導(dǎo)管接觸性溶栓聯(lián)合機(jī)械碎栓治療下肢深靜脈血栓形成的效果及對(duì)凝血、纖維蛋白溶解指標(biāo)的影響

馬蓓潔 張靜波 蔡會(huì)欣 戴冬雪 劉丙木 胡曉嬌 張麗楠

1 保定市第一中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科，河北 保定 071000 2 保定市第一中心醫(yī)院血管外科，河北 保定 071000 3 保定市第一中心醫(yī)院介入科，河北 保定 071000

下肢深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是指下肢深靜脈腔內(nèi)血液的異常凝結(jié)，其會(huì)引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，如急性肺栓塞和血栓形成后綜合征導(dǎo)致患者的工作能力和生活質(zhì)量下降[1-2]。凝血、纖維蛋白溶解系統(tǒng)的異常是導(dǎo)致血栓形成的重要因素[3]?？鼓煼ㄊ窍轮獶VT的重要治療方法之一，主要作用是防止血栓進(jìn)一步生長和其他部位形成新的血栓[4]。導(dǎo)管接觸性溶栓（catheter-directed thrombolysis，CDT）可以增強(qiáng)下肢靜脈血栓的清除率，延長靜脈通暢率，降低靜脈功能不全的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5]。但是，CDT的缺點(diǎn)也很明顯，需要隨時(shí)監(jiān)測纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）水平，治療時(shí)間長，并且存在腦出血或胃腸道出血的潛在風(fēng)險(xiǎn)。機(jī)械血栓破碎技術(shù)可以有效減少血栓負(fù)荷，減少溶栓藥物的使用風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)[6]。CDT過程中，D- 二聚體（D-dimer， D-D）、Fib、纖維蛋白降解產(chǎn)物（fibrin degradation product，F(xiàn)DP）參與下肢DVT的發(fā)生、發(fā)展。本研究探討CDT聯(lián)合機(jī)械碎栓方案治療下肢DVT的效果及對(duì)凝血、纖維蛋白溶解指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1月至2020年6月于保定市第一中心醫(yī)院接受治療的下肢DVT患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者具有下肢腫脹、疼痛等臨床癥狀，經(jīng)深靜脈血管造影檢查證實(shí)為下肢DVT；（2）年齡為19～75歲；（3）行CDT治療，未中途轉(zhuǎn)院及放棄治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并惡性腫瘤；（2）合并智力、精神、語言障礙；（3）合并失代償性心力衰竭、心肌梗死、腦梗死等；（4）有腦血管病史；（5）合并上消化道活動(dòng)性出血；（6）伴有其他類型的抗凝禁忌證。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，研究納入120例下肢DVT患者，根據(jù)治療方案的不同將其分為聯(lián)合組（n＝68）和對(duì)照組（n＝52）。聯(lián)合組患者采取CDT聯(lián)合機(jī)械碎栓方案進(jìn)行治療，對(duì)照組僅采取CDT方案進(jìn)行治療。聯(lián)合組中，男性38例，女性 30例；年齡38～75歲，平均（51.6±7.7）歲。對(duì)照組中，男性26例，女性26例；年齡33～75歲，平均（49.4±9.4）歲。 兩組患者的年齡、性別、體重指數(shù)等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1），具有可比性。

表1 兩組患者的一般資料

1.2 治療方法

對(duì)照組僅采取CDT方案進(jìn)行治療：所有DVT患者于診斷后立即開始抗凝治療，先皮下注射低分子量肝素鈉（4100 U，每12小時(shí)1次，5 d），后口服華法林 （2.5～5.0 mg，每日1次，持續(xù)服用≥6個(gè)月），國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）維持在2.0～3.0?；颊呷「┡P位，懸垂患側(cè)，使用2%利多卡因進(jìn)行局部麻醉，在彩色多普勒超聲的引導(dǎo)下穿刺患處的腘靜脈，并插入6F血管鞘，通過血管鞘進(jìn)行深靜脈造影行CDT。將5F溶栓導(dǎo)管的側(cè)端口置入血栓病灶中，并連續(xù)泵入尿激酶（每6小時(shí) 20萬U）。每24 h通過留置導(dǎo)管檢查一次血管造影，并根據(jù)溶栓情況調(diào)整溶栓導(dǎo)管位置。溶栓時(shí)間一般為3～5 d。當(dāng)患肢腫脹消退或明顯消退，血管造影證實(shí)血栓形成消失，F(xiàn)ib＜1.0 g/L時(shí)停止溶栓[7]。

