基于銥（III）催化的吲哚螺β-內(nèi)酰胺的構(gòu)建

何旺，白紅進(jìn)

(塔里木大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/新疆兵團(tuán)南疆化工資源利用工程實(shí)驗(yàn)室，新疆 阿拉爾 843300)

含氮有機(jī)分子化合物，由于其廣泛的生物學(xué)性質(zhì)和藥理學(xué)活性而受到越來越多合成和藥物化學(xué)研究者的關(guān)注，其中，β?內(nèi)酰胺更是因?yàn)槠滹@著的生物活性而成為研究熱點(diǎn)［1］。早在1940年，青霉素就作為第一個(gè)β?內(nèi)酰胺類抗生素投入使用，目前廣泛使用的抗生素均有β?內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)，主要分為四類：青霉素類［2］、頭孢菌素類［3］、碳青霉烯類［4］和單環(huán)β?內(nèi)酰胺類［5］?？梢哉f，在一定程度上，β?內(nèi)酰胺類抗生素影響著人類社會(huì)的發(fā)展。近年來，抗生素的耐藥性問題日趨嚴(yán)重，設(shè)計(jì)合成帶有β?內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的新型化合物勢(shì)在必行。最新研究表明，β?內(nèi)酰胺可以作為絲氨酸蛋白酶抑制劑［6］和酰基輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（ACAT）的抑制劑［7］，引起了許多課題組對(duì)β?內(nèi)酰胺類化合物的合成興趣［8?10］。事實(shí)上，自1907年開始，Staudinger首先合成出源自3?氨基丙酸的四元環(huán)內(nèi)酰胺，之后 SKIKD J W 等［11］、BARBA V等［12］、KHASANON A B 等［13］、ZHANG R B 等［14］、ENDERS D等［15］和MIKHAIL S N等［16］課題組都對(duì)β?內(nèi)酰胺類化合物進(jìn)行了合成研究。本文以銥（III）催化吲哚噁唑酮類衍生物合成，經(jīng)過氮?銥卡賓中間體來構(gòu)建吲哚螺β?內(nèi)酰胺，可以快速、簡(jiǎn)潔、高效的合成β?內(nèi)酰胺，可為后續(xù)化學(xué)生物學(xué)研究提供物質(zhì)基礎(chǔ)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

儀器：SOP型數(shù)顯電子天平，賽多利絲科學(xué)儀器有限公司?北京；OSB?2100旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，上海愛朗儀器有限公司；SHB?Ⅲ循環(huán)水式真空泵，鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)易有限公司；85?2A型磁力攪拌器，上海司樂儀器有限公司；ZF?20D式暗箱型紫外分析儀，上海寶山顧村電光儀器廠；WS70?1型紅外快速干燥箱，鄭州市亞榮儀器有限公司；Bruker AMX?500型核磁共振儀。氘代試劑的溶劑殘留標(biāo)定為：CDCl3δ：7.26 ppm1H NMR,77.16 ppm13C NMR;d?acetone δ：2.05 ppm1H NMR,29.84 ppm13C NMR。

無水試劑的制備：無水乙醚和四氫呋喃以金屬鈉作為干燥劑，在氬氣保護(hù)下蒸餾制取?？焖僦鶎游鲈诠枘zH或Silicycle P60硅膠上進(jìn)行，石油醚（60～90℃），硅膠板 HSGF 254（煙臺(tái)江友），紫外254顯色或者磷鉬酸的乙醇溶液加熱顯色。氘代試劑的溶劑殘留標(biāo)定為：CDCl3 δ：7.26 ppm 1H NMR,77.16 ppm 13C NMR;d?acetone δ：2.05 ppm 1H NMR,29.84 ppm 13C NMR。其它實(shí)驗(yàn)所用試劑均來源于商業(yè)途徑，均為分析純。

1.2 合成

產(chǎn)率的計(jì)算方法：主要產(chǎn)物的摩爾量/主要起始原料的摩爾量*100%；1的制備以吲哚乙酸3為主要起始原料，吲哚螺β?內(nèi)酰胺2的制備以吲哚噁唑酮1為起始原料。

