多潘立酮的新合成工藝研究

王 寧，崔建蘭，于思源，鐘叢杉，王 曉，龍義強(qiáng)

(1.中北大學(xué) 化學(xué)工程與技術(shù)學(xué)院，山西 太原 030051；2.四川五洲華普工程設(shè)計(jì)有限公司，四川 瀘州 646000)

0 引 言

多潘立酮是一種具有抗嘔吐作用的多巴胺受體拮抗劑, 可以選擇性阻斷多巴胺2(DA2)受體，主要作用于周圍神經(jīng)系統(tǒng).由于DA2受體也是胃腸道的主要受體，因此，DA2受體拮抗劑可減少多巴胺介導(dǎo)的胃平滑肌松弛，增加消化道的動力[1-5].目前已報(bào)道的多潘立酮合成工藝主要有兩種，一種為楊森公司所報(bào)道，以1-(3-氯丙基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮與5-氯-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮為原料，在4-甲基-2-戊酮中反應(yīng)24 h，收率為30%；另一種為成都卡迪夫科技有限公司所報(bào)道，以1-(3-胺丙基)苯并咪唑-2-酮與5-氯-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮為原料，在硝基甲烷中反應(yīng)32 h，收率為51%，兩種工藝制得的多潘立酮都呈類白色，收率、純度均較低，所含雜質(zhì)較多，而且存在反應(yīng)時(shí)間較長、后處理繁瑣等缺點(diǎn)[6-8].

卡迪夫公司報(bào)道的工藝方法，原料易變質(zhì)，不適合化工生產(chǎn)，因此，在楊森公司基礎(chǔ)上以1-(3-氯丙基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮，5-氯-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮為原料，4-甲基-2-戊酮與二甲基亞砜(DMSO)為溶劑，體積比為8∶1，合成了多潘立酮，將反應(yīng)時(shí)間從24 h縮短到 10.5 h，提高了收率和純度，將類白色多潘立酮在DMSO-活性炭體系下進(jìn)行脫色，得到純白產(chǎn)品.

1 實(shí)驗(yàn)部分

儀器：JHX-5C+顯微熔點(diǎn)熱分析儀; UV98-1可變波長紫外可見分光檢測器；日本島津傅里葉變換紅外光譜儀IRAffinity-1(KBr壓片)；安捷倫1290 Infinity II液相色譜儀，N2000色譜工作站.

試劑：1-(3-氯丙基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮與5-氯-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮：分析純，岳陽市嘉誠生物科技有限公司；KI，Na2CO3，4-甲基-2-戊酮，DMSO，乙醇：分析純，天津市致遠(yuǎn)化學(xué)試劑有限公司.

2 實(shí)驗(yàn)方法

合成路線如式(1)所示.

(1)

在高壓釜中加入10.54 g 1-(3-氯丙基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮，0.64 g KI，80 mL 4-甲基-2戊酮，10 mL DMSO, 2.8 g Na2CO3，14 g 5-氯-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮, 打開調(diào)節(jié)閥，交替通入N2，然后用真空泵抽真空，重復(fù)置換3次，在100 ℃的氮?dú)夥諊路忾]反應(yīng)10.5 h，之后收集瓶內(nèi)渾濁液體，抽濾，濾出固體在40 ℃真空干燥箱中干燥，干燥后將得到的粗品多潘立酮先用乙醇洗滌，再用 50 ℃ 熱水洗滌，得到較純凈的多潘立酮，然后將多潘立酮加入DMSO和無水乙醇混合溶劑中煮沸溶解，稍冷后加入活性炭粉，煮沸30 min，趁熱過濾，冷卻后析出白色晶體，用少量乙醇洗凈，在40 ℃真空干燥箱中干燥10 h，得多潘立酮白色固體7.18 g，收率為67.2%，純度為 99.0%，熔點(diǎn)為242.3 ℃～242.7 ℃.紅外光譜顯示：1 692 cm-1(C=O), 3 130 cm-1(仲胺N-H)，732 cm-1(C-Cl)[9].

3 結(jié)果與討論

3.1 各因素對多潘立酮收率的影響

3.1.1 溶劑對多潘立酮收率的影響

1-(3-氯丙基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-2酮和5-氯-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮的物質(zhì)的量比為1∶1.1，反應(yīng)時(shí)間為 10.5 h，反應(yīng)溫度為100 ℃，混合溶劑體積比為 8∶1，考察溶劑對多潘立酮收率的影響，結(jié)果見表1.