聯(lián)合組患者采取CDT聯(lián)合機(jī)械碎栓方案進(jìn)行治療：采用與對(duì)照組相同的方法建立插管通道，將美國Abbott公司的外周血管球囊擴(kuò)張導(dǎo)管（6～10 mm）連接至導(dǎo)絲上，擴(kuò)張髂、股、腘靜脈，避免血栓脫落。擴(kuò)張后，將導(dǎo)絲連接至豬尾巴導(dǎo)管，并將其發(fā)送至下腔靜脈碎栓，從近端至遠(yuǎn)端緩慢清除血栓，并逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)，當(dāng)導(dǎo)管靠近靜脈膜時(shí)更換導(dǎo)絲，相同方法旋轉(zhuǎn)碎栓，然后行CDT治療[8]。術(shù)前經(jīng)健側(cè)股靜脈穿刺，放置下腔靜脈濾器，防止破碎血栓向近心端移行。

1.3 檢測方法及觀察指標(biāo)

檢測并比較兩組患者治療前后的血栓彈力圖參數(shù)[凝血反應(yīng)時(shí)間（reaction time，R）、凝血形成時(shí)間（clotting time，K）、血栓彈力圖最大振幅(maximum amplitude，MA）值、凝固角（α 角）]、血漿D-D、Fib、FDP、溶栓再通效果（依據(jù)靜脈血管造影檢查結(jié)果判斷溶栓再通效果，管腔再通直徑不足血管管腔的50%為Ⅰ級(jí)，血栓完全溶解為Ⅲ級(jí)，其余為Ⅱ級(jí)）。治療前、治療后3 d和治療后7 d，常規(guī)收集患者肘關(guān)節(jié)靜脈血2 ml，進(jìn)行抗凝處理，并以3200 r/min的速度離心10 min，離心半徑為10 cm，分離血漿，檢測血漿D-D值、FDP值和Fib值，試劑購自西門子醫(yī)療系統(tǒng)有限公司，檢測儀器為CS5100型全自動(dòng)凝血分析儀。采用血清凝血因子記錄儀檢測R值和K值，行血管造影后測量α角和MA值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 21.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布或近似正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，非重復(fù)測量數(shù)據(jù)的組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，重復(fù)測量數(shù)據(jù)組間比較采用重復(fù)測量方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Mann-Whitney，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血栓彈力圖參數(shù)的比較

兩組患者組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)（治療前、治療3 d、治療7 d）的R、K、MA值、α角比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F時(shí)間＝5.572、5.902、9.419、7.192，P時(shí)間＜0.05）。兩組患者組間的R值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F組間＝1.940，P組間＝0.183）；兩組患者組間的K、MA值、α角比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F組間＝4.185、6.021、4.737，P組間＝0.044、0.002、0.035）。兩組患者的R值在組別和時(shí)間上不存在交互作用（F交互＝3.021，P＝0.074）；兩組患者組間的K、MA值、α角在組別和時(shí)間上均存在交互作用（F交互＝4.281、4.402、4.820，P＝0.041、0.037、0.031）。治療前，兩組患者的R、K、MA值、α角比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3 d、7 d后，兩組患者的R、K值均高于本組治療前，MA值、α角均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療7 d后，兩組患者的R、K值均高于本組治療3d時(shí)，MA值、α角均低于本組治療3 d時(shí)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療3 d、7 d 后，聯(lián)合組的MA、α角均高于對(duì)照組，K值低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0，表2）。

表2 兩組患者血栓彈力圖參數(shù)的比較（±s）

表2 兩組患者血栓彈力圖參數(shù)的比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與本組治療3 d比較，bP＜0.05；與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較，cP＜0.05