1.2.1 吲哚噁唑酮1的制備（如圖1）

圖1 吲哚噁唑酮1的制備

室溫，在氬氣保護(hù)下，將吲哚乙酸3（875 mg,5 mmol）溶于 THF（50 mL）中，接著將 CDI(970 mg,6 mmol)加入到上述反應(yīng)體系中，攪拌半小時(shí)，然后將鹽酸羥胺4（525 mg,7.5 mmol）加入反應(yīng)體系中。反應(yīng)24 h后檢測(cè)反應(yīng)，底物反應(yīng)完畢，加入水(20 mL)淬滅反應(yīng)，充分?jǐn)嚢?，分離有機(jī)相，用乙酸乙酯(3次×20 mL)萃取水相，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，柱層析純化得到白色固體(788 mg,產(chǎn)率為83%,Rf=0.3,乙酸乙酯/甲醇=20:1)。該產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)，在氬氣保護(hù)下，肟酸（570 mg,3 mmol）懸浮于DCM（25 mL）中，室溫?cái)嚢? min后，將CDI(485 mg,3 mmol)加入反應(yīng)液后室溫繼續(xù)反應(yīng)1 h。反應(yīng)結(jié)束后，濃縮，柱層析純化得到無色油狀物(320 mg,產(chǎn)率為50%,Rf=0.5,石油醚/乙酸乙酯 =10:1)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ：8.22(s,1H),7.62(d,J=8.0 Hz,1H),7.42(d,J=8.0 Hz,1H),7.29～7.26(m,1H),7.22～7.19(m,2H),4.11(s,2H).13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ：165.6,154.3,136.3,126.5,123.8,123.1,120.6,118.4,111.7,104.9,21.8.HRMS(ESI?TOF)m/z:［M+H］+Calcd.for C11H8N2O3217.0607,found:217.0608.

1.2.2 吲哚螺β?內(nèi)酰胺2的制備（如圖2）

圖2 β-內(nèi)酰胺的合成

在氬氣保護(hù)下，將銥催化劑（3 mg,0.005 mmol）與NaBARF4（四（3，5?二（三氟甲基）苯基）硼酸鈉(6.2 mg,0.007 mmol)溶于0.5 mL HFIP中，室溫下攪拌反應(yīng)10 min，隨后將溶于0.5 mL HFIP中的化合物1（21.6 mg,0.100 mmol）加入到上述反應(yīng)液中，隨后將吲哚（23.4 mg,0.200 mmol）加入上述反應(yīng)體系中攪拌反應(yīng)36 h，監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，將溶劑旋蒸至干，二氯甲烷溶解，柱層析純化得到白色固體2。

吲哚螺β?內(nèi)酰胺 2，(11.3 mg,產(chǎn)率為39%,Rf=0.4,石油醚/乙酸乙酯 =1:2)。1H NMR(500 MHz,CD?Cl3)δ：10.38(s,1H),8.17(d,J=8.5 Hz,1H),7.42 ～ 7.39(m,3H),7.36～7.33(m,1H),7.18(d,J=8.0 Hz,1H),7.10～7.06(m,2H),6.93(s,1H),6.89(t,J=7.5 Hz,1H),5.85(s,1H),5.40(s,1H),3.53(dd,J=15,1.5 Hz,3H),3.16(dd,J=15,1.5 Hz,1H).13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ：166.4,156.3,145.1,138.2,132.4,130.4,126.6,125.0,123.3,123.2,122.7,120.3,120.2,116.1,112.6,65.4,63.2,55.9.HRMS(ESI?TOF)m/z:［M+H］+Calcd.for C18H16N3O:290.1286,found:290.1286.

