基于數(shù)據(jù)挖掘的余霖治療疫病用藥規(guī)律探究*

趙正浩，胡 靜，凌琰嘉，劉 爽，阮誠捷，朱金諾

(上海中醫(yī)藥大學，上海 201203)

余霖是繼明末吳有性、清初戴天章之后的又一位瘟疫學名家，其集30年行醫(yī)經(jīng)驗撰成《疫疹一得》一書，對后世治療疫病產(chǎn)生了較大影響。既有研究表明，余霖臨床擅用方為清瘟敗毒飲，該方以石膏等寒涼類的藥物為主，治療以溫毒火邪為主要病因的疫病[1]。因既有對余霖用藥規(guī)律的研究多以經(jīng)驗歸納為主，故現(xiàn)從余霖在《疫疹一得》諸醫(yī)案、疫疹諸方、疫疹之形、疫疹之癥中各處方入手，運用現(xiàn)代計算機技術(shù)和統(tǒng)計學相結(jié)合的方法對其處方進行研究，通過藥物頻數(shù)、聚類及關(guān)聯(lián)規(guī)則等方式，進一步挖掘余霖治療疫病的用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 處方來源

選取余霖在《疫疹一得》疫疹驗案、疫疹諸方、疫疹之形、疫疹之癥篇中所收載的所有符合標準的疫病類處方，主要包括余霖治療以頭沉頭痛、出汗、發(fā)斑等為主要表現(xiàn)的疫疹之方。

1.2 納入標準

所選處方參考1985年江蘇科學技術(shù)出版社出版的《疫疹一得》[2]中疫疹諸方、疫疹之癥、疫疹之形、疫疹驗案篇中所記錄的用于治療疫病的處方，包括“本方加XX”“本方減XX”“本方去XX”等。

1.3 排除標準

除去疫疹之癥篇中“燒褌散”“鼠屎湯”等現(xiàn)代臨床已基本不見使用的處方；除去疫疹之癥篇瘥后調(diào)理身體的非疫病急性期治療的諸方；除去疫疹驗案中譫妄案中所用“大冰四塊”，因其為物理療法不宜計入；除去驗案篇中使用不當、病情反重之方。

1.4 中藥藥名規(guī)范

參考《中國藥典》[3]的中藥名稱，在數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析前對處方所涉及到的中藥名進行標準化處理，防止異名同藥、同藥異名，如將“牛子”標準化為“牛蒡子”，將“真川連”標準化為“黃連”等。

1.5 處方錄入與核對

將符合上述資料入選標準的處方，由雙人錄入Excel數(shù)據(jù)庫，為確保其準確可靠，以確保數(shù)據(jù)的準確性，由兩人對數(shù)據(jù)進行審核，若出現(xiàn)分歧由第三方人員仲裁。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用 Excel 2007 建立數(shù)據(jù)庫，以二值量化法處理錄入的中藥字段，即處方中出現(xiàn)該藥物錄入1，未出現(xiàn)該藥物錄為0，使用SPSS 24.0統(tǒng)計藥物及其性味歸經(jīng)的使用頻次，并對其進行聚類分析；使用IBM SPSS Modeler 18對用藥進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，其中變量之間的相似性測度選用 Pearsoncorrelation 相關(guān)系數(shù)。通過系統(tǒng)聚類方法，把相似程度較高的數(shù)據(jù)歸為一類，把相互疏遠的歸為不同的類，從而尋找出余霖治療疫病時的組方規(guī)律，而關(guān)聯(lián)分析可以發(fā)現(xiàn)事物之間的聯(lián)系與規(guī)律，挖掘余霖常用藥的關(guān)聯(lián)關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 常用藥物頻次分析

表1示，本研究共納入處方98首，包含藥物77味進行分析，其中出現(xiàn)頻次和頻率較高的10味中藥分別為石膏、犀角、黃連、生地、竹葉、甘草、生梔子、桔梗、黃芩和連翹。其中70%以上的藥方中都使用了前14味藥物，前40味藥物累積頻率達到96.373%，其中清熱瀉火及清熱解毒涼血類藥物的使用頻率較高。

