血清胸苷激酶1 聯(lián)合經(jīng)陰道超聲、宮腔鏡對子宮內(nèi)膜癌的早期診斷價值

李 燕

（山東省兗礦新里程總醫(yī)院婦科，山東 濟寧 273500）

子宮內(nèi)膜癌（endometrial carcinoma，EC）又稱子宮體癌，是發(fā)生于子宮內(nèi)膜上皮的一種惡性腫瘤，也是女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一［1］。經(jīng)陰道超聲（transvaginal ultrasonography，TVS）與宮腔鏡是目前診斷EC 的最常用方法，但兩者均存在一定局限性，對早期及特殊部位的EC 敏感性較差。近年來，臨床應用腫瘤標志物輔助診斷早期惡性腫瘤取得顯著進展，其中胸苷激酶（thymidine kinase，TK）被證實在肺癌、婦科腫瘤方面具有一定敏感性［2］。本研究選擇疑似EC 患者給予TK1、TVS 與宮腔鏡聯(lián)合檢測，探討單獨檢測及聯(lián)合檢測對EC 的診斷價值，為EC 的臨床早期診斷與治療提供一定依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016 年1 月至2018 年12 月我院收治的疑似EC 患者126 例，年齡31～74 歲，平均（56.37±15.82）歲；絕經(jīng)前39 例，絕經(jīng)后87 例，均為漢族，已婚。納入標準：①具有婦科臨床癥狀或輔助檢查疑似為EC 的患者；②TVS、宮腔鏡、TK1、CA125、人附睪蛋白（HE4）檢查及臨床資料完整；③無TVS、宮腔鏡檢查禁忌證；④宮腔鏡、超聲影像學資料滿足質(zhì)量控制要求；⑤獲得患者及家屬知情同意，配合檢查與治療；⑥經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審核同意。排除標準：①合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤；②合并肝腎功能不全、嚴重心肺功能障礙者；③合并全身性炎癥反應、嚴重營養(yǎng)不良及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；④最終臨床診斷不明確者；⑤隨訪中斷者。

1.2 儀器與方法

1.2.1 超聲檢查 使用Philips EPIQ5 型醫(yī)用彩色多普勒超聲診斷儀，腹部探頭，頻率3.5 MHz，陰道探頭，頻率7.5 MHz。首先行經(jīng)腹超聲檢查，了解子宮形態(tài)、位置、黏膜厚度、肌層及周圍毗鄰情況，詳細記錄病變情況；再行TVS 檢查，觀察子宮內(nèi)膜增厚情況，宮腔內(nèi)有無病變，病變的位置、形態(tài)、數(shù)量、大小、邊界、內(nèi)部回聲及子宮內(nèi)膜線完整性；子宮頸、陰道有無腫瘤浸潤及浸潤深度；以及雙側附件及盆腔毗鄰結構情況。CDFI 檢查觀察病灶及周圍毗鄰結構血流分布特點。

1.2.2 宮腔鏡檢查 使用德國Richard wolf5509 型高清內(nèi)鏡攝像系統(tǒng)，膨?qū)m液為5%甘露醇，膨?qū)m壓力控制在80～100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。術前72 h 內(nèi)完善凝血、血常規(guī)及心電圖等檢查，術前6 h陰道后穹窿置入米索前列醇片0.2 mg 或術前15 min肌內(nèi)注射間苯三酚40 mg 軟化宮頸。宮頸萎縮明顯者，術前3～7 d 于陰道后穹隆內(nèi)置入米索前列醇片，軟化宮頸。術前給予靜脈麻醉，行宮腔鏡檢查，對可疑病灶部位給予活檢或電切進行病理學檢查。

1.2.3 TK1 檢測 空腹經(jīng)肘正中靜脈抽取靜脈血5 mL，于3 h 內(nèi)以4 000 r/min 離心速度離心8～10 min，分離血清，采用2 支試管分裝，保存于-20 ℃冰箱內(nèi)備檢，1 支用于檢測，另1 支用于復檢。標本收集完成后采用由華瑞同康生物技術（深圳）有限公司提供的TK1 診斷試劑盒，通過化學發(fā)光結合斑點雜交技術進行檢測，正常值范圍0～2 pmol/L。

