疏肝法治療青光眼的療效性及安全性meta 分析

楊稀瑞，王繼雪，董霏雪，孫河

青光眼作為一種嚴(yán)重的致盲性眼部疾病，以視野缺損和視神經(jīng)萎縮為特征性表現(xiàn)[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)[2]，截止到2020 年全球青光眼的發(fā)病率達(dá)到2.86%。中國(guó)原發(fā)性青光眼患者約占青光眼患者總數(shù)的2.1%。因此，青光眼的防治工作已成為全球性的公共衛(wèi)生難題。Foxton 等[3]研究證明，通過(guò)阻斷青光眼中與視神網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（retinal ganglion cell，RGCs）丟失相關(guān)的危險(xiǎn)因素，是減少RGCs 變性及促進(jìn)視神經(jīng)存活的一種有效手段。臨床治療多以營(yíng)養(yǎng)視神經(jīng)、降低眼內(nèi)壓、改善氧化應(yīng)激反應(yīng)等對(duì)癥治療為主。

中醫(yī)學(xué)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)最早可追溯到《神農(nóng)本草經(jīng)》[4]，經(jīng)過(guò)歷代醫(yī)家長(zhǎng)期的臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)并得以完善。唐·王燾《外臺(tái)秘要》[5]云：“若有人苦患眼漸膜膜，狀如青盲相似，……如瞳子翳綠色者，名曰綠翳青盲”，提出“是病為虛風(fēng)所作，肝失所養(yǎng)，不能濡養(yǎng)于目”。唐·孫思邈《銀海精微》[6]云：“此癥肝血衰，膽腎二經(jīng)虛也”。由此可知，青光眼的發(fā)生、發(fā)展與肝之氣血失常密切相關(guān)，治療上以疏肝通竅為主。因此，本文旨在通過(guò)以疏肝法作為主要干預(yù)措施治療青光眼，進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)及meta 分析，以期為臨床治療青光眼提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wang Fang Data）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、PubMed、Embase、The Cochrane Library 等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)。語(yǔ)種為中、英文，不限制發(fā)行狀態(tài)及類(lèi)型。檢索時(shí)限為2010年7 月—2020 年5 月；選取以疏肝法治療青光眼的隨機(jī)對(duì)照研究。主題詞及自由詞包括：“青光眼”“綠內(nèi)障”“疏肝”“glaucoma”“glaucomtous”。上述操作由兩名研究者（楊稀瑞、王繼雪）獨(dú)立完成。盡量保證檢索文獻(xiàn)結(jié)果的全面性，以防漏檢。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究對(duì)象：臨床診斷為青光眼患者，其中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《我國(guó)原發(fā)性青光眼診斷和治療專(zhuān)家共識(shí)》[7]，中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》《中醫(yī)眼科學(xué)》[8]；（2）干預(yù)措施：觀察組以常規(guī)營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的西藥（如甲鈷胺、維生素B1 等）+中醫(yī)辨證疏肝法化裁方劑為主，對(duì)照組為常規(guī)西藥營(yíng)養(yǎng)眼部神經(jīng)降低眼壓等治療為主（劑量及療程不限）；（3）研究類(lèi)型：中醫(yī)辨證以疏肝法治療青光眼的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（clinical randomized controlled trial,RCTs）；（4）結(jié)局指標(biāo)：主要包括總有效率、視野變化情況、眼壓變化水平、中醫(yī)證候評(píng)分，參照《中醫(yī)病證療效標(biāo)準(zhǔn)》制定[9]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）排除個(gè)案報(bào)道、綜述及未有對(duì)照組的臨床實(shí)驗(yàn)研究；（2）排除使用針灸及其他物理療法治療青光眼的臨床報(bào)道；（3）排除患有嚴(yán)重青光眼并發(fā)癥，如出血性或増殖性黃斑病變、葡萄膜炎、高血壓性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈阻塞、視網(wǎng)膜脫離、白內(nèi)障、屈光間質(zhì)混濁影響視野檢查者等病例的文獻(xiàn)報(bào)道；（4）無(wú)法獲取有效結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)報(bào)道。

