IL-6水平與2型糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)性的meta分析

朱瑤 馬超 蔡雅衛(wèi) 熊資 黃左安 張順 蔡挺

摘要：目的：通過meta分析系統(tǒng)評價IL-6的水平與不同分期2型糖尿病視網(wǎng)膜病變（NDR、NPDR、PDR）之間的關(guān)系。方法：計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方（WAN-Fang）數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）及Pubmad數(shù)據(jù)庫，檢索年限為2010年01月01日-2020年11月09日，收集文獻并提取原始數(shù)據(jù)，采用StataSE-64軟件對納入的研究進行meta分析，采用森林圖、拉貝圖及星狀圖評估結(jié)果的異質(zhì)性，敏感性分析查找異質(zhì)性的原因，漏斗圖評估文獻的發(fā)表偏倚。結(jié)果：共有9篇文獻被納入IL-6與NDR的相關(guān)性分析，6篇文獻被納入IL-6與NPDR、NPDR與NDR、NPDR與PDR的相關(guān)性分析。結(jié)論：實驗被試包括1290名采用固定效應模型進行總效應值合并，提示IL-6在2型糖尿?。═2DM）中的表達水平顯著高于健康者，在2型糖尿病伴視網(wǎng)膜病變中的表達水平顯著升高，且隨分期增加而升高。

關(guān)鍵詞：2型糖尿病視網(wǎng)膜病變;分期;IL-6;meta分析

【中圖分類號】R246.5 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2021）01-010-06

2型糖尿?。═ype 2 diabetesmellitus，T2DM）是一種嚴重的慢性疾病，其特征是胰島素的絕對或相對缺乏，并表現(xiàn)為高血糖、高血脂及神經(jīng)血管損傷等[1]，其發(fā)病機制可能與代謝異常、氧化應激及炎癥的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[2， 3]。糖尿病性視網(wǎng)膜病變（Diabetic Retinopathy，DR）是糖尿病的常見并發(fā)癥，也是勞動年齡人群發(fā)病失明的最常見原因[4]。根據(jù)熒光眼底造影檢查可見血管病變的存在進行分類，分為非增生性視網(wǎng)膜病變（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）和增生性視網(wǎng)膜病變（proliferative diabetic retinopathy，PDR）。糖尿病性視網(wǎng)膜病變不僅影響了患者的生活質(zhì)量，并且會對患者個人、家庭及社會帶來嚴重的經(jīng)濟壓力。但是與糖尿病相關(guān)的眼部并發(fā)癥很大程度上可以通過早期發(fā)現(xiàn)和及時干預來預防[5]。

白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）是維持機體穩(wěn)態(tài)的典型細胞因子，當穩(wěn)態(tài)受到破壞或組織發(fā)生損傷時，會釋放IL-6以激活急性期免疫反應幫助宿主抵抗損傷。然而過量的IL-6會對急性全身性炎癥反應綜合征和慢性免疫介導的疾病有病理作用[6]。有研究表明，PDR大鼠模型的視網(wǎng)膜組織中IL-6的表達顯著升高[7]，PDR患者的玻璃體內(nèi)和血清中的IL-6表達也顯著提高[8]。這提示我們能否將血清中IL-6的表達水平作為DR的標志物進行前期檢測，或應用于DR的臨床治療。為了探索這一問題，我們采用meta分析評估血清中IL-6的表達水平與2型糖尿病性視網(wǎng)膜病變的關(guān)系，及與視網(wǎng)膜病變程度的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1數(shù)據(jù)來源

檢索策略：計算機檢索中文數(shù)據(jù)庫“中國知網(wǎng)”、“萬方”、“維普”，英文數(shù)據(jù)庫“pubmad”，中文檢索詞為“2型糖尿病視網(wǎng)膜病變”、“二型糖尿病視網(wǎng)膜病變”、“白細胞介素”、“IL”，英文檢索詞為“Diabetes Mellitus， Noninsulin-Dependent”、“Diabetes Mellitus， Ketosis-Resistant”、“Diabetes Mellitus， Ketosis Resistant”等，“Disease， Retinal”、“Diseases， Retinal”、“Retinal Disease”，“Interleukin”，檢索時間為2010年1月1日至2020年11月9日。

