利伐沙班治療老年急性肺栓塞患者的臨床療效及對生活質(zhì)量的影響

隋東江 張曉艷 張麗娜 王 東 張靜瑜 劉小靜 熊維維

中國人民解放軍空軍特色醫(yī)學(xué)中心呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100142

肺栓塞是指內(nèi)源性或外源性栓子堵塞肺動脈或其分支，使其所支配的肺組織供血中斷，引起肺循環(huán)和呼吸功能障礙的綜合征，包括肺血栓栓塞、脂肪栓塞、羊水栓塞和空氣栓塞等[1]。肺栓塞常見的臨床表現(xiàn)有呼吸困難、胸痛、咯血、暈厥、休克等；84%～90%的患者會出現(xiàn)呼吸困難合并發(fā)紺，75%患者會出現(xiàn)胸膜疼痛，30%患者在發(fā)病24 h內(nèi)出現(xiàn)咯血，14%患者出現(xiàn)暈厥，10%患者會發(fā)生休克[2]。肺栓塞的臨床特征缺乏特異性，診斷困難，且易漏診或誤診為冠心病、急性心肌梗死、心絞痛、心力衰竭或胸膜炎等[3]。臨床認(rèn)為，為糾正心功能不全、低血壓及心律失常等，急性肺栓塞需早期進(jìn)行抗凝藥物治療[4]。利伐沙班是一種新型抗凝劑，本研究探討利伐沙班治療對老年急性肺栓塞患者的臨床療效及生活質(zhì)量的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年3月至2020年3月中國人民解放軍空軍特色醫(yī)學(xué)中心收治的老年急性肺栓塞患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合急性肺栓塞的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）年齡≥65周歲；（3）均符合利伐沙班和華法林的適應(yīng)證[6]；（4）無腫瘤性疾??；（5）發(fā)病時間為0～72 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對利伐沙班、低分子肝素和華法林過敏者；（2）合并血液系統(tǒng)疾病者；（3）合并肺心病、心臟病、心肌炎、感染性疾病者；（4）合并肝腎功能嚴(yán)重不全或代謝功能障礙者。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入80例患者，根據(jù)用藥種類不同分為觀察組（n＝38）和對照組（n＝42）。觀察組，男性25例，女性13例，平均年齡（71.96±3.75）歲，平均發(fā)病時間（36.63±10.49）d，平均體重（54.25±3.05）kg；對照組，男性26例，女性16例，平均年齡（72.52±3.45）歲，平均發(fā)病時間（36.58±10.26）d，平均體重（55.25±3.38）kg。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者均給予氧療、止痛、抗感染、臥床休息等對癥治療和經(jīng)皮下注射低分子肝素（每支0.6 ml，6000 IU）治療，每12小時1次，每次1支。治療2 d后，對照組患者給予華法林鈉片（每片3 mg）治療，1片/天，根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值調(diào)整華法林鈉片劑量，連續(xù)服用華法林鈉片7 d后停止低分子肝素注射液治療，并維持華法林治療。治療2 d后，觀察組患者給予利伐沙班片（每片10 mg），1片/天，連續(xù)服用利伐沙班7 d后停止低分子肝素注射液治療，并維持利伐沙班治療。兩組患者均需治療4個月[7]。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者癥狀緩解時間，癥狀主要包括呼吸困難、發(fā)紺和胸痛[8]。治療4個月后，所有患者到院進(jìn)行檢查。比較治療前和治療4個月后兩組患者的動脈血氣指標(biāo)、凝血功能指標(biāo)和生活質(zhì)量。（1）動脈血氣指標(biāo)的檢測：采用血氣分析儀檢測兩組患者動脈血的血氧飽和度（oxygen saturation，SaO2）、氧分壓和二氧化碳（carbon dioxide，CO2）分壓，操作嚴(yán)格遵守設(shè)備使用說明書。（2）采用日本ACLTOP700全自動凝血分析儀檢測兩組患者D-二聚體水平、纖維蛋白原水平、血漿凝血酶原時間（prothrombin time，PT）和活化部分凝血酶原時間（active partial thromboplastin time，APTT）。（3）采用生活質(zhì)量評價（short form 36，SF-36）量表[9]比較兩組患者的生活質(zhì)量情況。SF-36量表主要包括生理職能、生理機(jī)能、軀體健康、軀體疼痛、情感職能、社會功能、精神健康、精力等八個方面，是由美國醫(yī)學(xué)研究組研制出的，已在國際上被普遍認(rèn)可且廣泛應(yīng)用。SF-36各項總分100分，分?jǐn)?shù)越高說明生活質(zhì)量越好[9]。（4）觀察比較兩組患者治療期間的不良反應(yīng)（皮下出血、內(nèi)臟出血和腦出血）；不良反應(yīng)發(fā)生率＝不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；當(dāng)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 癥狀緩解時間比較