1.4 數(shù)據(jù)提取

由2 名研究者（楊稀瑞、王繼雪）對(duì)文章進(jìn)行初篩，剔除重復(fù)文獻(xiàn)。進(jìn)一步通過(guò)題目和摘要獲取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對(duì)不確定的文獻(xiàn)進(jìn)行全文審查，并由第三人（孫河）進(jìn)行討論。通過(guò)建立Excel 標(biāo)準(zhǔn)化表格對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，所提取的數(shù)據(jù)包括第一作者姓名、發(fā)表年份、樣本例數(shù)、平均年齡、干預(yù)及對(duì)照措施、主要結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)等。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

所納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)及資料的提取均嚴(yán)格按照Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RCTs 偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具進(jìn)行評(píng)估[10]。該工具主要包括選擇偏倚、執(zhí)行偏倚、檢測(cè)偏倚、失訪偏倚、報(bào)告偏倚等，每個(gè)條目的評(píng)價(jià)結(jié)果依次分為“高風(fēng)險(xiǎn)”“低風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”3 個(gè)等級(jí)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有收集的數(shù)據(jù)均使用Stata15.1 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。二分類(lèi)變量采用比值比（odds ratio,OR），連續(xù)變量采集均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差（standard mean difference,SMD），統(tǒng)計(jì)均采用隨機(jī)效應(yīng)模型，以95%可信區(qū)間（CI）表示。異質(zhì)性采用I2>75%表示具有顯著的異質(zhì)性，以P＜0.05，為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

根據(jù)檢索策略初步檢索129 篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)發(fā)表、綜述、不能提供有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)后，最終共納入9 篇文獻(xiàn)，其來(lái)源均為中國(guó)（圖1）。

圖1 文獻(xiàn)檢索與篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

納入9 篇文獻(xiàn)，合計(jì)787 例青光眼患者，其中觀察組390 例，對(duì)照組397 例。觀察組以疏肝類(lèi)中藥聯(lián)合西藥為主，對(duì)照組為西藥治療（表1）。

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入9 篇文獻(xiàn)的基線指標(biāo)基本一致，隨機(jī)分配方法選擇尚不明確，未提及分配隱藏及盲法，所納入研究的主要結(jié)局指標(biāo)均與預(yù)期報(bào)道相一致，未出現(xiàn)選擇性文獻(xiàn)，納入文獻(xiàn)不存在其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)（表2）。

2.4 研究結(jié)果

2.4.1 總有效率 共8 篇文獻(xiàn)[12-18，20]以有效率作為主要結(jié)局指標(biāo)，包括707 例患者，各研究間具有異質(zhì)性（P＜0.05，I2=0%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。meta 分析結(jié)果示，疏肝法治療青光眼的總有效率與單純的西醫(yī)組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.32，95%CI（1.09，1.60）；I2=0%，P＜0.05，Z=2.8]（圖2）。對(duì)納入的研究總有效率作發(fā)表偏倚分析，漏斗圖中所納入的文獻(xiàn)研究，兩側(cè)散點(diǎn)基本對(duì)稱(chēng)，但并不排除發(fā)表偏倚（圖3）。

圖2 疏肝法治療青光眼meta 分析總有效率森林圖

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分情況

圖3 疏肝法治療青光眼meta 分析總有效率漏斗圖

2.4.2 眼壓 共4 篇文獻(xiàn)[16-19]以眼壓作為結(jié)局指標(biāo)，包括434 例患者，各研究間具有異質(zhì)性（P＜0.01，I2=93%）,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。meta 分析結(jié)果示，疏肝法治療青光眼在降低眼壓方面與單純的西醫(yī)組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.24，95%CI（-2.05，-0.43）；I2=93%，P＜0.01，Z=2.99]（圖4）。

圖4 疏肝法治療青光眼meta 分析眼壓森林圖

2.4.3 視野 共3 篇文獻(xiàn)[13，18-19]以視野作為結(jié)局指標(biāo)，包括192 例患者，各研究間具有異質(zhì)性（P＜0.01，I2=85.5%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并結(jié)果分析示：疏肝法治療青光眼在改善患者視野缺損度方面與單純的西醫(yī)組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.60，95%CI（-1.39，0.19）;I2=85.5%，P＜0.01，Z=1.49]（圖5）。

2.4.4 中醫(yī)證候評(píng)分 共2 篇文獻(xiàn)[13，19]以中醫(yī)證候評(píng)分為結(jié)局指標(biāo)，包括120 例患者，各研究間具有異質(zhì)性（P＜0.01，I2=98.8%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。meta分析結(jié)果示，疏肝法治療青光眼在改善患者中醫(yī)證候評(píng)分方面與單純的西醫(yī)組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.47，95%CI（-3.96,4.91）；I2=98.8%，P＜0.01，Z=0.21]（圖6）。