2 結(jié)果與討論

2.1 條件優(yōu)化

本文以吲哚噁唑酮1為模板底物進(jìn)行了條件的篩選（表1）。室溫下，底物1在8?氨基喹啉衍生的銥催化劑下以NaBARF4為陰離子拮抗劑，以六氟異丙醇（HFIP）作為溶劑，吲哚作為親核試劑，可以39%的產(chǎn)率得到吲哚螺β?內(nèi)酰胺2（表1,處理1）。

銥催化劑的篩選：首先對(duì)具有不同氨基（7，5）保護(hù)基的催化劑進(jìn)行了篩選，氨基由對(duì)甲苯磺?；Ｗo(hù)的銥催化劑未表現(xiàn)出較好的催化活性，內(nèi)酰胺2的產(chǎn)率偏低（表1,處理2）。甲氧羰基（Meoc）保護(hù)氨基的銥催化劑可以35%的產(chǎn)率得到內(nèi)酰胺產(chǎn)物2（表1,處理3）。將催化劑類型更換為8?羥基喹啉類型衍生的催化劑時(shí)，其催化效果仍未得到明顯的提升（表1,處理4），故選定催化劑Ir1為銥催化劑來進(jìn)行條件的優(yōu)化。

溶劑的篩選：經(jīng)過對(duì)各類溶劑（DCM,DCE,PhCF3,PhCl）進(jìn)行了嘗試，結(jié)果表明其反應(yīng)效果均不如HFIP，故選擇HFIP為最優(yōu)溶劑進(jìn)一步對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行探索（表1,處理5～8）。陰離子拮抗劑的篩選結(jié)果表明各類銀鹽在該反應(yīng)中效果較差，推測(cè)是由于該類銀鹽酸性較強(qiáng)導(dǎo)致了底物噁唑酮的分解（表1,處理9）。進(jìn)而對(duì)反應(yīng)溫度進(jìn)行了初步嘗試，結(jié)果表明0℃與50℃下，該反應(yīng)的催化效果與產(chǎn)率都有所下降（表1,處理10～11）。

表1 條件篩選

添加劑的篩選：各類酸的加入除乙酸表現(xiàn)出相對(duì)較好的催化活性以外，其余酸（PTSA，CH3COOH，TFA）都未表現(xiàn)出優(yōu)于最初條件的催化效果。最后，對(duì)親核試劑進(jìn)行了嘗試，結(jié)果其反應(yīng)性與選擇性都較差。經(jīng)過各類條件的篩選，得到了可一鍋法構(gòu)建吲哚螺β?內(nèi)酰胺與吲哚酰胺的方法。

2.2 反應(yīng)機(jī)理探究

將親核試劑慢慢加入到反應(yīng)體系內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)吲哚酰胺2近乎為無法生成，由此推斷其主要是環(huán)化時(shí)位阻較大且吲哚β?內(nèi)酰胺的環(huán)張力偏大，不易形成。其推測(cè)機(jī)理如下：首先，噁唑酮與銥催化劑作用，釋放出一分子CO2生成N卡賓中間體A，接著，吲哚中的氮原子電子反饋，吲哚中3?位碳作為親核體對(duì)N卡賓進(jìn)行親核加成生成螺環(huán)亞胺中間體B，進(jìn)而另一分子吲哚作為親核試劑對(duì)亞胺進(jìn)行親核加成形成中間體C，進(jìn)而質(zhì)子解離銥催化劑生成螺環(huán)內(nèi)酰胺2（圖3）。

圖3 機(jī)理推測(cè)

3 結(jié)論

目前，β?內(nèi)酰胺的合成方法最經(jīng)典的為Stauding?er β?內(nèi)酰胺的合成以及近幾年來開發(fā)的由金屬催化的復(fù)雜分子內(nèi)或分子間環(huán)化反應(yīng)，其中包括分子內(nèi)銅催化的α鹵代烯胺環(huán)化［17］，銠催化酰胺重氮化合環(huán)化［18］以及分子間鈀催化腙與亞胺環(huán)化［19］，鋅催化亞胺與烯酮環(huán)化［20］。以上方法來構(gòu)建β?內(nèi)酰胺類化合物，其底物設(shè)計(jì)與合成以及反應(yīng)體系較為復(fù)雜，且反應(yīng)條件較為嚴(yán)苛。本課題組開發(fā)的銥催化噁唑酮進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化來構(gòu)建此類內(nèi)酰胺類化合物的方法，底物合成簡(jiǎn)單高效，且反應(yīng)條件溫和，易于操作，可一鍋法合成復(fù)雜吲哚β?內(nèi)酰胺類化合物，為后續(xù)β?內(nèi)酰胺的合成提供一種新的思路及合成方向。