指標(biāo) 時(shí)間 聯(lián)合組（n＝68）對(duì)照組（n＝52）R（min） 治療前 5.21±0.88 5.09±0.82治療3 d 5.67±0.89a 5.93±0.77a治療7 d 5.97±0.94a 6.10±0.89a K（min） 治療前 2.34±0.66 2.48±0.61治療3 d 2.78±0.73a c 3.10±0.68a治療7 d 2.81±0.81a b c 3.18±0.73a b MA（mm）治療前 63.5±4.4 64.8±4.1治療3 d 57.5±5.0a c 53.9±4.7a治療7 d 55.8±4.5a b c 50.6±3.8a b α角（°） 治療前 64.8±4.7 64.1±4.3治療3 d 60.6±4.8a c 57.2±5.0a治療7 d 58.4±5.0a b c 55.2±4.4a b

2.2 凝血、纖維蛋白溶解指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的D-D、Fib、FDP比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療3 d、7 d，兩組患者的D-D、Fib、FDP均低于本組治療前，且治療7 d后，兩組患者的D-D、Fib、FDP均低于本組治療3 d時(shí)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)（治療前、治療3 d、治療7 d）的D-D、Fib、FDP比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F時(shí)間＝27.101、10.028、43.201，P時(shí)間＜0.01）。兩組患者組間的D-D、Fib、FDP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F組間＝1.552、1.756、2.104，P組間＝0.384、0.268、0.247）。兩組患者的D-D、Fib、FDP在組別和時(shí)間上均存在交互作用（F交互＝14.388、4.921、15.296，P＜0.05，表3）。

表3 兩組患者凝血、纖維蛋白溶解指標(biāo)的比較（±s）

表3 兩組患者凝血、纖維蛋白溶解指標(biāo)的比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與治療3 d比較，bP＜0.05

指標(biāo) 時(shí)間 聯(lián)合組（n＝68）對(duì)照組（n＝52）D-D（μg/ml） 治療前 34.72±7.33 32.60±8.56治療3 d 11.40±4.39a 12.01±4.51a治療7 d 2.20±0.95a b 2.43±0.91a b Fib（g/L） 治療前 5.10±1.02 4.96±1.12治療3 d 3.58±1.05a 3.81±0.89a治療7 d 3.17±0.90a b 3.30±0.86a b FDP（μg/ml） 治療前 65.28±19.54 62.15±18.55治療3 d 21.00±8.84a 23.67±7.46a治療7 d 9.30±2.83a b 10.05±3.58a b

2.3 治療效果的比較

治療3 d、7 d后，聯(lián)合組患者的血管再通效果均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝2.537、2.064，P＜0.05，表4）。

表4 兩組患者治療后的血管再通效果[n（%）]

2.4 并發(fā)癥發(fā)生情況的比較

治療過程中，兩組患者均發(fā)生了因溶栓導(dǎo)致的相關(guān)并發(fā)癥。聯(lián)合組中，牙齦出血2例，小便出血1例；對(duì)照組中，牙齦出血5例，小便出血3例，皮下瘀斑2例。聯(lián)合組患者因溶栓導(dǎo)致的相關(guān)并發(fā)癥的總發(fā)生率為4.41%（3/68），低于對(duì)照組患者的19.23%（10/52），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝6.699，P＜0.05）。

3 討論

DVT是骨科的常見臨床疾病之一，主要由血管壁損傷、血液循環(huán)緩慢和血液高凝狀態(tài)引起。DVT患者通常表現(xiàn)為患肢持續(xù)性腫脹、疼痛、壓痛、皮膚溫度升高、淺靜脈曲張、濕疹性皮炎和患肢色素沉著等癥狀，這可能導(dǎo)致肺栓塞的發(fā)生甚至猝死[9-10]。下肢DVT的早期，血栓處于游離狀態(tài)，與血管壁的結(jié)合較疏松，且易于脫落，可能導(dǎo)致血管阻塞，并且DVT脫落會(huì)引起嚴(yán)重的后果[11]。因此，采取有效的方法治療DVT具有重要意義。

