腔積液。

2.2 病因?qū)W分布

在326 例患者中，78 例（23.9%）病因不明；在病因明確患者中，常見病因依次為自身免疫性疾?。╪=50，15.3%）、惡性腫瘤（n=47，14.4%）、心功能不全（n=37，11.3%）、結(jié)核（n=26，8.0%）和低白蛋白血癥（n=17，5.2%）。根據(jù)多漿膜腔積液是否為惡性腫瘤所致，47 例納入惡性積液組，279 例納入非惡性積液組。在惡性積液組患者中，絕大多數(shù)為其他部位惡性腫瘤轉(zhuǎn)移所致（n=46，97.9%），最常見惡性腫瘤依次為肺癌（n=19，41.3%）、乳腺癌（n=12，26.1%）和淋巴瘤（n=10，21.7%）；原發(fā)心臟惡性腫瘤所致十分少見（n=1，2.1%）。

2.3 惡性積液組和非惡性積液組患者的臨床特征比較

2.3.1 兩組患者基本臨床特點(diǎn)的比較（表1）

與非惡性積液組患者相比，惡性積液組患者性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），但急性起病（48.9% vs.24.0%，P=0.003）、大量心包積液（68.1% vs.14.7%，P=0.000）和心包填塞（12.8% vs.1.1%，P=0.000）的比例明顯升高。

2.3.2 兩組患者血液實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查結(jié)果的比較（表2）

與非惡性積液組患者相比，惡性積液組患者C-反應(yīng)蛋白水平[21.5（7.0,71.7）vs.11.1（4.0，38.1），P=0.026]、癌胚抗原（36.1% vs.15.1%，P=0.000）和細(xì)胞角蛋白-19 片段（38.3% vs.23.7%，P=0.034）升高的比例明顯增加，但是血常規(guī)、生化、血沉、抗核抗體和其他腫瘤標(biāo)志物差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在影像學(xué)檢查方面，惡性積液組患者CT 或PET-CT 陽性的比例較非惡性積液組患者明顯增加（91.5% vs.0%，P=0.000）。

表1 兩組患者基本臨床特點(diǎn)的比較[例(%)]

表2 兩組患者血液實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查結(jié)果的比較

2.3.2 兩組患者的心包積液實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較（表3）

與非惡性積液組患者相比，惡性積液組患者血性積液比例（95.0% vs.47.1%，P=0.001）、總細(xì)胞數(shù)量[723 800（26 720，1 867 265）vs.26 542（263，1 213 804），P=0.028]、乳酸脫氫酶水平[895.80（336.20，3 100.90）vs.284.30（142.50，1 250.90），P=0.014]心包積液與血清乳酸脫氧酶水平的比值[2.98（1.45，8.13）vs.1.18（0.70，5.21）]、腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原[3.92（0.93，70.17）vs.0.70（0.55，1.36），P=0.001]、糖類 抗 原-199[23.08（9.16，47.85）vs.5.23（1.60，22.44），P=0.025]、細(xì) 胞 角 蛋 白-19 片 段[246.13（62.76，497.25）vs.64.78（16.39，96.24），P=0.002]和神經(jīng)元特異度烯醇化酶[19.01（4.85，250.37）vs.5.64（1.50，64.68），P=0.043]水平明顯升高，但積液蛋白水平（總蛋白、白蛋白和心包積液總蛋白與血清總蛋白的比值）、腺苷脫氨酶水平、Light 標(biāo)準(zhǔn)提示的滲出液比例和腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

惡性積液組患者病理陽性及可疑陽性的比例較非惡性積液組患者明顯升高（75.0% vs.0%，P=0.027），但是細(xì)胞病理學(xué)檢查的敏感度僅為50.0%～75.0%。

表3 兩組患者的心包積液實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較[中位數(shù)（P25，P75）]

3 討論

隨著疾病譜的變化和影像學(xué)的發(fā)展，越來越多的多漿膜腔積液患者在臨床中被識(shí)別出來。目前認(rèn)為，多漿膜腔積液可為孤立的疾病，也可為全身疾病的一部分，其包含的疾病譜較廣。國內(nèi)一項(xiàng)研究[1]對(duì)1994～2003 年的241 例多漿膜腔積液患者進(jìn)行病因分析，其中11.6%的患者病因不明，在病因明確患者中最常見的原因?yàn)閻盒阅[瘤（32.8%），其次為自身免疫性疾?。?3.3%）、結(jié)核（8.3%）、肝硬化（7.9%）和心功能不全（6.2%）。此外，國外一項(xiàng)納入2003～2014 年共92 例多漿膜腔積液患者的研究[2]顯示，有38%的患者病因不明，在病因明確患者中最常見的診斷是惡性腫瘤（30.4%），其次是感染性疾?。?5.2%）和自身免疫性疾病（13.0%）。上述研究主要是針對(duì)全部多漿膜腔積液患者，并未單純分析以心包積液為主的患者特點(diǎn)，而且時(shí)間距今較遠(yuǎn)，樣本量小。本研究納入近年來更大樣本量的以心包積液為主的多漿膜腔積液患者，結(jié)果顯示23.9%的患者病因不明，在病因明確患者中常見的原因分別是自身免疫性疾病（15.3%）、惡性腫瘤（14.4%）、心功能不全（11.3%）、結(jié)核（8.0%）和低白蛋白血癥（5.2%）。由此可見，自身免疫性疾病、惡性腫瘤和心功能不全是不同類型多漿膜腔積液患者中主要的病因，除此之外少見病因包括結(jié)核和低白蛋白血癥等，這些疾病是各種多漿膜腔積液患者臨床鑒別診斷的重點(diǎn)考慮對(duì)象。