1.2納入和排除標準

（1）納入標準：公開發(fā)表研究血清中白細胞介素水平與不同分期2型糖尿病視網(wǎng)膜病變關(guān)系的病例對照研究。實驗設(shè)計為正常對照組（control group，CTRL）、單純2型糖尿病組（NDR）、非增生性視網(wǎng)膜病變組（NPDR）、增生性視網(wǎng)膜病變組（PDR），白細胞介素水平采用ELISA檢測方法測定，文章中可提取完整樣本量。同一科室或同一作者發(fā)表的多篇文章，選擇樣本量大的（若樣本量相同，選擇最新發(fā)表的）文章。

（2）排除標準：排除單獨研究兩組或三組的文章（單獨研究CTRL與NDR的文章保留）;排除數(shù)據(jù)不完整或重復的文章;排除綜述、系統(tǒng)評價、評論、動物實驗的文章;排除研究內(nèi)容不符或干預措施不符的文章;排除實驗設(shè)計不嚴謹或?qū)嶒灧椒ú环系奈恼隆?/p>

1.3文獻篩選和數(shù)據(jù)提取

通過閱讀文獻標題和摘要進行初篩，篩選出的文章下載全文閱讀，根據(jù)納入和排除標準篩選確定最終納入文獻。納入文獻由2位評論員獨立進行數(shù)據(jù)提取，提取內(nèi)容包括第一作者、年份、試驗方法、總樣本量、糖尿病診斷標準、檢測指標、檢測方法、檢測物、年齡（mean±SD）、性別（男/女）、病程（mean±SD）、DR診斷標準、檢測結(jié)果（mean±SD）。

1.4統(tǒng)計方法

采用StataSE-64軟件，分析納入到整個研究中的各項數(shù)據(jù)。采用Q檢驗對納入的文獻進行異質(zhì)性分析，當I2 > 50% 或P ≤ 0.1時，提示各項研究之間的異質(zhì)性具有統(tǒng)計學意義，進一步考察拉貝圖和星狀圖，檢驗異質(zhì)性的顯著性。并對納入文獻進行敏感性分析，查找異質(zhì)性原因。刪除導致異質(zhì)性存在的文獻后，進行固定效應的meta分析森林圖查找是否繪制漏斗圖，并對其進行begg檢驗，考察本次納入研究的文獻是否存在發(fā)表偏倚，若P≤0.05，則提示納入文獻存在發(fā)表偏倚，需要繼續(xù)通過剪補法對以上的非對稱漏斗圖進行處理;若P>0.05，則表明納入研究文獻不存在發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2.1納入文獻

根據(jù)上述標準納入的文獻共349篇，其中中文文獻294篇，英文文獻55篇，通過其他途徑資源得到的相關(guān)文獻0篇。按照圖1原則篩選文獻，最終有9[9-17]篇文獻被納入IL-6與NDR的分析，6篇文獻被納入IL-6與NPDR、NPDR與NDR、NPDR與PDR的分析。

2.2文獻檢索結(jié)果

具體信息見表1。

2.3質(zhì)量評價

使用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表對納入的病例對照研究進行質(zhì)量評估，該量表共3項大條目，8項小條目，最高分為10分，一般認為5分以上即可納入meta分析。本研究納入的文獻由2名研究者獨立評估，質(zhì)量分數(shù)見表2，均大于5分，因此可納入meta分析。

2.4 meta分析結(jié)果

2.4.1異質(zhì)性分析

對四組納入文獻數(shù)據(jù)進行異質(zhì)性分析，森林圖結(jié)果顯示如圖2，I2 均大于50%，P 值均小于0.1。這提示四組納入的文獻之間的異質(zhì)性均具有統(tǒng)計學意義。進一步考察各組的拉貝圖和星狀圖，結(jié)果如圖3所示，提示NDR組與CTRL組、NPDR組與CTRL組、NPDR組與NDR組中各有一至二篇文獻存在異質(zhì)性的可能性強，NPDR組與PDR組的結(jié)果提示可進行亞組分析。

