沙庫巴曲纈沙坦治療急性心肌梗死后心力衰竭的效果

崔鈺奇，張彬彬，韓戰(zhàn)營

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 心內(nèi)科，河南 鄭州 450001)

心血管病是導(dǎo)致我國城鄉(xiāng)居民死亡的首位原因，其中急性心肌梗死導(dǎo)致的死亡率自2002年至2017年整體呈上升趨勢，從2005年開始，急性心肌梗死導(dǎo)致的死亡率呈快速上升趨勢[1]。心力衰竭是急性心肌梗死后常見的并發(fā)癥之一，其與急性心肌梗死后心室重構(gòu)密切相關(guān)。心室重構(gòu)表現(xiàn)為左室擴大、左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)降低和/或局部室壁活動異常，是心力衰竭發(fā)生的獨立預(yù)測因素，也是影響患者預(yù)后的主要因素之一[2-3]。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)已被證實可以預(yù)防心室重構(gòu)并降低心肌梗死后死亡率[4]，因此被廣泛應(yīng)用于心肌梗死患者。沙庫巴曲纈沙坦是血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI)類藥物，Mcmurray等[5]研究表明，ARNI可比依那普利更有效地降低射血分數(shù)降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者心源性死亡或因心力衰竭住院的風險，在降低全因死亡風險、減少心力衰竭癥狀等方面也優(yōu)于依那普利。國內(nèi)部分研究表明，對于心肌梗死后心力衰竭患者，沙庫巴曲纈沙坦可以改善心功能，降低主要心血管不良事件發(fā)生率[6-12]。本研究就沙庫巴曲纈沙坦對急性心肌梗死后心力衰竭的療效進行進一步分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組回顧性納入2018年6月至2019年6月鄭州大學第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科因急性心肌梗死住院且出現(xiàn)HFrEF或射血分數(shù)中間范圍型心衰(heart failure with midrange ejection fraction，HFmrEF)的173例患者，根據(jù)用藥情況分為ARNI組(55例)和ACEI/ARB組(118例)。納入標準：入院前1個月內(nèi)發(fā)生急性心肌梗死；年齡>18 歲；符合HFrEF或HFmrEF診斷標準；在接受ARNI或ACEI/ARB治療前血流動力學穩(wěn)定，ARNI治療前6 h內(nèi)收縮壓不低于90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。本研究中急性心肌梗死的定義參照第4版“全球心肌梗死定義”標準[13]，僅納入1型和2型心肌梗死。HFrEF和HFmrEF的診斷參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[14]。排除標準：既往有心肌梗死病史；住院期間血流動力學不穩(wěn)定；合并肺源性心臟??；伴有急性肺部或全身嚴重感染；肝、腎功能嚴重不全；治療前存在高鉀血癥；失訪。

1.2 一般資料的收集通過嘉和電子病歷系統(tǒng)收集入選患者的相關(guān)臨床資料，主要包括年齡、性別、血壓、心率、合并癥、既往史、冠心病危險因素、紐約心臟協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級、實驗室檢查結(jié)果、超聲心動圖指標、罪犯血管、是否合并多支病變、藥物治療方案、非藥物治療情況等。非藥物治療包括是否急診行經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)及術(shù)中處理方式。所有急診PCI和擇期PCI患者圍手術(shù)期均接受標準雙聯(lián)抗血小板治療；所有患者均在接受其余最佳藥物治療方案的基礎(chǔ)上加用沙庫巴曲纈沙坦鈉片(Novartis Pharma Schweiz AG，國藥準字J20190002)或ACEI/ARB類藥物(包括貝那普利、培哚普利、厄貝沙坦、氯沙坦、纈沙坦、奧美沙坦)。沙庫巴曲纈沙坦鈉片起始劑量為每次25 mg，每天2次，隨后根據(jù)患者血壓逐漸增加至目標劑量(每次100 mg，每天2次)，ACEI/ARB類藥物同樣根據(jù)患者血壓逐漸調(diào)整至最大耐受劑量。

1.3 隨訪方法對所有入選患者進行門診或電話隨訪，隨訪截止時間為2020年7月31日。

1.4 觀察指標

1.4.1有效性指標 主要觀察指標：服用ACEI/ARB/ARNI類藥物1 a后血漿氨基末端腦鈉肽前體(amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平；超聲心動圖檢查結(jié)果，在心尖四腔切面采用改良Simpson’s雙平面法測量LVEF，在胸骨旁左心室長軸切面測量左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic dimension，LVEDD)。次要觀察指標為因心衰再入院、再發(fā)心肌梗死、心源性死亡及全因死亡的發(fā)生率。

1.4.2安全性指標 安全性指標包括再發(fā)心肌梗死、癥狀性低血壓(收縮壓<90 mmHg且出現(xiàn)低血壓臨床表現(xiàn))、腎功能惡化(血肌酐≥221 μmol·L-1)、高鉀血癥(血清鉀≥5.5 mmol·L-1)、血管神經(jīng)性水腫及其他藥物不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較兩組患者年齡、性別、血壓、心率、心功能分級、合并癥、既往史、冠心病危險因素、實驗室檢查結(jié)果、心功能、罪犯血管、多支冠脈病變等一般資料相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

表1(續(xù))

2.2 兩組治療情況比較ARNI組中，26例(47.3%)患者沙庫巴曲纈沙坦維持劑量為100 mg，24例(43.6%)為50 mg，5例(9.1%)為25 mg，每天2次。兩組患者其余臨床用藥、院前溶栓、急診PCI、術(shù)中處理方式等方面，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者藥物及非藥物治療情況比較[n(%)]