表1 溶劑對收率的影響

根據(jù)溶劑極性順序甲苯<4-甲基-2-戊酮

圖1 溶劑化圖

3.1.2 溶劑體積比對多潘立酮收率的影響

1-(3-氯丙基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮和5-氯-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮的物質(zhì)的量比為1∶1.1，反應(yīng)溫度為100 ℃，反應(yīng)時(shí)間為10.5 h，溶劑為4-甲基-2-戊酮與DMSO，考察溶劑體積比(4-甲基-2-戊酮：DMSO)對多潘立酮收率的影響，結(jié)果見表2.

表2 溶劑體積比對收率的影響

加入DMSO可以明顯提高收率，但DMSO加入的量越多，產(chǎn)物溶解到溶劑里的就越多，由表2 可知，隨著DMSO的增加，收率在減少；若DMSO過少，由于極性降低，反應(yīng)速率也會減緩，導(dǎo)致收率降低.此外，可以在純DMSO中加入水，采用反溶劑法析出產(chǎn)物，但4-甲基-2-戊酮與DMSO混合溶劑采用此方法會分液，無法析出產(chǎn)物，旋蒸多次除凈溶劑后的固體為粘稠狀，含有多種雜質(zhì)，無法分離.采用4-甲基-2-戊酮與DMSO(8∶1)混合溶劑旋蒸殘余粘狀物最少，所以體積比 8∶1 為佳.

3.1.3 反應(yīng)溫度對多潘立酮收率的影響

1-(3-氯丙基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮和5-氯-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮的物質(zhì)的量比為1∶1.1，反應(yīng)時(shí)間為 10.5 h，溶劑為4-甲基-2-戊酮與DMSO，體積比為8∶1，考察反應(yīng)溫度對多潘立酮收率的影響，結(jié)果見表3.

表3 反應(yīng)溫度對收率的影響

Arrhenius方程式為

lgk=lgA-Ea/2.303RT，

(2)

式中：A為指數(shù)前因子；k為反應(yīng)速率常數(shù)；Ea為經(jīng)驗(yàn)活化能，簡稱活化能.

由式(2)可知，對同一反應(yīng)Ea一定時(shí)，溫度愈高，k值愈大，即反應(yīng)速率越快.但對于實(shí)際反應(yīng)而言，溫度升高，主反應(yīng)速率加快，副反應(yīng)速率也同樣加快，所以，需要反復(fù)實(shí)驗(yàn)取得最佳反應(yīng)溫度.由表3可知，隨著反應(yīng)溫度的升高，多潘立酮的收率逐漸上升，超過100 ℃后，收率逐漸降低，隨著溫度繼續(xù)升高，會增加副反應(yīng)的發(fā)生幾率，導(dǎo)致收率降低.而且，在較低溫度(50 ℃)下5-氯-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮會與1-(3-氯丙基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮生成副產(chǎn)物5-氯-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮苯并咪唑取代物，1-(3-氯丙基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮自身也會反應(yīng)，生成其苯并咪唑取代物，見式(3)，影響產(chǎn)物收率與純度.所以，加料后應(yīng)該快速升溫至100 ℃，即選擇100 ℃為宜[12].

(3)

3.1.4 反應(yīng)時(shí)間對多潘立酮收率的影響

1-(3-氯丙基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮和5-氯-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮的物質(zhì)的量比為1∶1.1，反應(yīng)溫度為100 ℃，溶劑為4-甲基-2-戊酮與DMSO，體積比為8∶1，考察反應(yīng)時(shí)間對多潘立酮收率的影響，結(jié)果見表4.

表4 反應(yīng)時(shí)間對收率的影響

由表4 可知，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長,多潘立酮的收率逐漸上升，超過10.5 h后，收率逐漸平緩降低，繼續(xù)反應(yīng)可能導(dǎo)致副反應(yīng)的產(chǎn)生，而且在工業(yè)生產(chǎn)中會增加耗能，浪費(fèi)資源，因此，反應(yīng)時(shí)間以10.5 h為宜.

3.1.5 氧氣和HCl對多潘立酮收率的影響

由式(4)可知，5-氯-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮和多潘立酮都容易氧化，所以真空反應(yīng)和保存極為重要.

(4)

由式(5)可知，因?yàn)榉磻?yīng)過程中有HCl的生成，雖然有Na2CO3吸收HCl，但仍然有部分未來得及吸收而與原料5-氯-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮成鹽，成鹽后的5-氯-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽可以溶于50 ℃熱水，通過熱水可以除去鹽酸鹽.