抗凝療法是DVT的一種基本療法，而CDT是目前治療急性下肢DVT的一種安全、有效的方法[12]。但是，在CDT期間，需要將患者反復(fù)轉(zhuǎn)移至介入手術(shù)室進(jìn)行靜脈造影檢查，以監(jiān)測溶栓效果，這不但增加了患者在X射線暴露的時(shí)間，而且增加了醫(yī)師的工作量[13]。單獨(dú)采用CDT療法并不能完全消除血栓，僅能延長凝血時(shí)間，并在一定程度上降低復(fù)發(fā)率。此外，抗凝治療的過程取決于出血和血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)比，這與患者的自身狀況高度相關(guān)。因此，CDT治療不利于深靜脈通暢，僅能維持淺靜脈通暢，可以考慮結(jié)合機(jī)械性血栓破裂治療DVT，并保持深靜脈通暢。因此，本研究結(jié)果顯示，治療3 d、7 d后，聯(lián)合組患者的血管再通效果均優(yōu)于對(duì)照組患者。

凝血因子的生理特征包括止血、維持和修復(fù)血管完整性、促進(jìn)血管修復(fù)、消除炎癥，可對(duì)DVT患者的損傷產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)[14]。外周血中循環(huán)性炎性因子與體內(nèi)正常血清因子在結(jié)構(gòu)和組成方面存在差異，其中，凝血因子被炎性因子激活，改變其生產(chǎn)過程和最終形式，血液中的生物活性物質(zhì)得到釋放，增加血液的黏度，引起高凝血狀態(tài)，并起到防御作用[15]。在凝血過程中，任何階段的凝血因子均可導(dǎo)致血凝塊快速形成，從而導(dǎo)致DVT患者形成更嚴(yán)重的血凝塊[16]。通過溶栓和碎栓治療可以減少凝血因子的激活及釋放，從而減少血栓的形成。

本研究結(jié)果顯示，在治療3 d后、治療7 d后再次測定兩組患者的血栓彈力圖參數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組的K值、α角均明顯高于對(duì)照組。聯(lián)合組R短于CDT組，血凝塊形成速率低，彈性圖變化指標(biāo)明顯好于單純CDT組。這表明CDT聯(lián)合機(jī)械碎栓方案可以明顯改善下肢DVT患者凝血因子的高凝狀態(tài)，并延長患者術(shù)后凝血因子的血栓形成時(shí)間，有助于患者康復(fù)。

凝血纖維蛋白溶解系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡是血栓形成或溶解的重要原因[17-18]。當(dāng)凝血纖維蛋白溶解系統(tǒng)被激活，F(xiàn)ib在纖維蛋白溶解酶的作用下被降解成各種FDP片段，其中，D-D是最小的FDP片段。因此，D-D、Fib和FDP是反映凝血纖維蛋白溶解系統(tǒng)變化的分子標(biāo)記[19-20]。本研究結(jié)果顯示，治療3 d、7 d，兩組患者的D-D、Fib、FDP均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療7 d后，兩組患者的D-D、Fib、FDP較本組治療3 d時(shí)進(jìn)一步降低。接受抗凝治療后，人體的凝血活性下降，導(dǎo)致FIB生成減少，并在纖維蛋白溶解的作用下不斷消耗。因此，本研究結(jié)果顯示，隨著治療時(shí)間的延長，兩組患者Fib、D-D和FDP的濃度均持續(xù)降低，但兩組患者組間的D-D、Fib、FDP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，需要進(jìn)一步的研究加以驗(yàn)證。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者因溶栓導(dǎo)致的相關(guān)并發(fā)癥的總發(fā)生率為4.41%（3/68），低于對(duì)照組患者的19.23%（10/52）。提示行CDT聯(lián)合機(jī)械碎栓方案的溶栓效果明顯，可減少術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生，促進(jìn)下肢DVT患者康復(fù)，改善患者的術(shù)后生活質(zhì)量。

目前，關(guān)于下肢DVT治療方法的研究較多，但關(guān)于對(duì)凝血因子等指標(biāo)的變化情況進(jìn)行分析及比較的研究較少。本研究發(fā)現(xiàn)，CDT聯(lián)合機(jī)械碎栓方案用于治療下肢DVT，能夠加速溶栓，恢復(fù)正常的凝血因子功能，增加深靜脈血液循環(huán)的順暢度，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，有利于患者康復(fù)。但本研究亦存在不足之處：僅檢測溶栓后3 d、7 d的凝血和纖維蛋白溶解指數(shù)，并且樣本量太小，需要進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，CDT聯(lián)合機(jī)械碎栓方案治療下肢DVT的效果優(yōu)于單用CDT，安全性更高，臨床應(yīng)用價(jià)值高，值得深入研究。