1.3 觀察指標 ①以術后病理學檢查結果為金標準確定經(jīng)TVS、宮腔鏡、血清TK1 分別及聯(lián)合鑒別診斷EC 的特異度、敏感度、準確率、陰性及陽性預測值。②應用ROC 曲線確定良惡性子宮內(nèi)膜病變血清TK1 水平臨界值，評估其敏感度、特異度。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以表示，組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料以%表示，組間比較行χ2檢驗；采用ROC曲線分析血清TK1 的臨界值及評價效能；取P=0.05為假設檢驗水準，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 TVS 與宮腔鏡診斷結果（表1）經(jīng)活檢病理、術后病理及隨訪確診EC 42 例，其中腺癌38 例（圖1），腺癌伴鱗狀上皮化生1 例，透明細胞癌3 例；良性病變84 例，包括子宮內(nèi)膜息肉29 例（圖2），子宮內(nèi)膜增生26 例，子宮黏膜下肌瘤9 例，囊性萎縮性子宮內(nèi)膜8 例，宮腔積血、積液12 例。

表1 TVS 與宮腔鏡診斷宮腔病變結果 %（例/例）

2.2 3 種方法聯(lián)合檢查與單獨檢查結果比較（表2）3 種方法聯(lián)合診斷EC 的敏感度、特異度、準確率、陽性及陰性預測值均顯著高于TVS 單獨檢查結果，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。

表2 3 種方法聯(lián)合檢查與單獨檢查結果比較

3 種方法聯(lián)合診斷的特異度、準確率、陽性預測值與宮腔鏡比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；敏感度、陰性預測值差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

3 種方法聯(lián)合診斷的敏感度、特異度、準確率、陽性及陰性預測值均顯著高于TK1 單獨檢查，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。

宮腔鏡鑒別診斷良惡性子宮內(nèi)膜病變的敏感度、準確率及陰性預測值均顯著高于TVS，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。

2.3 EC 與非EC 患者血清TK1 的ROC 曲線分析EC 患者血清TK1 平均值為（3.89±0.65）pmol/L，非EC 患者為（1.89±0.58）pmol/L，兩者差異有統(tǒng)計學意義（t=3.371，P=0.001）。EC 與非EC 患者血清TK1 水平臨界值為2.015 pmol/L，ROC 曲線下面積為0.774，漸進95%置信區(qū)間為（0.822，0.834），敏感度、特異度分別為61.90%（26/42）、71.43%（60/84）。

圖1 女，55 歲，不規(guī)則少量流血7 d 圖1a 經(jīng)陰道超聲（TVS）示內(nèi)膜不均勻增厚，宮腔內(nèi)見1.6 cm×0.7 cm 實性腫塊回聲，腫塊內(nèi)部測及低阻動脈頻譜 圖1b 宮腔鏡示宮腔偏右側宮角處可見大小約1.5 cm×1.0 cm 腫物，呈菜花樣，質(zhì)地糟脆 圖1c 病理切片示細胞核外形不規(guī)則，大小不一，核仁大，不規(guī)則針狀，可見病理性核分裂象，細胞漿少，腺上皮極性消失，外形不規(guī)則，有篩狀結構和腺體內(nèi)搭橋，腺體大小不一，間質(zhì)少。符合子宮內(nèi)膜樣腺癌（HE，×10） 圖2 女，45 歲，超聲示宮腔內(nèi)回聲異常 圖2a TVS 示內(nèi)膜段厚約8 mm，宮腔內(nèi)探及大小約5 mm×4 mm 稍強回聲結節(jié)，邊界清晰 圖2b 宮腔鏡示子宮內(nèi)膜增厚，雜亂，多個息肉樣贅生物 圖2c 病理切片示腺體增生，腺上皮規(guī)則，少量淋巴細胞浸潤，間質(zhì)纖維化，血管增生，充血，少量紅細胞外滲。符合子宮內(nèi)膜息肉（HE，×20） 圖3 血清胸苷酶1（TK1）鑒別診斷子宮內(nèi)膜癌的ROC 曲線