表1 前40位藥物頻率分布比較

圖2 余霖治療疫病常用藥物的藥味構(gòu)成

2.2 藥性、藥味及歸經(jīng)頻數(shù)分析

圖1～2及表2示，所錄入的77味中藥中，共涉及藥性7種、藥味9種歸十二經(jīng)。所用藥物的藥性方面以寒、微寒、平為主，取其清邪熱、除妄火之意，藥味以苦、甘、辛為主，主取辛開苦降以調(diào)氣機，歸經(jīng)方面主要歸入肺經(jīng)(19.21%)、肝經(jīng)(17.24%)、胃經(jīng)(15.27%)、心經(jīng)(14.29%)，此四條歸經(jīng)累計頻率達66.01%。

圖1 余霖治療疫病常用藥物的藥性構(gòu)成

表2 余霖治療疫病常用藥物歸經(jīng)情況比較

2.3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

余霖在《疫疹一得》中的98首處方所含77味藥物中選取使用頻次在60以上的藥物作為分析對象，采用IBM SPSS Modeler 18對藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。設置最低支持度10%，最小置信度80%，最大前項為10，對草藥分別進行三階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2.3.1 核心藥物分析 根據(jù)Apriori算法，共產(chǎn)生64147條規(guī)則，其中最小支持度為10.204%，最大支持度為97.959%，最小置信度為80%，最大置信度為100%，最小提升度為0.999%，最大提升度為9.8%。圖3示，生地、犀角、黃連、石膏4個藥物的連線最粗，關(guān)聯(lián)性最強，屬于核心藥物。

圖3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.3.2 藥物三項關(guān)聯(lián)分析 表3顯示，余霖在治療疫病時最常用的三項關(guān)聯(lián)藥物為清瘟敗毒飲中的主要藥物石膏、犀角和黃連，清熱解毒瀉火之力較強，體現(xiàn)余霖在治療疫病時，針對其熱毒較盛的病機，治以清熱解毒、涼血瀉火的基本思想。

表3 三項關(guān)聯(lián)藥物組比較

2.4 常用藥物聚類分析

將使用頻次>5的30種藥物進行聚類分析，將功效相近或有固定配伍方式的聚為一類，結(jié)合臨床經(jīng)驗與中藥性味歸經(jīng)理論可分為7個聚類群(見表4)，聚類效果較好，可較直觀地顯示余霖治療疫病時的配伍規(guī)律。

表4 聚類分析結(jié)果比較

3 討論

余霖擅長治療疫疹等疫病，著書雖題名為《疫疹一得》，但從其原文推究不只局限于疫疹，還包括其他疫病，范圍較廣。余霖認為，疫疹等疫病的病因病機都是以熱毒為主，故治療原則可以互參。其中重點闡述了因熱毒入胃而發(fā)疹的疫疹類疾病[4]，此病常表現(xiàn)為“氣血兩燔”之證。所謂“氣血兩燔”的“燔”是焚燒之意，形容火熱之盛。在熱病中，氣分的熱邪未解，而血分的熱邪又盛，便稱為氣血兩燔。臨床表現(xiàn)為高熱汗出，大渴飲冷，口干咽痛，頭痛如劈，干嘔狂躁，神昏譫語，或吐血或發(fā)斑，四肢或抽搐或厥逆，脈沉細數(shù)或沉數(shù)或浮大而數(shù)，舌絳唇焦等[5]?？傮w而言，余霖將這類疫病的病理因素主要歸結(jié)為火熱毒邪，而出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)、體征的原因，是由于在同一致病因素的基礎上，因個人先天稟賦、正氣、體質(zhì)不同，或是病機的發(fā)展階段不同所致，故其常對其基礎方進行加減變化。如使用滑石、木通通利小便，給熱邪以出路；使用大青葉、牡丹皮等清熱涼血消斑等。但大體而言，治療疫病仍是針對其核心病因火熱毒邪，采用含有石膏、犀角等大寒清熱之品清除邪熱，并根據(jù)火熱之邪的程度分別使用劑量不等的大劑、中劑、小劑，應用靈活，輔以它藥對癥治療。