2.3 兩組隨訪結(jié)果比較在服藥1 a時，ARNI組LVEDD縮小≥10 mm、LVEF增高≥5%的患者占比高于ACEI/ARB組(P<0.05)，兩組LVEF恢復(fù)正常的患者比率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。隨訪結(jié)束時，ARNI組中因心衰再入院患者的比率低于ACEI/ARB組(P<0.05)，ARNI組有2例患者死亡，其中1例因主動脈夾層死亡，ACEI/ARB組有3例死亡，其中1例為自殺，其余死亡病例均為心源性死亡，兩組死亡率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組患者再發(fā)心肌梗死、癥狀性低血壓、高鉀血癥、血管神經(jīng)性水腫及腎功能惡化者占比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組隨訪結(jié)果比較

3 討論

本研究以急性心肌梗死后HFrEF和HFmrEF患者為研究對象，排除發(fā)生過血流動力學不穩(wěn)定和既往有心肌梗死病史的患者，研究結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦相比于ACEI/ARB類藥物，在改善心室重構(gòu)和因心衰再入院方面有明顯優(yōu)勢，二者具有相似的安全性。急性心肌梗死后的心力衰竭與心室重構(gòu)密切相關(guān)，及時的心肌缺血再灌注治療可有效防止心肌梗死后心室重構(gòu)，從而改善患者的心功能和預(yù)后[15]。然而，心肌梗死患者即使已接受PCI治療，心肌梗死后心衰的發(fā)生率仍然很高[16]，其中一個重要的原因是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)、交感神經(jīng)系統(tǒng)與利鈉肽(natriuretic peptide，NP)系統(tǒng)等神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活。沙庫巴曲纈沙坦由ARB類藥物纈沙坦與腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲兩種成分以1∶1摩爾比例結(jié)合而成，可以對抗RAAS系統(tǒng)，提高體內(nèi)利鈉肽水平，從而預(yù)防、延緩或逆轉(zhuǎn)急性心肌梗死后的心室重構(gòu)。

Lueder等[17]利用大鼠進行的一項研究顯示，沙庫巴曲纈沙坦和纈沙坦在最高劑量下均對心臟成纖維細胞有抑制作用，而在最低劑量時，添加LBQ657(沙庫巴曲在體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物)可以顯著增強最低劑量纈沙坦對心肌肥大的抑制作用，因此推測ARNI可通過抑制心肌纖維化和心肌肥大來減輕心肌梗死后的心臟重構(gòu)和功能障礙。類似的，Kompa等[18]于大鼠身上進行的研究表明，與ACEI相比，ARNI在心肌梗死后對心臟有更好的保護作用，可以減輕心臟的擴張，提高LVEF，改善心臟收縮功能，減少心肌肥大標志物的表達。本研究中，用藥1 a后，ARNI組有29.1%的患者LVEDD縮小≥10 mm，同時LVEF的改善也非常明顯，50.9%的患者LVEF增高≥5%，提示ARNI有良好的逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)的作用，也可以有效改善心臟收縮功能。

本研究中兩組患者服藥1 a后NT-proBNP水平均較基線值降低，與Januzzi等[19]的研究相似，其研究表明，NT-proBNP水平的降低與12個月時患者心臟容量和功能指標的改善相關(guān)。Morrow等[20]的研究表明，對于急性失代償性心力衰竭且血流動力學穩(wěn)定后的住院患者，ARNI降低NTproBNP水平及心衰臨床終點事件發(fā)生率的效果優(yōu)于依那普利。本研究中，在服藥前、服藥1 a后，兩組患者血漿NT-proBNP水平差異無統(tǒng)計學意義，說明ARNI與ACEI/ARB對NT-proBNP水平的降低作用相似。上述結(jié)果的差異可能與納入人群不同有關(guān)，還需進一步研究驗證。Mcmurray等[5]的研究共納入8 442例NYHA分級為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級且LVEF≤40%的慢性心力衰竭患者，結(jié)果顯示ARNI較依那普利可有效降低患者心衰住院或心血管死亡風險達21%，還可減少全因死亡和心力衰竭癥狀，同時不增加嚴重不良事件。本研究有相似的部分，ARNI組心衰再住院率低于ACEI/ARB組，但本研究中總死亡病例數(shù)少，無論是全因死亡率還是心源性死亡率，兩組差異均無統(tǒng)計學意義。另外，本研究結(jié)果顯示，對于急性心肌梗死后心力衰竭的患者，ARNI并未增加再發(fā)心肌梗死、癥狀性低血壓、高鉀血癥、腎功能惡化、血管神經(jīng)性水腫等不良事件或不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，急性心肌梗死后HFrEF和HFmrEF的患者，在血流動力學穩(wěn)定的情況下，應(yīng)用ARNI比ACEI/ARB在改善心室重構(gòu)和減少因心衰再入院方面更有優(yōu)勢，二者安全性相似。本研究存在以下不足：本研究為單中心研究，樣本量較??；本研究為回顧性研究，難以很好地控制混雜因素，研究結(jié)果還需進一步驗證；本研究主要依賴經(jīng)胸超聲心動圖評估患者心功能，不同醫(yī)生測量結(jié)果可能存在一定差異，客觀性及精確度不如心臟磁共振成像；本研究只評估了患者于鄭州大學第一附屬醫(yī)院的住院情況，部分患者再次心衰住院時可能更換醫(yī)院，難以獲取該部分患者的準確信息。