圖5 疏肝法治療青光眼平均視野缺損meta 分析森林圖

圖6 疏肝法治療青光眼meta 分析中醫(yī)證候評(píng)分森林圖

2.4.5 不良反應(yīng) 納入研究中8 篇RCTs[12-15，17-20]未報(bào)道不良反應(yīng)，1 篇RCT[16]報(bào)道了研究過(guò)程中兩組均出現(xiàn)了過(guò)敏、食欲不振、惡心、嘔吐和腹瀉等癥狀。但由于文獻(xiàn)研究中2 組均使用西藥治療，故不能明確其不良反應(yīng)是否是由中藥干預(yù)造成的。仍需進(jìn)一步研究疏肝法中醫(yī)藥治療的安全性。

2.4.6 敏感性分析 通過(guò)meta 分析發(fā)現(xiàn)疏肝法治療青光眼其眼壓變化水平異質(zhì)性偏大（I2=93%），采用Stata15.1 軟件進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示：治療前后無(wú)本質(zhì)性變化，證明本meta 分析結(jié)果可信（圖7）。

3 討論

青光眼是以視神經(jīng)損害及視野缺損為主的不可逆致盲性眼病[21]。西醫(yī)治療本病多以降眼壓及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物為主[22]本研究納入文獻(xiàn)對(duì)照組常規(guī)使用甲鈷胺片、維生素B1、B12 以營(yíng)養(yǎng)眼部神經(jīng)，或局部應(yīng)用前列腺素、噻嗎心胺用于降低眼壓的治療。中醫(yī)藥治療青光眼具有降低和穩(wěn)定眼壓、保護(hù)視功能、改善患者中醫(yī)癥候表現(xiàn)的特色與優(yōu)勢(shì)。導(dǎo)師孫河教授自上世紀(jì)90 年代開(kāi)始對(duì)青光眼視神經(jīng)保護(hù)進(jìn)行研究，經(jīng)過(guò)30 余年研究，基于中醫(yī)基礎(chǔ)理論結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，逐漸形成治療青光眼獨(dú)到的“理-法-方-藥”體系。前期研究基礎(chǔ)建立大鼠肝郁型青光眼模型，通竅明目Ⅳ號(hào)能夠激活Jak-Stat3 信號(hào)通路，上調(diào)Bcl-xl，有效保護(hù)高眼壓狀態(tài)下的視神經(jīng)，改善RGCs 生存微環(huán)境，減輕RGCs 凋亡。此外，本方可有效減少慢性高眼壓后NO，GLU 含量，阻止RGCs 凋亡，增強(qiáng)視網(wǎng)膜抗凋亡基因Bcl-xl 及BDNF 表達(dá)，保護(hù)視神經(jīng)。隨著中醫(yī)對(duì)青光眼基礎(chǔ)研究的不斷深入，中醫(yī)藥治療本病日益受到關(guān)注，并取得了較好的臨床療效[23-25]?！秾徱暚幒?nèi)外二障論》[26]中記載：“眼乃五臟六腑之精華，上注于目而為明，久病生郁，久郁生病，”指出臟腑精氣皆上注于目，營(yíng)養(yǎng)目系；目為肝竅，肝性喜條達(dá)而惡抑郁，氣機(jī)調(diào)暢，肝之精血可上濡于目，故“視萬(wàn)物”。說(shuō)明肝腑之精氣與目的關(guān)系由為密切。諸多醫(yī)家認(rèn)為青光眼的病機(jī)多為肝失疏泄，肝氣郁結(jié)，氣郁無(wú)力推動(dòng)血行，肝之精血無(wú)法上注于目，目系失濡養(yǎng)，或肝郁日久，化火上逆，肝火熾盛，為肝郁證加重的表現(xiàn)。周敬林[27]基于數(shù)據(jù)挖掘?qū)η喙庋鄣谋孀C分析結(jié)果表明，青光眼患者證型分布以肝氣郁滯、肝腎陰虛為主，其中肝郁者約占83.9%。孫河在臨床中納入265 例原發(fā)性青光眼患者，以體質(zhì)學(xué)說(shuō)為切入點(diǎn)認(rèn)為肝郁體質(zhì)是青光眼人群的主流體質(zhì)[28]。因此，以疏肝法為主要治則，治療原發(fā)性青光眼具有重要的臨床意義。