觀察組患者呼吸困難、發(fā)紺及胸痛癥狀的緩解時間均短于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

表1 兩組患者癥狀緩解時間比較（d，±s）

表1 兩組患者癥狀緩解時間比較（d，±s）

組別 呼吸困難 發(fā)紺 胸痛觀察組（n＝38） 11.13±2.15 6.35±2.25 10.85±2.52對照組（n＝42） 13.01±2.56 8.03±2.58 13.04±3.55 t值 3.568 3.111 3.205 P值 0.001 0.003 0.002

2.2 動脈血氣指標(biāo)比較

治療前，兩組患者動脈血氣指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療4個月后，兩組患者動脈血氣指標(biāo)較治療前改善，且觀察組患者SaO2、氧分壓均高于對照組患者，CO2分壓低于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

表2 兩組患者動脈血氣指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者動脈血氣指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組同時間點比較，bP＜0.05

指標(biāo) 時間 觀察組（n＝38）對照組（n＝42）SaO2（%） 治療前 85.36±4.52 85.49±4.23治療4個月后 96.54±1.28a b95.45±1.59a氧分壓（kPa） 治療前 7.57±0.54 7.55±0.21治療4個月后 9.06±0.24a b 8.93±0.12a CO2分壓（kPa）治療前 8.73±0.15 8.85±0.56治療4個月后 6.75±0.25a b 7.06±0.58a

2.3 凝血功能指標(biāo)比較

治療前，兩組患者凝血功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療4個月后，兩組患者凝血功能指標(biāo)較治療前改善，且觀察組患者D-二聚體和纖維蛋白原均低于對照組患者，AT和ATPP均長于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

表3 兩組患者凝血功能指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組患者凝血功能指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組同時間點比較，bP＜0.05

指標(biāo) 時間 觀察組（n＝38）對照組（n＝42）D-二聚體（mg/L）治療前 2.43±0.36 2.59±0.43治療4個月后 1.59±0.25a b 1.73±0.21a纖維蛋白原（g/L）治療前 5.34±0.53 5.32±0.48 治療4個月后 3.66±0.85a b 4.15±0.52a PT（s） 治療前 9.56±2.52 9.61±2.41治療4個月后16.01±2.56a b 13.97±2.49a APTT（s） 治療前 31.25±3.21 31.15±3.16治療4個月后39.26±5.87a b35.23±5.36a

2.4 生活質(zhì)量評分比較

治療前，兩組患者生活質(zhì)量評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療4個月后，兩組患者生活質(zhì)量評分均高于治療前，且觀察組生理機(jī)能、生理職能、軀體疼痛、軀體健康、精力、社會功能、情感職能和精神健康得分均高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表4）。

表4 兩組患者生活質(zhì)量評分比較（±s）

表4 兩組患者生活質(zhì)量評分比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組同時間點比較，bP＜0.05

指標(biāo) 時間 觀察組（n＝38）對照組（n＝42）生理機(jī)能 治療前 45.12±5.36 46.01±5.42治療4個月后 81.35±4.82a b 78.25±5.12a生理職能 治療前 45.25±3.15 45.36±3.01治療4個月后 75.01±5.52a b 70.14±5.69a軀體疼痛 治療前 44.58±4.69 44.86±4.55治療4個月后 80.06±3.54a b 75.13±3.48a軀體健康 治療前 52.06±5.45 52.15±5.54治療4個月后 71.15±4.17a b 68.23±4.63a精力 治療前 55.22±2.08 54.95±7.29治療4個月后 75.52±5.43a b 70.12±5.13a社會功能 治療前 58.13±3.45 58.26±3.34治療4個月后 78.25±4.35a b 74.12±4.84a情感職能 治療前 56.12±2.68 56.35±2.49治療4個月后 77.59±4.78a b 73.45±4.69a精神健康 治療前 49.12±2.26 50.01±2.03治療4個月后 70.32±3.02a b 66.59±2.87a

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組的皮下出血患者均為3例。對照組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為7.14%（3/42），觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為7.89%（3/38），兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