圖4 聚類樹狀圖

常用藥物頻次分析結(jié)果顯示，余霖在《疫疹一得》治療疫病的常用藥共77種，使用頻率>10%的藥物共20種，使用頻率最多的前6味藥物為石膏、犀角、黃連、地黃、甘草、竹葉，其余使用頻率>50%的有梔子、桔梗、黃芩等。這些使用頻次較高的藥物均為余霖自擬方清瘟敗毒飲的主要成分，功效為清熱瀉火，說明他在治療疫病時用藥重視驅(qū)除火熱毒邪，故臨證處方時多以清火毒、除邪熱的清瘟敗毒飲為基礎方，再進行加減變化。使用頻次較高的加味藥有大青葉、當歸尾、金銀花等。大青葉主要用于涼血消斑，當歸尾主要用于活血化瘀，金銀花主要用于清熱解毒、疏散風熱。

77味常用藥物的性味主要為寒、微寒、平和苦、甘、辛，辛味藥多用于疫疹初起之時，苦味藥多性寒，多用于疫疹之熱入氣營階段，甘味藥多用于邪熱已去、氣血受損時進行補養(yǎng)，或是用以調(diào)和苦辛之藥以防其礙胃傷氣。藥性以寒涼之類為主，溫熱之性的藥物使用極少，主要是由于疫病的病因性質(zhì)多為溫熱之邪，故余霖采用“熱者寒之”的治療原則，多用石膏、黃連等寒涼藥物。

77味常用藥物的歸經(jīng)主要為肺經(jīng)、肝經(jīng)、胃經(jīng)，取肺、胃經(jīng)藥物是由于疫疹可見“喘嗽”“遍體炎炎”“腹痛不已”等癥狀，以肺胃之病變?yōu)橹?，故治療時也多用歸此二經(jīng)的藥物；而取肝經(jīng)藥物主要是由于肝有藏血的生理功能，尤其是因為溫熱火毒之邪易灼傷營血，需用肝經(jīng)藥物芍藥等濡養(yǎng)營血，且肝體陰而用陽，肝易因火熱之邪而發(fā)生功能的亢進，需用黃芩、梔子、牡丹皮等清除肝熱。

數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果顯示，根據(jù)Apriori算法所得出的余霖用藥時核心藥物為石膏、犀角、黃連、生地，功效以清熱瀉火滋陰為主，且清熱之力較強，常用于火毒較盛之時，而三項關(guān)聯(lián)藥物提示余霖常用藥對組合為石膏、犀角及黃連，這既提示此三藥在余霖治療疫病時的核心地位，也佐證了清熱瀉火、涼血解毒乃其治法之首。與這3味藥比較，生地黃稍次之，其功善養(yǎng)陰生津，是針對熱邪易傷陰的特點而設。余霖擅用的清瘟敗毒飲可視作白虎湯、犀角地黃湯、黃連解毒湯、涼膈散的合方，其中石膏為白虎湯的君藥，犀角為犀角地黃湯的君藥，黃連為黃連解毒湯的君藥，這3味君藥又成為清瘟敗毒飲的核心藥物，由此可見其所創(chuàng)清瘟敗毒飲的核心治則在于清除邪熱，在方中占主導地位的藥物均為清熱之力較強之品。