本研究主要從眼壓、視野、中醫(yī)癥候評(píng)分3 個(gè)方面進(jìn)行全面評(píng)價(jià)疏肝法治療青光眼療效的有效性及安全性，以期為原發(fā)性青光眼的治療提供依據(jù)。本系研究分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，中醫(yī)辨證施治以疏肝法為治則治療原發(fā)性青光眼的總有效率[OR=1.32，95%CI（1.09，1.60）；I2=0%，P＜0.05，Z=2.8]優(yōu)于對(duì)照組；對(duì)所納入文獻(xiàn)進(jìn)行視野及中醫(yī)證侯評(píng)分的meta分析，結(jié)果顯示，治療組在視野變化水平[SMD=-0.60，95%CI（-1.39，0.19）;I2=85.5%，P＜0.01，Z=1.49]，中醫(yī)證候評(píng)分方面[SMD=0.47，95%CI（-3.96,4.91）；I2=98.8%，P＜0.01，Z=0.21]均優(yōu)于對(duì)照組。其研究結(jié)果表明，疏肝法對(duì)治療青光眼在改善視野、眼壓及中醫(yī)證侯均有效，且兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

病理學(xué)性眼壓升高以及較大的眼壓波動(dòng)是青光眼發(fā)生發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素。因此，降低眼壓和控制眼壓保持穩(wěn)定水平，對(duì)改善視野缺損和保護(hù)視神經(jīng)方面意義重大，且關(guān)乎患者生活質(zhì)量[29]。對(duì)所納入研究患者的眼壓變化進(jìn)行meta 分析，治療組在眼壓變化水平[SMD=-1.24，95%CI（-2.05，-0.43）；I2=93%，P＜0.01，Z=2.99]優(yōu)于對(duì)照組。由于其結(jié)果具有較高的異質(zhì)性，因此基于Stata 軟件對(duì)眼壓變化進(jìn)行敏感性分析，探討異質(zhì)性過(guò)大的主要原因，對(duì)蔡蕭君2017[16]、楊芳2016[17]、郭繼援2015[18]、李欣2015[19]進(jìn)行依次排除，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性降低，進(jìn)一步對(duì)異質(zhì)性來(lái)源的進(jìn)行分析，未發(fā)現(xiàn)與樣本量例數(shù)、發(fā)表年份、疾病療程、不良反應(yīng)等呈相關(guān)性。因此，推斷異質(zhì)性產(chǎn)生的原因可能是以疏肝法為主的藥物組成不同、與治療過(guò)程中劑量不統(tǒng)一、用藥療程及個(gè)人生活習(xí)慣等有關(guān)。依次排除4 篇文獻(xiàn)后，研究結(jié)果與本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果一致，證實(shí)疏肝法在治療青光眼方面可有效降低患者眼壓水平。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)表明，與常規(guī)治療相比，以疏肝法為主要治則治療青光眼具有更好療效，且未有研究報(bào)道出嚴(yán)重的不良反應(yīng)。但仍存在一些不足之處：（1）所納文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量不高；（2）觀察組干預(yù)措施雖為西藥常規(guī)基礎(chǔ)治療，然各文獻(xiàn)所選擇的藥物不同，無(wú)法通過(guò)亞組分析進(jìn)一步驗(yàn)證其可靠性；（3）在評(píng)價(jià)臨床療效指標(biāo)中，雖然所納文獻(xiàn)皆參照公認(rèn)的療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，但存在較強(qiáng)的主觀性，缺乏客觀性，導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)發(fā)表偏倚；為進(jìn)一步客觀驗(yàn)證疏肝法治療青光眼的臨床療效，在今后的研究中需要繼續(xù)擴(kuò)大對(duì)樣本量的采集，選用多中心協(xié)作性方法，嚴(yán)格按照Cochrane 協(xié)作網(wǎng)制定的RCTs 試驗(yàn)要求，設(shè)計(jì)出更加合理的隨機(jī)對(duì)照研究計(jì)劃，并對(duì)疏肝法治療青光眼的療效及安全性做進(jìn)一步的研究，為治療本病及循證醫(yī)學(xué)提供更加確切的科學(xué)依據(jù)。