肺栓塞起病急、病情嚴(yán)重、預(yù)后差給患者及其家屬的身心健康影響等同于常見的慢性疾病或腫瘤，尤其是老年患者[10]。據(jù)調(diào)查，在美國每年新發(fā)肺栓塞患者達(dá)65～70萬例，病死率排第三位，11%患者死于發(fā)病1 h以內(nèi)，僅有29%得到診治，5%發(fā)生肺梗死，5%發(fā)生肺動脈高壓[11]。在中國，肺栓塞發(fā)病率較低，但近年來，其發(fā)病率呈穩(wěn)步上升趨勢[12]。血流瘀滯、血液高凝和血管內(nèi)皮損傷是肺栓塞的發(fā)病機(jī)制[13]。臨床上治療肺血栓以抗凝為主，華法林是目前臨床上常用的抗凝口服藥物，但華法林的出血風(fēng)險較高，且需長期服用以維持療效，需要按時給予凝血功能指標(biāo)檢測，因此利伐沙班作為新型的治療老年肺栓塞藥物，出血發(fā)生率較低，同時不需要根據(jù)凝血功能檢測而調(diào)整劑量，逐漸應(yīng)用于臨床[14]。在《2014版歐洲心臟病學(xué)會急性肺血栓栓塞癥診斷治療指南解讀》[15]中指出利伐沙班可替代華法林用于初始抗凝治療（證據(jù)級別：ⅠB）。

本研究結(jié)果中，觀察組患者癥狀緩解時間均短于對照組，表明利伐沙班治療老年急性肺栓塞的療效顯著，可能與利伐沙班與華法林相比具有半衰期短、生物利用度較高、吸收迅速等優(yōu)勢有關(guān)，有利于患者癥狀改善[16]。當(dāng)發(fā)生肺栓塞時，肺動脈管腔堵塞，肺動脈支配的組織灌注不足，從而影響肺功能，因而動脈血氣指標(biāo)受到影響；同時，肺動脈管腔堵塞時，肺動脈壓升高，導(dǎo)致回心血量不足，進(jìn)而影響全身血供，尤其是心臟和腦部[17]。觀察組患者接受利伐沙班治療，起到明顯抗凝作用，從而改善血流動力學(xué)，降低血流阻力，減小阻塞范圍，改善肺部通氣功能，所以觀察組患者SaO2、氧分壓均高于對照組，CO2分壓低于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。在柴海強[18]研究中，利伐沙班能調(diào)節(jié)急性肺栓塞患者的肺通氣功能和凝血因子水平，但未對D-二聚體和纖維蛋白原水平進(jìn)行分析探討，所以本研究針對利伐沙班應(yīng)用于老年急性肺栓塞的治療后，對D-二聚體和纖維蛋白原水平的變化進(jìn)行探討。觀察組患者D-二聚體和纖維蛋白原水平均低于對照組，PT和ATPP均長于對照組，表明利伐沙班能改善老年急性肺栓塞患者的凝血功能，因為D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶作用下的產(chǎn)物，是機(jī)體纖溶過程的終產(chǎn)物，能反映機(jī)體血液高凝程度和纖溶進(jìn)程。研究表明，當(dāng)D-二聚體升高時，代表有血栓生成且體內(nèi)高凝狀態(tài)發(fā)生明顯降解現(xiàn)象[19]。纖維蛋白原是肝臟合成的一種糖蛋白，能參與血栓生成和發(fā)展，是肺栓塞靈敏度較高的指標(biāo)[20]。PT代表血液凝固所需時間，是外源性凝血系統(tǒng)有效監(jiān)測指標(biāo)，APTT有利于凝血酶原向凝血酶轉(zhuǎn)化，是內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的監(jiān)測指標(biāo)。利伐沙班是一種高選擇性的Xa因子抑制劑，對內(nèi)源性凝血和外源性凝血均具有阻斷作用，故能有效減少血栓生成，降低D-二聚體和纖維蛋白原水平，延長PT和APTT。觀察組患者生活質(zhì)量各項目的評分均高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明利伐沙班能改善老年急性肺血栓患者的生活質(zhì)量。生活質(zhì)量逐漸成為很多疾病療效的評價標(biāo)準(zhǔn)，由于急性肺栓塞嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，觀察組患者給予利伐沙班治療，利伐沙班不需根據(jù)凝血功能指標(biāo)監(jiān)測情況調(diào)整劑量；同時，利伐沙班不會與其他藥物形成相互作用，以原形的方式從腎臟排出，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，有利于患者早日康復(fù)，所以觀察組患者生活質(zhì)量較高[21-22]。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能是因為對照組患者給予華法林鈉片治療，可根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值調(diào)整用藥劑量，從而降低了出血風(fēng)險，同時表明利伐沙班不額外增加不良反應(yīng)。

綜上所述，利伐沙班能作用于內(nèi)源性和外源性凝血途徑，治療老年急性肺栓塞，能縮短患者癥狀緩解時間，改善患者的血氣指標(biāo)、凝血功能和生活質(zhì)量，但本研究未對不同年齡用藥情況及發(fā)病后給藥時間進(jìn)行對比分析，所以利伐沙班應(yīng)用于不同年齡段的老年急性肺栓塞治療以及發(fā)病后給藥時間，還需進(jìn)一步研究。