(5)

3.1.6 縛酸劑對多潘立酮收率的影響

1-(3-氯丙基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮和5-氯-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮的物質(zhì)的量比為1∶1.1, 反應(yīng)溫度為 100 ℃，溶劑為4-甲基-2-戊酮與DMSO，體積比為8∶1，反應(yīng)時(shí)間為10.5 h，考察縛酸劑對多潘立酮收率的影響，結(jié)果見表5.

表5 縛酸劑對收率的影響

按照原楊森公司生產(chǎn)工藝，使用Na2CO3為縛酸劑，但傳統(tǒng)無機(jī)堿不溶于4-甲基-2-戊酮，對HCl的吸收效果很差，會導(dǎo)致鹽酸鹽的生成，阻止反應(yīng)進(jìn)行.隨著堿性的增強(qiáng)，反應(yīng)物逐步開始發(fā)生連串反應(yīng)，溶劑蒸干后發(fā)現(xiàn)有大量粘稠物，導(dǎo)致收率降低，改用有機(jī)堿三乙胺為縛酸劑，收率也較低，可能是與反應(yīng)物發(fā)生了季銨化反應(yīng)，產(chǎn)生了更多副反應(yīng)，因此，在仍選用Na2CO3為縛酸劑的情況下，盡可能增大其溶解度將會提高多潘立酮收率，而混合溶劑的使用則增加了Na2CO3在反應(yīng)體系中的溶解度，產(chǎn)生的NaCl用水洗即可除去.

3.1.7 反應(yīng)物物質(zhì)的量比對多潘立酮收率的影響

以1-(3-氯丙基)-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮與5-氯-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮為原料，反應(yīng)溫度為100 ℃，溶劑為4-甲基-2-戊酮與DMSO，體積比為8∶1，反應(yīng)時(shí)間為10.5 h，考察反應(yīng)物物質(zhì)的量比對多潘立酮收率的影響，結(jié)果見表6.

表6 反應(yīng)物物質(zhì)的量比對收率的影響

由表6 知，隨著反應(yīng)物物質(zhì)的量比的變化，多潘立酮的收率也在較大幅度改變，由于1-(3-氯丙基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮會不同程度地進(jìn)攻多潘立酮環(huán)上的N-H鍵，導(dǎo)致連串反應(yīng)的發(fā)生，如式(6)發(fā)生路線A，B的反應(yīng)，產(chǎn)生副產(chǎn)物多潘立酮苯并咪唑取代物和多潘立酮氯苯并咪唑取代物，導(dǎo)致收率降低，1-(3-氯丙基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮過量越多，收率越低.當(dāng)反應(yīng)物物質(zhì)的量的比為1∶1.1時(shí)，收率達(dá)到62.7%.同時(shí)，為了節(jié)約原料，方便后處理，防止1-(3-氯丙基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮過多導(dǎo)致的副反應(yīng)，以反應(yīng)物物質(zhì)的量比為1∶1.1為宜.

(6)

3.2 合成條件優(yōu)化

采用三因素{反應(yīng)時(shí)間(A)，反應(yīng)物摩爾比(B)，反應(yīng)溶劑(C)}三水平進(jìn)行L9(33)正交實(shí)驗(yàn)，考察各因素對反應(yīng)的影響[13-16]，結(jié)果見表7 和表8，表8 中K1,K2和K3為因素1，2，3水平下的收率均值；R為各因素收率極差.

表7 因素水平表

表8 正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果

由表8 可知，各因素對多潘立酮收率影響C>B>A，最佳反應(yīng)條件為A2B3C1，即反應(yīng)摩爾比為1∶1.1，反應(yīng)時(shí)間為10.5 h，反應(yīng)溶劑為4-甲基-2-戊酮與DMSO混合溶劑，體積比為8∶1.

4 結(jié) 論

在合成目標(biāo)化合物時(shí)，氧氣會氧化一部分產(chǎn)物，導(dǎo)致產(chǎn)物收率、純度降低，利用高壓釜作為反應(yīng)容器，可以在氮?dú)夥諊逻M(jìn)行長時(shí)間保護(hù)反應(yīng)，極大提高了產(chǎn)物的質(zhì)量，而且通過對合成工藝各因素的改善，采用混合溶劑法將多潘立酮收率從文獻(xiàn)方法的30%提高到67.2%，反應(yīng)時(shí)間從24 h縮短為10.5 h，此外對后處理工藝也進(jìn)行了改善，在DMSO中加入活性炭脫色后可觀察到明顯的脫色效果，純度提高，色度由類白色變?yōu)榧儼祝喕撕筇幚砉に?，具有良好的工業(yè)前景.