2.4.2敏感性分析

對四組納入文獻數(shù)據(jù)進行敏感性分析，結(jié)果如圖4所示，在四組中提示對異質(zhì)性影響較大的分別是徐芳2018、潘英芬2010和郭廣海2018、潘英芬2010，在NPDR組vs. PDR組中，提示需要進行亞組分析。

2.4.3固定效應的meta分析及偏倚性檢驗

刪除前三組中提示對異質(zhì)性影響較大的文獻，再次進行異質(zhì)性檢驗，并對NPDR組vs. PDR組進行亞組分析，結(jié)果如圖5所示，I2 均小于50%，P值均大于0.1。此外，對四組漏斗圖的對稱性進行begg檢驗，P值分別為0.266、0.089、0.221、1，均大于0.05，表明四組均不存在顯著的發(fā)表偏倚。以上結(jié)果提示，IL-6在T2DM中的表達水平顯著高于健康者，在2型糖尿病伴視網(wǎng)膜病變患者血清中的表達水平顯著升高，且隨分期增加而升高。

3討論

根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation，F(xiàn)DI）公布的2019全球糖尿病地圖顯示四分之三的糖尿病患者（3.52億）處于工作年齡（即20至64歲之間）。糖尿病患者（20-79歲）數(shù)量排名前十的國家/地區(qū)中中國居于首位，糖尿病患者數(shù)量高達1.164億人。此外，2019年約有420萬人（20-79歲）死于糖尿病或其并發(fā)癥，約占全球全死因死亡的11.3%。糖尿病導致死亡的患者中年齡小于60歲的占46.2%，且女性糖尿病患者死亡人數(shù)高于男性。糖尿病發(fā)現(xiàn)或治療不及時引起的一系列并發(fā)癥對人們的生活質(zhì)量及經(jīng)濟負擔都會帶來較大的影響。那么，尋找到對糖尿病早期診斷或治療具有指示作用的物質(zhì)至關(guān)重要。

目前，大量研究聚焦于炎癥細胞因子與2型糖尿病伴視網(wǎng)膜病變之間的關(guān)系。有研究表明T2DM患者血清、玻璃樣液體中細胞因子的表達顯著升高[18， 19]。其中IL-6是眼內(nèi)炎癥的重要介質(zhì)，不僅參加免疫調(diào)控，還介導炎癥反應過程。本研究對IL-6與T2DM及2型糖尿病伴視網(wǎng)膜病變之間的關(guān)系進行meta分析，結(jié)果提示血清中的IL-6表達水平可以指示T2DM的發(fā)生發(fā)展，并且可以指示視網(wǎng)膜病變的嚴重程度，這為臨床對T2DM及2型糖尿病伴視網(wǎng)膜病變的早期診斷及治療提供了理論依據(jù)。

參考文獻

[1]JENKINS A J， JOGLEKAR M V， HARDIKAR A A， et al. Biomarkers in Diabetic Retinopathy [J]. The review of diabetic studies ： RDS， 2015， 12（1-2）： 159-95.

[2]FUNATSU H， NOMA H， MIMURA T， et al. Association of vitreous inflammatory factors with diabetic macular edema [J]. Ophthalmology， 2009， 116（1）： 73-9.

[3]DEHDASHTIAN E， MEHRZADI S， YOUSEFI B， et al. Diabetic retinopathy pathogenesis and the ameliorating effects of melatonin; involvement of autophagy， inflammation and oxidative stress [J]. Life sciences， 2018， 193（20-33.

[4]CARRACHER A M， MARATHE P H， CLOSE K L. International Diabetes Federation 2017 [J]. Journal of diabetes， 2018， 10（5）： 353-6.