在多漿膜腔積液患者中，惡性積液患者不僅預(yù)后差，而且病因譜也比較廣泛?；诒卷?xiàng)研究和既往研究[5-6]，在以心包積液為主的惡性多漿膜腔積液患者中，最常見的腫瘤為肺癌、乳腺癌和淋巴瘤等其他部位腫瘤轉(zhuǎn)移所致，而心臟原發(fā)腫瘤十分少見，這一結(jié)果可為臨床進(jìn)一步尋找惡性積液患者病因提供參考。

為明確以心包積液為主的惡性多漿膜腔積液患者臨床特征，本研究首先對(duì)比了惡性積液和非惡性積液患者的基本臨床特點(diǎn)，結(jié)果顯示惡性積液患者病情急、心包積液量大且易出現(xiàn)心包填塞。事實(shí)上，既往研究也表明惡性積液患者以大量心包積液為主，病情更重和急促[6-7]。這表明對(duì)于臨床上出現(xiàn)的大量、急性和以心包積液為主的多漿膜腔積液患者，需充分重視和排查腫瘤因素，對(duì)疑似腫瘤性心包積液應(yīng)積極進(jìn)行心包穿刺，以明確診斷并避免心包填塞。

本研究還比較了惡性積液和非惡性積液患者在血液實(shí)驗(yàn)室檢查方面的異同，結(jié)果發(fā)現(xiàn)除C-反應(yīng)蛋白、癌胚抗原和細(xì)胞角蛋白-19 片段在惡性積液患者中明顯高于非惡性積液患者之外，其他的血常規(guī)、生化、炎癥指標(biāo)、自身免疫指標(biāo)和腫瘤標(biāo)志物二者無明顯差異。由于C-反應(yīng)蛋白是非特異的炎癥標(biāo)志物，而癌胚抗原和細(xì)胞角蛋白-19 片段盡管在惡性腫瘤中具有一定的特異度，但本研究中僅有不到40%的惡性積液患者這兩個(gè)標(biāo)志物升高。相反，影像學(xué)檢查分析顯示，惡性積液患者有超過90%為CT 或PET-CT 陽性。這些結(jié)果表明，在惡性和非惡性積液鑒別中，影像學(xué)檢查具有重要作用，而血液實(shí)驗(yàn)室檢查的作用有限。

在對(duì)惡性積液和非惡性積液患者心包積液實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤所致積液絕大多為血性，而且細(xì)胞總數(shù)、乳酸脫氫酶和多個(gè)腫瘤標(biāo)志物水平明顯升高，這一結(jié)果同國外既往研究[6]類似，這提示心包積液的性狀、細(xì)胞數(shù)量、乳酸脫氫酶和腫瘤標(biāo)志物可以作為鑒別惡性和非惡性積液的重要依據(jù)。此外，Light 標(biāo)準(zhǔn)作為鑒別滲出液和漏出液的主要指標(biāo)，本研究發(fā)現(xiàn)惡性和非惡性積液患者的心包積液根據(jù)Light 標(biāo)準(zhǔn)均提示為滲出液，這表明Light 標(biāo)準(zhǔn)提示的滲出液在鑒別惡性和非惡性積液中無明顯作用。事實(shí)上，既往研究也發(fā)現(xiàn)Light標(biāo)準(zhǔn)無法區(qū)分心包積液病因，而且尚未找到有效的截?cái)嘀涤糜诓∫蛟\斷[8]。

細(xì)胞病理檢查是診斷惡性心包積液的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其陽性率低。本研究中心包積液細(xì)胞病理檢查的敏感度為50%～70%。既往有報(bào)道顯示[6,9]，心包積液細(xì)胞病理檢查特異度高，但敏感度波動(dòng)大（30%～90%）。因此，臨床中即使病理學(xué)檢查中未見腫瘤細(xì)胞，亦不能輕易除外惡性心包積液的可能性，需要多次病理送檢，以提高診斷靈敏度。

本研究局限性如下：（1）單中心回顧性研究，不可避免地存在選擇性偏倚；（2）由于非惡性積液患者心包積液量偏少、位置不合適或者患者拒絕，心包穿刺檢查的比例偏低。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)在以心包積液為主的多漿膜腔積液患者中，除約1/4 病因未明之外，在病因明確患者中，常見的原因主要為自身免疫性疾病、惡性腫瘤和心功能不全。惡性積液患者通常起病急、病情重和易惡化，CT 或PET-CT 以及心包積液實(shí)驗(yàn)室檢查在惡性與非惡性積液的鑒別中具有重要作用。基于上述病因分布和臨床特征的分析，可為以心包積液為主多漿膜腔積液患者的病因與惡性和非惡性積液的鑒別診斷提供重要線索，從而提高這類常見和疑難疾病的臨床診治水平。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突