聚類分析結(jié)果顯示，使用頻次>5的30味藥物進行聚類分析后可分為7個聚類群。聚一類為豬苓、澤瀉、木通、滑石，均為利水通淋之品，取導赤散之意，通因通用，使邪熱有所出路。聚二類為紫草、大青葉、當歸尾，紫草、大青葉多用于疫病患者出現(xiàn)瘀點瘀斑時涼血消斑；當歸尾擅活血化瘀，與紫草、大青葉配伍使用可增強消斑之力。聚三類為羚羊角、桑白皮、棕櫚炭，可主急證、動風用羚羊角，血證可用棕櫚炭，咳喘可用桑白皮。聚四類為板藍根、紫花地丁、金銀花、天花粉，可清熱解毒，毒為熱之極也，火熱之邪盛，必盛極而化毒，患病日久者可用之，聚五類為犀角、黃連、石膏，清熱之力強，石膏性寒可大清胃熱，味淡氣薄能解肌熱，體沉性降能泄實熱，犀角可清解血分之熱，黃連亦清上中焦之熱，三藥共用瀉火除毒[6]。聚六類為梔子、連翹、竹葉、黃芩、玄參等，為涼膈散的主要成分。疫疹常見肺胃癥狀，屬上焦及中焦，可用涼膈散清上中二焦積熱。聚七類為黃柏、龍膽草，此二藥較為苦寒可清熱燥濕。綜上所述，余霖在《疫疹一得》中治療疫病時，以清熱瀉火為主要治法，采用寒涼類的石膏、犀角等藥物清火毒、除邪熱，同時根據(jù)其并發(fā)癥加減使用涼血解毒利尿等藥物輔助治療。

現(xiàn)代醫(yī)學中的流行性感冒屬于中醫(yī)學“疫病” “外感熱病”等范疇[7]，故治療可相互借鑒。流行性感冒主要分為以上呼吸道癥狀為主的單純型流感，以高熱、咳嗽、氣急等為主的流感病毒肺炎，以胃腸道癥狀為主的胃腸型流感和以高熱、休克、彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)為主的中毒型流感四類[8]。流感的不同類型、不同階段用藥規(guī)律都有所不同。如流感的發(fā)熱等癥狀常在1～3 d時達到高峰，按中醫(yī)辨證可辨為邪毒內(nèi)蘊、侵犯肺胃、正盛邪實，邪熱之象較為明顯[9]，正與余霖描述的遍體炎炎等體征相對應。按其用藥經(jīng)驗，此時可使用大劑石膏、犀角等清熱之力較強的藥物清除邪熱。石膏在余霖處方中使用頻次最高，97.96%的疫病類處方中都使用了石膏，顯示其在治療這類疫病時將石膏作為核心藥物使用，犀角、黃連雖也屬核心藥物，但相對于石膏仍稍遜一籌，并對石膏進行了諸多闡釋，提倡石膏需用大劑才可取得療效。《疫疹一得》[2]72中有：“治病尤用兵也，小固不可以敵大，弱固不可以敵強，病大藥小，反增其勢。”正是說明余霖使用以石膏為核心的處方時強調(diào)以大劑逐壯熱。后世張錫純也認為石膏是治療疫病的重要藥物之一，在臨床治療熱勢較盛的疾病時，也常用大劑量生石膏清解大熱[10]。各型流行性感冒的急性期都存在以發(fā)熱為主的熱性證候，所以急性期用藥可參考余霖、張錫純等經(jīng)驗，以大劑量的石膏、犀角等藥物為處方核心，再依據(jù)各型流行性感冒的特點加減變化。如上呼吸道癥狀嚴重的單純型流感和以高熱、咳嗽、氣急等為主癥的流感病毒肺炎，可采用歸肺經(jīng)的苦辛寒涼之品如黃芩、連翹等；以胃腸道癥狀為主的胃腸型流感，可采用歸脾胃經(jīng)的甘緩不寒之品如甘草、赤芍等；較易出現(xiàn)斑疹的中毒型流感，可采用大青葉、玄參等涼血消斑之品。

在治療以流感為代表的疫病過程中，中醫(yī)藥有著重要作用，正如去年12月份開始由武漢爆發(fā)的新型冠狀病毒肺炎引起全國大流行，甚至蔓延到國外，目前缺少針對2019-nCov的特異性藥物?，F(xiàn)代醫(yī)學以對癥治療和支持療法為主，中醫(yī)藥的辨證論治發(fā)揮了不可替代的作用，可起到盡早控制病情、防止輕癥向重癥轉(zhuǎn)化、降低危重癥患者死亡率的積極作用[11]。而總結(jié)余霖治療疫病的用藥規(guī)律，可以進一步豐富中醫(yī)治療疫病的思路與方法，提高療效，并為后續(xù)展開藥理研究做好鋪墊。