3 討論

TVS 探頭相對較小，頻率較高，可根據(jù)診斷需求靈活改變探查方向和深度，清晰顯示宮腔內(nèi)異物和肌層病變［3］。TVS 檢查子宮及附件病變不受子宮位置影響，受膀胱及腸道影響甚微，通過回聲強度、病變血流情況，可了解病變位置、數(shù)目、大小、形態(tài)、邊界、邊緣及內(nèi)部血流供應情況，有助于分析病變的良惡性［4］。但在宮腔閉合狀態(tài)下，尤其是老年患者，當宮腔病變與周圍子宮內(nèi)膜、肌層組織的聲阻抗差異較小時，TVS 無法清晰顯示病灶。另外，病灶較小，或不同異型性的EC 組織，尤其是異型性較低的腫瘤，其回聲強度接近正常子宮內(nèi)膜或表現(xiàn)為不均勻內(nèi)膜增厚，極易漏診［5］。本研究中TVS 單獨檢查子宮內(nèi)膜病變存在一定誤診及漏診率，提示其可作為子宮內(nèi)膜病變的篩查方式，但確診仍需結合其他檢查。

宮腔鏡可直接查看宮腔內(nèi)及內(nèi)膜情況，如子宮內(nèi)膜息肉、增生及腫瘤等［6］。本研究顯示，宮腔鏡鑒別良惡性子宮內(nèi)膜病變的敏感度、準確率及陰性預測值均顯著高于TVS，提示宮腔鏡檢查診斷EC 與TVS 相比更具優(yōu)勢，與病理檢查結果接近。本研究2例EC 誤診為子宮內(nèi)膜息肉，2 例子宮內(nèi)膜息肉、4例子宮內(nèi)膜增生誤診為EC，1 例子宮黏膜下肌瘤宮腔鏡漏診，特異度、陽性預測值相對較低，提示早期非典型病變單純根據(jù)宮腔鏡觀察到的病變表面影像及血管分級仍有一定漏診或誤診，原因主要與宮腔鏡難以發(fā)現(xiàn)黏膜下病變、無法評估病變內(nèi)部情況有關，因此超聲與宮腔鏡聯(lián)合診斷子宮腔內(nèi)及宮頸病變，對鑒別診斷EC 有很大幫助。

盡管TVS 和宮腔鏡在EC 診斷方面具有一定優(yōu)勢，但均存在一定不足，易漏診、誤診微小病灶［7］，如同時進行血清腫瘤標記物篩查，能提高檢出率。2007年世界腫瘤學會提出TK1 可作為血液系統(tǒng)腫瘤及實體瘤的監(jiān)測、長期隨訪、預后判斷及輔助、姑息化療是否有效的指標［8］。正常情況下成人體內(nèi)TK1 含量極少，但當機體出現(xiàn)細胞急劇增殖時，TK1 水平迅速升高，可超過正常水平2～100 倍，具有很高的惡性腫瘤細胞增殖特異性和敏感性［9］。劉新承等［10］研究報道，TK1 位于細胞質(zhì)中，與增殖細胞的增殖度密切相關，可作為一種與細胞增殖密切相關的增殖標志物用于評估惡性腫瘤的風險預測和治療預后。徐萍萍等［11］對154 例EC 患者進行研究，發(fā)現(xiàn)TK1 陽性率（敏感度）為61.7%，且EC 患者血清TK1 水平高于子宮良性病變患者和正常人群，本研究TK1 檢查EC的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值，與上述研究結果基本一致。另外，對血清TK1 的ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn)，EC 與非EC 患者血清TK1 水平臨界值為2.015 pmol/L，曲線下面積為0.774，提示TK1 在篩查EC 方面具有較高的可信度。

綜上所述，本研究采用血清TK1 聯(lián)合TVS、宮腔鏡診斷EC 的敏感度、特異度、準確率、陽性預測值、陰性預測值顯著高于單純TVS、TK1 檢查，特異度、準確率、陽性預測值顯著高于宮腔鏡；聯(lián)合檢測可提高EC 檢出率，在診斷EC 方面具有較高價值，值得臨床推廣應用。