[5]SALONGCAY R P， SILVA P S. The Role of Teleophthalmology in the Management of Diabetic Retinopathy [J]. Asia-Pacific journal of ophthalmology （Philadelphia， Pa）， 2018， 7（1）： 17-21.

[6]TANAKA T， NARAZAKI M， KISHIMOTO T. Interleukin （IL-6） Immunotherapy [J]. Cold Spring Harb Perspect Biol， 2018， 10（8）：

[7]GAO X， LI Y， WANG H， et al. Inhibition of HIF-1α decreases expression of pro-inflammatory IL-6 and TNF-α in diabetic retinopathy [J]. Acta ophthalmologica， 2017， 95（8）： e746-e50.

[8]MOCAN M C， KADAYIFCILAR S， ELDEM B. Elevated intravitreal interleukin-6 levels in patients with proliferative diabetic retinopathy [J]. Canadian journal of ophthalmology Journal canadien d'ophtalmologie， 2006， 41（6）： 747-52.

[9]溫晏， 王慧， 于曉明， et al. 糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1和白細胞介素-6水平變化及意義 [J]. 中國基層醫(yī)藥， 2017， 24（7）： 1004-8，后插3.

[10]駢云芳. 血清TGF-β1、 IL-6水平檢測在2型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者病情評估中的應用價值 [J]. 內(nèi)蒙古醫(yī)學雜志， 2018， 50（2）： 145-7.

[11]潘英芬. 2型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清脂聯(lián)素、TNF-α和IL-6的檢測及意義 [J]. 山東醫(yī)藥， 2010， 50（46）： 100-1.

[12]郭廣海， 王欣玲. 糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清Chemerin水平變化及在病情評估中的意義 [J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志， 2018， 28（3）： 73-7.

[13]歐志強. 2型糖尿病視網(wǎng)膜病變血清D-二聚體、腫瘤壞死因子α和白細胞介素-6水平檢測分析 [J]. 貴州醫(yī)藥， 2020， 44（2）： 194-5.

[14]徐芳. 2型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清氧化水平與炎癥因子的關(guān)系及其臨床意義 [J]. 國際眼科雜志， 2018， 18（2）： 309-12.

[15]張潔， 王偉超， 張慶玉， et al. 2型糖尿病患者淚液白細胞介素6的表達 [J]. 江蘇醫(yī)藥， 2013， 39（3）： 285-7.

[16]張艷茹. 糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清同型半胱氨酸、白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α的檢測意義 [J]. 中國實用醫(yī)刊， 2012， 39（11）： 9-10.

[17]王曉麗. 2型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清D-二聚體與腫瘤壞死因子α和白細胞介素6的檢測價值 [J]. 中國醫(yī)藥， 2011， 06（5）： 616-7.

[18]ZHOU J， WANG S， XIA X. Role of intravitreal inflammatory cytokines and angiogenic factors in proliferative diabetic retinopathy [J]. Curr Eye Res， 2012， 37（5）： 416-20.

[19]CHEN H， ZHANG X， LIAO N， et al. Enhanced Expression of NLRP3 Inflammasome-Related Inflammation in Diabetic Retinopathy [J]. Investigative ophthalmology & visual science， 2018， 59（2）： 978-85.

通訊作者：蔡挺，出生年月1967-12，性別男，民族漢族，籍貫（省市）浙江省寧波市象山，學歷碩士研究生，職稱主任醫(yī)師，研究方向或從事工作：急危重病，消化系統(tǒng)腫瘤，常見病原微生物流行病學、耐藥機制和臨床治療，生物治療，人類遺傳資源*通訊作者：張順，出生年月1975-08，性別男，民族漢族，籍貫（省市）浙江省寧波市寧海，學歷碩士，本科，職稱主任技師，研究方向或從事工作：醫(yī)學檢驗，生物治療，生物樣本庫建設(shè)和基礎(chǔ)科研等。

中國科學院大學寧波華美醫(yī)院 浙江省消化系統(tǒng)腫瘤診治及研究重點實驗室寧波 315000